markerii biochimici ai cancerului Colorectal – prezent și viitor

Introducere

cancerul Colorectal (CRC) este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer la nivel mondial, cu peste un milion de cazuri noi pe an. CRC este a doua cauză principală de decese prin cancer în Statele Unite.1 în ultimii ani, a apărut o creștere a incidenței cancerului colorectal la persoanele mai tinere (cu vârsta<50 de ani). Începând cu începutul anilor 1990, ratele de incidență au crescut în rândul adulților mai tineri de la 8,6 la 100.000 în 1992 la 12.5 la 100.000 în 2015, o creștere globală de 45%.2,3 în timp, incidența CRC crește la pacienții mai tineri. În China, din cauza schimbărilor în dietă și stilul de viață, morbiditatea asociată cu CRC este în creștere, iar CRC a început recent să afecteze persoanele mai tinere. Unul dintre factorii de risc primari pentru cancerul colorectal este obezitatea, o afecțiune evaluată de obicei folosind o scală cunoscută sub numele de indicele de masă corporală (IMC).4 etiologia subiacentă a CRC include atât variația genetică, cât și expunerea la mediu. S–a sugerat că interacțiunea dintre variantele genetice și factorii de risc de mediu, cunoscută sub numele de interacțiune genă-mediu, poate contribui, de asemenea, la creșterea riscului CRC.5 majoritatea cazurilor se datorează modelelor dietetice slabe, imunității gazdei și factorilor de stil de viață, cum ar fi fumatul, nivelurile scăzute de activitate fizică și obezitatea. Alte tulburări gastro-intestinale, cum ar fi boala inflamatorie intestinală caracterizată prin inflamație cronică, perturbarea mucoasei și producția excesivă de specii reactive de oxigen, acționează ca factori de risc în debutul cancerului. În ultimii ani, a apărut un factor nou și remarcabil în dezvoltarea cancerului și a altor boli intestinale conexe; microbiota tractului gastro-intestinal.6 carcinogeneza este un proces lung, complex și gradual. Prognosticul pentru pacienții cu cancer de colon este corelat cu stadiul patologic la momentul detectării și este foarte important să se găsească markeri care să detecteze o tumoare malignă cât mai curând posibil.7 acesta este motivul pentru care este necesară căutarea de noi markeri biochimici în sânge. Cancerul Colorectal este o boală gravă care se caracterizează prin progresie rapidă, invazivitate și rezistență ridicată la tratament. Diagnosticarea CRC într-un stadiu incipient nu este ușoară, deoarece cancerul este adesea asimptomatic. Screeningul necesită instrumente și metode care sunt atât extrem de sensibile, cât și specifice atunci când se diagnostichează stadiile incipiente ale cancerului. Acestea trebuie să fie sigure, ieftine și acceptate pe scară largă. Un marker tumoral poate fi detectat într-un țesut tumoral solid, într-un ganglion limfatic, măduvă osoasă, sânge periferic sau alte materiale biologice (urină, ascită și scaun).8 mai mulți markeri ai cancerului colorectal, inclusiv antigenul carcinoembrionar (CEA), antigenul carbohidrat (CA 19.9), antigenul specific polipeptidic tisular (TPS), glicoproteina-72 asociată tumorii (TAG-72) și factorii de creștere hematopoietici (HGF-s) au fost recunoscuți și sunt acceptați în practica clinică de rutină.9 primul examen de diagnostic este adesea un test de sânge ocult fecal simplu, neinvaziv și ieftin (Figura 1). Cu toate acestea, sângele fecal este un indicator nespecific al cancerului colorectal, deoarece nu poate proveni numai din leziuni canceroase, ci și din polipi. Endoscopia distală, care este standardul de aur în diagnosticarea CRC, permite diagnosticarea modificărilor în timp real și permite medicilor să efectueze o biopsie țintă și o analiză histopatologică. Ecografia endoscopică, tomografia computerizată și imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) cu evaluare clinică completă fac posibilă alegerea tratamentului terapeutic.

