Leucemia limfocitară cronică cu deleție 17p: Opțiuni de tratament emergente

leucemia limfocitară cronică (LLC) este cea mai frecventă leucemie la adulții din Statele Unite, cu peste 16.000 de persoane care se așteaptă să fie diagnosticate cu LLC în 2012. Majoritatea pacienților cu LLC nu necesită tratament la diagnostic. Diferiți markeri genetici / moleculari pentru a ajuta la prognosticare au fost stabiliți și validați și sunt utilizați în mod obișnuit în practica clinică. Printre acestea se numără microglobulina-microglobulină, citogenetica, starea mutațională a lanțului greu variabil al imunoglobulinei (IGVH), expresia proteinei 70 (ZAP−70) asociată lanțului Zeta și expresia CD38. Prezența deleției 17p, evaluată fie prin citogenetică convențională, fie, mai frecvent, prin hibridizare fluorescentă interfazică in situ (FISH), este asociată cu cele mai grave rezultate clinice la pacienții cu LLC. În numărul actual de oncologie, Dr. Stephens și Byrd oferă o imagine de ansamblu cuprinzătoare a problemelor legate de managementul pacienților cu LLC asociate cu deleția 17p.

pacienții cu mutație genetică deleție 17p sau TP53 au rezultate slabe cu regimuri convenționale de chemoimunoterapie, cum ar fi FCR (fludarabină-ciclofosfamidă-rituximab), în parte din cauza lipsei funcției p53 de tip sălbatic, o cale importantă pentru medierea citotoxicității analogilor purinici. În studiul randomizat FC de primă linie (fludarabină-ciclofosfamidă) vs FCR din Germania, doar 1 din cei 22 de pacienți cu deleție 17p (5%) din brațul FCR a obținut remisie completă (CR), iar supraviețuirea mediană fără progresie (SFP) în brațul respectiv a fost de numai 11,3 luni. În mod similar, în studiul German de primă linie BR (bendamustine-rituximab), niciunul dintre cei 8 pacienți cu deleție 17p nu a obținut CR, iar PFS median a fost de numai 7,9 luni.

aceste rezultate subliniază necesitatea unor noi strategii de management pentru acest grup de pacienți. O strategie ar fi să se ia în considerare” tratamentul precoce ” pentru pacienții cu deleție 17p, cu scopul de a întârzia progresia bolii. Această strategie este în prezent explorată în mai multe studii clinice prospective care utilizează scheme de tratament, cum ar fi FCR, lenalidomidă (Revlimid), alemtuzumab (Campath), ofatumumab (Arzerra) și altele. Aceste studii includ pacienții cu LLC cu risc ridicat-o categorie care include cei cu deleție 17p, dar care nu se limitează la pacienții cu deleție 17p. până când rezultatele acestor studii sunt disponibile, standardul actual de îngrijire pentru pacienții cu LLC în stadiu incipient și deleție 17p continuă să fie vigilent în așteptare.

după cum s-a menționat anterior, tratamentul cu chemoimunoterapie pentru pacienții cu LLC și deleție 17p este suboptim. Într-un efort de a îmbunătăți rezultatele, multe medicamente, fie ca agenți unici, fie în combinație, au fost explorate. Acestea includ alemtuzumab, alemtuzumab/corticosteroizi cu doze mari, rituximab / corticosteroizi cu doze mari, ofatumumab, lenalidomidă și, mai recent, inhibitori ai receptorilor celulelor B (BCR). Rezultatele obținute cu alemtuzumab în monoterapie, un anticorp monoclonal umanizat împotriva CD52, au fost similare cu rezultatele observate cu regimul FCR. Hillmen și colab au efectuat un studiu randomizat al alemtuzumab și clorambucil și au raportat o SFP mediană de 10,7 luni în brațul cu alemtuzumab pentru pacienții cu deleție 17p (n = 11). Aceste rezultate sunt similare cu cele ale studiului randomizat german FCR vs FC, în care PFS median pentru pacienții cu deleție 17p (n = 22) în brațul FCR a fost de 11,3 luni. Rezultatele raportate recent ale studiului CLL206 din Regatul Unit au arătat că utilizarea alemtuzumab cu doze mari de metilprednisolon puls (HDMP) a fost asociată cu o rată ridicată de CR de 65% pentru pacienții netratați anterior (n = 17), dar cu o SFP mediană de numai 18,3 luni. Spre deosebire de alemtuzumab în monoterapie, care are activitate limitată la pacienții cu adenopatie semnificativă, combinația de alemtuzumab și HDMP în studiul CLL206 a fost la fel de eficace la pacienții cu limfadenopatie semnificativă ca la cei fără această constatare.

inhibitorii BCR prezintă rezultate promițătoare timpurii la pacienții cu LLC. Într-un studiu de fază IB/II al inhibitorului Bruton tirozin kinazei (BTK) ibrutinib, a fost observată o rată de răspuns de 65% la cei 20 de pacienți cu deleție 17p în cohorta recidivantă/refractară. Aceasta este o rată de răspuns impresionantă pentru acest grup de pacienți, care altfel ar avea un prognostic sumbru. SFP estimat la 18 luni a fost de 87,7% pentru întreaga populație (cohortă de doză de 420 mg), iar această constatare a fost aceeași pentru toate grupurile de risc citogenetic. În cohorta de pacienți netratați mai în vârstă din acest studiu, 2 din cei 31 de pacienți au avut deleție 17p și ambii au obținut un răspuns. Brown și colab au raportat asocierea ibrutinibului cu bendamustină/rituximab la pacienții cu LLC recidivantă/refractară. Dintre cei 30 de pacienți din acest studiu, 7 au avut deleție 17p, iar 5 dintre acești 7 pacienți (71%) au răspuns, inclusiv 1 pacient care a obținut CR. Astfel, este probabil ca inhibitorii BCR să devină în curând o parte integrantă a tratamentului LLC, inclusiv pentru pacienții cu LLC cu risc ridicat, cum ar fi cei cu deleție 17p.