Figura 1 Diviziunea markerilor cancerului colorectal.

progresele tehnologice și analitice recente au stimulat cercetarea științifică a biomarkerilor. În viitorul apropiat, se așteaptă apariția unor noi teste urinare cu eficacitate ridicată care ar reduce mortalitatea CRC. În cancerul colorectal, molecular (de exemplu, mutații în genele KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA) și markeri imunohistochimici (de exemplu, proteinele TS, P21, PTEN) sunt utilizate pentru a evalua obiectivele predictive. Markerii moleculari în cancerul colorectal pot fi împărțiți în mutații somatice și instabilitate microsatelită (MSI).

markeri tumorali clasici

antigenul carcinoembrionar (CEA) este un antigen oncofetal glicoproteic care este exprimat în multe tumori epiteliale. Acest test de sânge relativ ieftin, descris pentru prima dată de Gold și Freedman în 1965, a făcut parte din cele mai recomandate strategii de supraveghere.10 CEA este o glicoproteină care se formează în celulele intestinului gros. Șaptezeci la sută dintre pacienții cu CRC au niveluri ridicate de CEA în timpul diagnosticului, ceea ce îl face un marker foarte bun pentru tratamentul și monitorizarea bolii după rezecție. Deși CEA este de obicei considerată un marker de cancer, concentrațiile sale pot fi, de asemenea, crescute într-o varietate de afecțiuni benigne, inclusiv hepatită, pancreatită, boală pulmonară obstructivă și boală inflamatorie intestinală. Conform unităților de măsură acceptate în mod obișnuit, valorile de până la 5 ng/mL sunt considerate niveluri normale de antigen în sânge. S-a observat că aceste valori la fumători, în cazurile de colită ulceroasă sau ciroză hepatică, pot fi crescute până la 10 ng/mL11. Tan și colab au efectuat o meta-analiză cantitativă a 20 de studii care au implicat 4285 de pacienți și au investigat caracteristicile de performanță CEA atunci când sunt utilizate pentru a detecta recurența cancerului colorectal. S-a constatat că sensibilitatea generală este de 0,64 și specificitate 0,90,12 studiul realizat de Chen și colab.din Taiwan a examinat dacă creșterea CEA a reprezentat o valoare adăugată în detectarea recidivelor postoperatorii. Într-un studiu pe 4841 de pacienți, 999 au prezentat CEA crescută (definită la >5 ng/mL) și o recădere. Aproximativ trei sferturi dintre acești pacienți au detectat recurență prin alte mijloace în același timp cu prima creștere a CEA.13 pacienți tratați pentru cancer colorectal trebuie să aibă nivelurile CEA monitorizate la fiecare 3 luni. Din păcate, o creștere a concentrației CEA este observată doar uneori în prima etapă a CRC. Acest lucru se întâmplă mai ales în stadiile avansate ale cancerului. O concentrație crescută de CEA înainte de operație se poate corela cu un prognostic advers.

CA 19.9 (antigen carbohidrat) este o glicoproteină caracterizată printr-o greutate moleculară mare care poate fi eliberată în sânge. Acest marker este utilizat în diagnosticul cancerelor pancreatice, colorectale și gastrice. Ca și CEA, nu este specific unui anumit tip histologic de carcinom și organului din care provine. Vukobrat-Bijedic și colab au arătat că CA 19,9 este mai puțin sensibil decât CEA.14 testele combinate ale CEA și CA 19.9 pot crește sensibilitatea diagnostică în detectarea cancerului colorectal. Mai mult, determinarea ambilor markeri este utilizată ca factor de prognostic postoperator în evaluarea stadiului bolii și a ratei de supraviețuire.15 Nakatani și colab. în cercetările lor din 2012 au furnizat date conform cărora cancerul de colon localizat în regiunea sigma a avut concentrații extrem de mari de CEA și CA19.9.16 nu există o creștere semnificativă a sensibilității prin combinarea determinărilor CEA și CA 19.9. Atât concentrația CA 19.9, cât și sensibilitatea cresc cu stadiul de boală al ducilor mai mari, dar nu se corelează cu localizarea tumorii și numărul de ganglioni limfatici pozitivi. Pacienții cu tumori c Dukes cu concentrații preoperatorii de CA 19,9 mai mari de 37 U/mL au avut o perioadă de supraviețuire mai scurtă fără boală.17

antigenul specific polipeptidic tisular (TPS) a fost descris ca un marker tumoral util în multe tipuri de cancer maligne și ca factor de răspuns în monitorizarea chimioterapiei în diferite carcinoame gastrointestinale avansate.18 este un lanț conjugat singular de polipeptidă, care este produs în diferite faze ale ciclului molecular (s sau G2) și ulterior eliberat în țesut după diviziunea mitotică. Antigenul specific polipeptidelor tisulare (TPS) este un fragment solubil derivat din capătul carboxi-terminal al citokeratinei 18. Concentrația mare de TPS este un marker al activității tumorale, dar nu neapărat masa tumorii. Nivelul TPS din sânge, puternic asociat cu proliferarea celulelor canceroase, este o funcție a ratei de diviziune celulară. Estimarea antigenului specific polipeptidic tisular poate fi aplicabilă în stadiile incipiente ale cancerului. Un nivel ridicat de antigen specific polipeptidic tisular apare la aproximativ 60-80% dintre pacienții cu cancer colorectal.19 Rata de supraviețuire a fost semnificativ mai mică la pacienții cu concentrații inițial mai mari de TPS. Determinarea repetată a concentrației TPS în timpul terapiei poate avea o importanță clinică, în special ca marker al non-răspunsului. Prin urmare, TPS este superior celei utilizate în mod obișnuit.18 la pacienții asimptomatici care necesită tratament activ din cauza unui prognostic general slab, modificările nivelurilor ridicate de TPS par a fi utile în determinarea duratei tratamentului.20

glicoproteina-72 asociată tumorii (TAG-72) este o glicoproteină formată în celulele endoteliale ale ductului biliar, epiteliul gastric sau celulele pelvisului renal. Este o moleculă asemănătoare mucinei cu o masă molară de peste 1000 kDa. TAG – 72 se găsește pe suprafața multor celule canceroase, inclusiv a celulelor de colon, ovar, sân și pancreatic.7 Guadagni și colab au arătat că concentrațiile serice ale TAG-72, CEA, CA 19,9 au fost crescute la 43%, 43% și, respectiv, 27% dintre pacienții cu cancer colorectal. Este recomandabil să determinați TAG – 72 împreună cu alți markeri, în primul rând CEA. Șaizeci și unu la sută dintre pacienți au avut cel puțin un marker cu niveluri ridicate la măsurarea acestor trei markeri.21

analiza ctDNA în probele de sânge periferic, așa-numitele biopsii lichide, are potențialul de a discerne detectarea în stadiu incipient a CRC și de a servi drept instrument prognostic, de monitorizare și predictiv. O serie de studii descriu utilizarea markerilor de metilare ctDNA pentru diagnosticul și prognosticul cancerului colorectal. Până în prezent, cea mai mare precizie pentru detectarea CRC a fost obținută prin analiza HIPERMETILĂRII SEPT9, în special în panourile combinate. Sensibilitățile ridicate de până la 100% și specificitățile de până la 97% din analiza CTDNA de metilare SEPT9 sugerează un rol de diagnostic pentru acest marker candidat.22 În plus, Lou și colab au arătat că un singur marker de metilare ctDNA, cg10673833, ar putea produce sensibilitate ridicată (89,7%) și specificitate (86,8%) pentru detectarea CRC și a leziunilor precanceroase într-o populație cu risc ridicat într-un studiu prospectiv de cohortă.23 Mai multe studii au constatat că metilarea anormală a septin9 (mSEPT9) în sânge poate fi utilizată ca marker de diagnostic precoce pentru cancerul colorectal. Folosind cel mai recent test mSEPT9 de a doua generație, Zhi Yao Ma și colab au găsit o sensibilitate semnificativ mai mare a mSEPT9 decât CEA pentru diagnosticul CRC (73,2% față de 48,2%; P < 0,001), în special pentru pacienții cu cancer în stadiul II și III.24 Toth et al au raportat rezultate similare, cu sensibilități respective de 95,6% (88/92) și 51,8% (14/27) și specificități de 84,8% și 85,2% pentru mSEPT9 și CEA20.25 într-un alt studiu recent, mSEPT9 s-a dovedit, de asemenea, că are o valoare diagnostică mai mare decât CEA atât pentru sensibilitate (61,8% față de 35,0%), cât și pentru specificitate (89,6% față de 62,6%).26

proteina 2 de legare a factorului de creștere asemănător insulinei (IGFBP-2) este o proteină extracelulară care leagă factorul de creștere asemănător insulinei 2 (IGF-2) și, cu o afinitate mai mică, factorul de creștere asemănător insulinei 1 (IGF-1). IGFBP-2 joacă un rol important în progresia cancerului mediată de proteina de șoc termic 27 și metastaze. Nivelurile serice ale IGFBP-2 au fost raportate a fi semnificativ crescute la pacienții cu cancer de colon în trei studii.27,28