transplantul de celule stem alogene (alloSCT) rămâne strategia recomandată pentru pacienții cu deleție 17p care realizează un CR. Deoarece majoritatea pacienților cu LLC sunt mai mari de 60 de ani la momentul diagnosticului, regimurile de condiționare cu intensitate redusă sunt de obicei utilizate. Abordarea preferată, până de curând, a fost aceea că toți pacienții cu LLC și deleția 17p ar trebui să aibă antigen leucocitar uman (HLA) tastarea efectuată și căutarea donatorului inițiată la momentul inițierii terapiei, în așteptarea alloSCT în primul CR. Cu toate acestea, cu activitatea demonstrată a ibrutinibului la pacienții cu deleție 17p, această strategie este pusă sub semnul întrebării.

de asemenea, se știe că nu toți pacienții cu LLC și deleție 17p au rezultate clinice slabe. Există cazuri de pacienți cu deleție 17p care au supraviețuit mai mult de 10 ani fără tratament. Factorii asociați cu o perioadă mai lungă de timp până la primul tratament la cei cu deleție 17p includ IGVH mutant, boala Rai în stadiul 0, Oxiclobulina de 22-microglobulină < de 2 ori limita superioară a normalului și negativitatea ZAP-70. Pacienții cu LLC și deleție 17p care îndeplinesc aceste criterii clinice pot să nu beneficieze de strategii de tratament agresiv.

îi felicităm pe Dr.Byrd și Dr. Stephens pentru analiza excelentă a datelor clinice referitoare la pacienții cu deleție 17p și sperăm că Terapiile mai noi, cum ar fi inhibitorii BCR, vor îmbunătăți semnificativ rezultatele pentru acești pacienți.

dezvăluirea financiară:Dr.O ‘ Brien a primit sprijin de cercetare de la Pharmacyclics. Dr. Jain nu are niciun interes financiar semnificativ sau altă relație cu producătorii oricăror produse sau furnizori ai oricărui serviciu menționat în acest articol.

1. Gribben JG, O ‘ Brien S. actualizare privind terapia leucemiei limfocitare cronice. J Clin Oncol. 2011;29:544-50.

2. Gonzalez D, Martinez P, Wade R și colab. Starea mutațională a genei TP53 ca predictor al răspunsului și supraviețuirii la pacienții cu leucemie limfocitară cronică: rezultate din studiul LRF CLL4. J Clin Oncol. 2011;29:2223-9.

3. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, și colab. Adăugarea rituximabului la fludarabină și ciclofosfamidă la pacienții cu leucemie limfocitară cronică: un studiu randomizat, deschis, de fază 3. Lancet. 2010;376:1164-74.

4. Tam CS, O ‘ Brien S, Wierda W, și colab. Rezultatele pe termen lung ale regimului de fludarabină, ciclofosfamidă și rituximab ca terapie inițială a leucemiei limfocitare cronice. Sânge. 2008;112:975-80.

5. Fischer K, Cramer P, Busch R și colab. Bendamustină în asociere cu rituximab pentru pacienții netratați anterior cu leucemie limfocitară cronică: un studiu multicentric de fază II al grupului German de studiu privind leucemia limfocitară cronică. J Clin Oncol. 2012;30:3209-16.

6. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, și colab. Alemtuzumab comparativ cu clorambucil ca terapie de primă linie pentru leucemia limfocitară cronică. J Clin Oncol. 2007;25:5616-23.

7. Pettitt ar, Jackson R, Carruthers S, și colab. Alemtuzumab în asociere cu metilprednisolon este un regim de inducție extrem de eficient pentru pacienții cu leucemie limfocitară cronică și ștergerea TP53: rezultatele finale ale studiului Institutului Național de cercetare a cancerului CLL206. J Clin Oncol. 2012;30:1647-55.

8. O ‘ Brien s, Burger JA, Blum KA și colab. Inhibitorul Bruton al tirozin kinazei (BTK) PCI-32765 induce răspunsuri durabile în leucemia limfocitară cronică recidivată sau refractară (R/R)/limfomul limfocitar mic (CLL/SLL): urmărirea unui studiu de fază Ib/II. Societatea Americană de Hematologie Reuniunea Anuală rezumate. 2011: rezumat 983.

9. O ‘ Brien s, Furman R, Coutre S și colab. Ibrutinibul, inhibitorul tirozin kinazei Bruton, este foarte activ și tolerabil la pacienții recidivați sau refractari și la pacienții cu LLC na, rezultate actualizate ale unui studiu de fază Ib/II. Reuniunea Europeană De Hematologie Rezumate Anuale. 2012: rezumat 542.

10. Brown J, Barrientos J, Flinn I și colab. Inhibitorul tirozin kinazei Bruton (BTK) ibrutinib combinat cu bendamustină și rituximab este activ și tolerabil la pacienții cu LLC recidivantă/refractară, rezultate intermediare ale unui studiu de fază Ib/II. Reuniunea Europeană De Hematologie Rezumate Anuale. 2012: rezumat 543.

11. Cel mai bun OG, Gardiner AC, Davis ZA, și colab. Un subset de pacienți cu LLC din stadiul Binet a cu anomalii TP53 și gene ighv mutante au o boală stabilă. Leucemie. 2009;23:212-4.

12. Tam CS, Shanafelt TD, Wierda WG și colab. Deleția de novo 17p13.1 leucemia limfocitară cronică prezintă o eterogenitate clinică semnificativă: experiența clinicii M. D. Anderson și Mayo. Sânge. 2009;114:957-64.