recent, mai mulți markeri inflamatori, inclusiv raportul dintre neutrofile și limfocite (NLR) înainte de tratament, au fost utilizați ca factori prognostici, deoarece se crede că răspunsul inflamator al gazdei la cancer determină progresia bolii.29 Dimitriou și colab au descoperit că la pacienții cu CRC, un NLR pretratament peste 4,7 este un factor prognostic slab pentru supraviețuirea fără boală, supraviețuirea la 5 ani și supraviețuirea globală. Efectul prognostic slab al LNR este amplificat la pacienții cu CRC în stadiul II.30

concentrația de IGFBP-2 pare a fi un factor prognostic care se corelează puternic cu supraviețuirea globală.27 proteina de șoc termic 60 (HSP60) este un factor cheie implicat în inflamație, iar nivelurile serice de HSP60 ar putea fi, de asemenea, crescute la pacienții cu patologii inflamatorii, cum ar fi colita ulcerativă și boala Crohn.31 Vocka și colab au indicat că serul HSP60 ar putea fi utilizat ca biomarker prognostic eficient al CRC cu aceeași sensibilitate ca CEA și o sensibilitate mai bună decât CA19-9.27

factori de creștere hematopoietici

celulele canceroase colorectale sunt capabile să producă factori de creștere hematopoietici (HGF). Factorul de celule Stem( SCF), factorul de stimulare a coloniilor macrofage (m-CSF) și factorul de stimulare a coloniilor granulocitare-macrofage (GM-CSF) sunt membri ai citokinelor glicoproteice numite factori de stimulare a coloniilor (CSF) sau HGF. Factorii de creștere hematopoietici sunt implicați în reglarea creșterii și răspândirii cancerului. HGF reglează proliferarea celulelor progenitoare hematopoietice și poate afecta, de asemenea, proliferarea celulelor nonhematopoietice (Figura 2). Receptorii de suprafață celulară pentru HGF au fost detectați în liniile celulare ale cancerului de colon și stimularea proliferărilor celulelor tumorale are loc prin intermediul acestor receptori. Mai multe studii au arătat că HGF-urile pot stimula, de asemenea, proliferarea celulelor nonhematopoietice, iar efectul acestor citokine nu se limitează la celulele măduvei osoase.32 HGF pot acționa asupra țesutului canceros într-o manieră autocrină sau asupra țesuturilor și vaselor de sânge pentru a produce un mediu propice dezvoltării cancerului. Receptorii HGFs au fost detectați în liniile celulare ale cancerului colorectal și stimularea receptorilor CSFs a indus proliferarea celulelor tumorale. HGF-urile pot induce, de asemenea, celule normale, cum ar fi macrofagele asociate tumorii (TAM) și celulele endoteliale, pentru a produce citokine suplimentare care susțin procesul malign. S-a demonstrat că mai multe linii celulare ale unei tumori maligne secretă cantități mari de CSF. Mroczko și colab. au constatat că concentrația sanguină A M-CSF și a factorului de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) au fost semnificativ mai mari la pacienții cu cancer colorectal în comparație cu grupurile de control.33 nivelul ambilor markeri a fost dependent de stadiul tumorii, dar numai M-CSF a prezentat diferențe semnificative. În plus, sa constatat că nivelurile serice M-CSF au fost mai mari la pacienții cu ganglioni limfatici sau metastaze îndepărtate. Specificitatea diagnosticului și sensibilitatea M-CSF au fost de 95% și, respectiv, 65%. Toate criteriile de diagnostic, cum ar fi sensibilitatea, specificitatea și aria de sub curba ROC, au fost mai mici pentru G-CSF decât pentru M-CSF. Prin urmare, M-CSF pare a fi un marker mai bun decât G-CSF în diagnosticul și prognosticul cancerului colorectal. Alte studii au arătat niveluri crescute ale mai multor citokine proinflamatorii, cum ar fi interleukina-6 (IL 6), interleukina-8 (IL 8), factorul de necroză tumorală-inkt (TNF-inkt) și proteinele în fază acută la pacienții cu carcinom colorectal și alte afecțiuni maligne.34,35 Mroczko și colab au arătat un rol potențial pentru factorul de celule stem și interleukina-3 (IL 3) ca markeri tumorali pentru cancerul colorectal, în special în combinație cu CEA și CA19-9.36

Figura 2 rolul factorilor de creștere hematopoietici și al receptorilor acestora în dezvoltarea tumorii.

enzime

cercetările recent efectuate de Jelski și colab privind utilizarea enzimelor ca markeri pentru cancerul colorectal, inclusiv alcool dehidrogenaza (ADH), catepsina D și exoglicozidazele lizozomale au raportat că activitatea alcoolului dehidrogenazei este semnificativ mai mare în celulele canceroase decât în țesutul sănătos, iar activitatea aldehidei dehidrogenazei (ALDH) nu este diferită între țesuturile sănătoase și cele canceroase. Activitatea ADH pare să fie disproporționat mai mare în comparație cu activitatea ALDH în țesutul canceros. Acest lucru ar sugera că celulele canceroase au o capacitate mai mare de oxidare a etanolului și o capacitate considerabil mai mică de a elimina acetaldehida decât țesuturile sănătoase. Concentrația de acetaldehidă poate crește în țesutul canceros și poate intensifica carcinogeneza. Mai mult, aceleași studii au arătat că numai activitatea ADH I (cele mai importante izoenzime de colon ale alcoolului dehidrogenazei) este semnificativ mai mare în cancerul colorectal decât în celulele de colon sănătoase.37 activitatea ridicată a enzimelor în țesuturile canceroase se reflectă într-o creștere a nivelului lor în sânge. Activitatea ADH totală serică a fost modificată în cursul CRC. Creșterea activității totale a alcool dehidrogenazei a fost corelată pozitiv cu izoenzima clasa I a ADH, astfel încât cauza creșterii alcool dehidrogenazei totale serice în cursul cancerului colorectal este o creștere a izoenzimelor ADH de clasa I.38 În plus, activitatea serică totală a ADH și ADH I a avut tendința de a fi mai mare la pacienții cu cancer colorectal cu stadii mai avansate. Sensibilitatea diagnostică pentru ADH I a fost de 76%, specificitatea de 82%, valorile predictive pozitive și negative au fost de 85% și, respectiv, 74%. Zona sub curba caracteristică de funcționare a receptorului (ROC) pentru ADH i a fost de 0,72. Aceste rezultate sugerează un rol potențial pentru ADH (în special ADH I) ca markeri pentru cancerul colorectal, dar sunt necesare investigații suplimentare și confirmare printr-un studiu prospectiv.39 estimarea activității alcoolului dehidrogenazei poate fi efectuată în majoritatea laboratoarelor.

dezvoltarea cancerului colorectal și a metastazelor sale poate fi susținută de exoglicozidaze eliberate de macrofage.40,41 Szajda și colab. au arătat o creștere marcată a N-acetil-implox-d-hexosaminidazei, activitatea izoenzimelor A și B în sângele și urina pacienților cu CRC.42 Waszkiewicz și colab au raportat că nivelul ridicat de catepsină D se datorează descompunerii crescute și restaurării cuiburilor de glicoconjugați în adenocarcinomul colorectal.31 exoglicozidazele lizozomale sunt nespecifice. Activitatea lor este, de asemenea, ridicată în alte tipuri de cancer, cum ar fi tiroida, renală, pancreatică, ovariană, precum și boli cum ar fi hipertensiunea artritei idiopatice, glomerulonefrita sau transplantul hepatic.43-46

activitatea ornitinei decarboxilazei (ODC) este mai mare în cancerul colorectal și crește treptat de la normal, prin adenomatos, la canceros. S-a demonstrat că activitatea ODC în țesutul de colon normal microscopic de la pacienții cu CRC este mai mare decât în colonul normal al pacienților fără CRC.47

celule tumorale circulante (CTC)

în cazul cancerului (inclusiv cancerul colorectal), moartea este rareori cauzată de tumora primară în sine, dar se datorează determinării, adică metastazelor îndepărtate, care se pot dezvolta la ani după rezecția tumorii primare. Celulele tumorale circulante (CTC) au fost raportate la pacienții cu CRC metastatic ca predictor independent al supraviețuirii globale și fără progresie. Există cel puțin trei avantaje pentru CTC. Primul este monitorizarea eficacității tratamentului pacienților cu CRC. A doua este caracterizarea moleculară a CTC-urilor capturate pentru tratamentul vizat, iar a treia este cultivarea CTC-urilor capturate pentru testarea sensibilității la medicamente. Toate aceste abordări permit cercetătorilor să recunoască și să răspundă la modificările fenotipului celulelor canceroase în timpul progresiei bolii și să introducă medicina personalizată în practica clinică. În ciuda rezultatelor promițătoare, deciziile privind stadiul bolii și tratamentul adjuvant încă nu includ rezultatele CTC. Acest lucru se datorează în mare parte lipsei sistemelor de detectare CTC standardizate și automate, cum ar fi CellSearch, care deține în prezent o poziție dominantă în domeniul dispozitivelor de detectare CTC.48 rolul CTC-urilor ca markeri prognostici pentru cancerul colorectal primar a fost descris în multe studii.49,50 detectarea CTC în serul pacienților după rezecția colorectală, hepatică sau multe alte metastaze este asociată cu prognosticul bolii. În 2008, sistemul CellSearchTM (Veridex LCC, Raritan, NJ, SUA) a fost eliminat de Administrația SUA pentru alimente și medicamente (FDA) ca instrument de diagnostic pentru identificarea și numărarea CTC-urilor în probele de sânge la pacienții cu cancer de colon metastatic. În comparație cu alte tehnici, cum ar fi transcripția inversă-reacția în lanț a polimerazei (RT-PCR), sistemul CellSearchTM este o platformă excelentă pentru detectarea CTC într-un cadru clinic. FDA a aprobat sistemul CEllSearchTM și două panouri de anticorpi împotriva citokeratinelor: cytokeratin 8, 18 și 19 (CK8/18/19) și CK8/18/19/20, au fost utilizate pentru detectarea CTC-urilor. Citokeratina 20 (CK20) este un marker bine stabilit pentru epiteliul colonului. Welinder și colab sugerează că CK20 este un biomarker pentru CTC la pacienții cu cancer colorectal metastatic.51 importanța subiectului CTC devine evidentă în contextul integrării rapide a evaluării mutațiilor K-ras în practica zilnică a oncologilor. Evaluarea prezenței mutațiilor K-ras în celulele canceroase la pacienții tratați cu inhibitori ai tirozin kinazei (TKIS) ai receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR) a fost efectuată de Pao și colab.52 acest studiu a sugerat o asociere între mutațiile k-ras și absența răspunsului la tratamentul cu EGFR-TKIs. În plus față de determinarea stării CTC K-ras, evaluarea altor gene în CTC capturat poate îmbunătăți răspunsul predictiv la tratament. Gazzaniga și colab. au determinat profilul de Expresie al proteinelor legate de rezistența la mai multe medicamente (MRP) la pacienții cu diagnostic de CRC în CTC izolate din sângele periferic.53

mutații K-RAS

evaluarea mutațiilor în KRAS este un exemplu de aplicare a testului molecular necesar pentru introducerea terapiei vizate într-un anumit grup de pacienți, în acest caz, pacienți cu cancer colorectal. În zilele noastre, această cercetare este necesară pentru a lua o decizie cu privire la tratamentul acestor grupuri de pacienți. Gena KRAS codifică o proteină mică care este implicată în activarea cascadei căilor de semnal, inclusiv calea de semnalizare a receptorilor pentru factorul de creștere a funcției epidermice (receptorul factorului de creștere epidermal-EGFR), care este considerat fundamental în reglarea vieții, creșterea și transformarea cancerului celule epiteliale.54 proteina RAS funcționează ca un traductor de semnal de la EGFR activat. Activarea EGFR (prin legarea la ligandul său) duce la activarea RAS RAF/MAPK și PI3K/AKT și la creșterea proliferării și inhibării apoptozei celulelor canceroase. Ca urmare a mutației în RAS, se formează o proteină codificată de gena mutantă, care datorită hidrolizei dificile rămâne încă într-o formă activă (RAS-GTP). În celulele cu mutație în KRAS, există o transducție constantă a semnalului care induce mitogeneza, indiferent dacă receptorul EGF este activat. Analiza mutațiilor în KRAS permite stratificarea pacienților cu cancer colorectal metastatic pentru terapia cu mAb anti-EGFR, iar mutațiile în KRAS sunt un predictor negativ al acestei terapii.55 de mutații în KRAS în cancerul colorectal apar cel mai adesea în codonii 12, 13 din exonul 2 (în aproape 40% din cancerele colorectale), activând mai rar mutațiile KRAS în codonii 59, 61, 117 și 146. A fost găsită asocierea localizării cancerului colorectal și a site-ului metastazelor cu prezența mutațiilor în KRAS. Pacienții cu mutații în codonii 12 și 13 au avut mai multe șanse de a avea cancer colorectal localizat pe partea dreaptă a colonului, comparativ cu pacienții fără mutația KRAS.56

rezumat – diagnosticarea CRC în viitor

utilizarea markerilor tumorali în examinările de screening și intervenția în primele etape ale cancerului colorectal poate reduce semnificativ mortalitatea din cancerul colorectal. Numeroase studii privind cancerul colorectal utilizează modele animale.57-59 dintre toate animalele, șoarecele este cel mai utilizat model animal în studiul carcinogenezei și principalul model în cercetarea biomedicală. Prin compararea genomului uman cu un genom animal, este posibil să înțelegem mai bine structura și funcția genelor umane și să aplicăm aceste cunoștințe studierii bolilor umane pentru a dezvolta noi strategii și mecanisme de prevenire, detectare și tratare a CRC. Disponibilitatea panourilor de șoarece consangvinizate recombinante și existența modelelor genetice transgenice, knock-out și knock-in cresc și mai mult valoarea studiilor pe animale. Managementul actual al mCRC implică diverse medicamente active, fie în combinație, fie ca agenți unici, dar efectele strategiilor de tratament disponibile pentru mCRC sunt adesea temporare, rezistența și progresia bolii dezvoltându-se la majoritatea pacienților.60 astfel, sunt necesare urgent noi strategii de tratament. Terapiile vizate, bazate pe utilizarea anticorpilor monoclonali direcționați împotriva receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR) și a factorului de creștere endotelial vascular (VEGF), au fost demonstrate ca tratamente promițătoare. Pe baza prezenței receptorilor specifici pentru peptidele hipotalamice pe diferite tipuri de cancer uman, inclusiv CRC, Engel și colab au dezvoltat analogi citotoxici vizați ai somatostatinei (SST) și LHRH legați de doxorubicină sau 2-pirolinodoxorubicină.61

înțelegerea reală a biologiei de bază a inițierii și dezvoltării cancerului a confirmat că mutațiile genei supresoare și oncogenele pot fi identificate în fluidele corporale care se scurg din organele afectate de tumoare. Analiza markerilor unici în recunoașterea și prognosticul bolii este aplicabilă, dar adesea asociată cu sensibilitate scăzută și specificitate în practica medicală de rutină (Tabelul 1). Constatările generale ale mai multor autori, așa cum au fost prezentate mai sus, sugerează utilitatea HGF-urilor serice, a enzimelor și în special a markerilor tumorali clasici în diagnosticul și prognosticul pacienților cu CRC.

Tabelul 1 criterii de Diagnostic pentru markerii cancerului Colorectal

cel mai bun mod pare a fi de a determina cel puțin doi sau mai mulți markeri simultan pentru a crește utilitatea lor de diagnostic. Analiza celulelor tumorale circulante ar putea face parte dintr-o abordare medicală integrativă a diagnosticului multimodal, a profilurilor individuale ale pacienților, a modelelor de biomarker specifice bolii și a tratamentului specific persoanei. Recent, progresele tehnologice și analitice au stimulat cercetarea științifică a biomarkerilor. În viitorul apropiat, ne așteptăm la apariția unor noi teste urinare cu eficacitate ridicată care ar reduce mortalitatea CRC. În cancerul colorectal, molecular (de exemplu, mutații în genele KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA) și markeri imunohistochimici (de exemplu, proteinele TS, P21, PTEN) sunt utilizate pentru a evalua obiectivele predictive. Markerii moleculari în cancerul colorectal pot fi împărțiți în mutații somatice și instabilitate microsatelită (MSI). Biopsiile lichide ar putea îmbunătăți diagnosticul, prognosticul și monitorizarea cancerului colorectal (CRC). Mutația, modificarea numărului de copii cromozomiale și analiza metilării în ADN-ul tumoral circulant (ctDNA) din plasmă sau ser au câștigat un mare interes. Cu toate acestea, literatura de specialitate privind markerii candidați preferați este inconsistentă, împiedicând o direcție clară pentru studii suplimentare și traducere clinică. O revizuire cuprinzătoare a markerilor ctDNA candidați arată că analiza METILĂRII SEPT9 este promițătoare în detectarea CRC, iar analiza mutației KRAS poate ajuta la prognoză și monitorizare. Evaluarea prospectivă a panourilor de markeri în luarea deciziilor clinice ar trebui să implementeze analiza ctDNA.