metotrexat pentru bolile inflamatorii intestinale – noi evoluții

BY admin
|

rezumat

metotrexatul (MTX) este o terapie stabilită pentru pacienții cu boală Crohn dependentă de steroizi (CD). MTX este, de asemenea, frecvent utilizat în combinație cu agenți anti-TNF pentru a suprima formarea de anticorpi anti-medicament. S-a sugerat în trecut că MTX nu are nici o eficacitate clinică la pacienții cu colită ulcerativă (UC); cu toate acestea, datele mai noi contrazic cel puțin parțial această ipoteză. Următoarea revizuire va discuta datele recente privind utilizarea MTX în CD, UC și în combinație cu agenți anti-TNF.

2016 S. Karger AG, Basel

Introducere

în 1989, Kozarek și colab. au fost primii care au raportat un efect benefic al terapiei intramusculare cu metotrexat (MTX) la 21 de pacienți cu boală Crohn refractară (CD) sau colită ulcerativă (UC). A fost nevoie de încă 6 ani pentru a confirma eficacitatea clinică a MTX ca regim de inducție și încă 13 ani ca terapie de întreținere la pacienții cu CD. Două studii de referință ale investigatorilor grupului de studiu Crohn din America de Nord publicate în 1995 și 2000 au stabilit că 25 mg MTX administrat intramuscular o dată pe săptămână pentru inducție și 15 mg MTX administrat intramuscular o dată pe săptămână pentru întreținere au fost mai eficiente decât placebo în îmbunătățirea simptomelor clinice și reducerea cerințelor pentru prednison . Încă în ultimii 20 de ani, MTX a fost rar utilizat pentru tratamentul CD, în ciuda dovezilor clinice robuste, așa cum este ilustrat de ratele scăzute de prescripție în bazele de date mari ale asigurătorilor . Acest lucru este uimitor, având în vedere că MTX este un medicament generic și unul dintre puținele medicamente la prețuri rezonabile, cu o valoare clinică dovedită în tratamentul CD-ului dependent de steroizi. Motivele posibile pentru lipsa succesului în încorporarea MTX în algoritmul de tratament CD de rutină ar putea fi necesitatea subcutanată (s.c.) sau injecții intramusculare, incidența relativă ridicată a greaței (aproximativ 20%) dacă pacientul nu este tratat cu medicamente anti-greață concurente și lipsa unor studii prospective suplimentare de asigurare în CD. Cu toate acestea, mai recent, terapia MTX devine din ce în ce mai la modă la pacienții pediatrici și este, de asemenea, investigată ca o potențială abordare terapeutică la pacienții cu UC .

terapia MTX la pacienții CD pediatrici și adulți – date noi

de la primele rapoarte ale unei rate crescute de limfom hepatosplenic (HDSTCL) în stabilirea unei terapii combinate a unei tiopurine cu un agent anti-TNF la bărbații tineri în 2006, multe centre pediatrice au redus utilizarea azatioprinei (AZA) sau a 6-mercaptopurinei (6-MP) la pacienții pediatrici . Conform unui studiu multi-centru recent, din 2006, a apărut o tendință semnificativă spre utilizarea preferată a MTX ca imunomodulator de primă linie (fig. 1) .

Fig. 1

tendințe de utilizare MTX pe an. Se arată fracțiunea MTX ca imunomodulator de primă alegere într-un studiu prospectiv de cohortă Pediatrică în 2002 și până în 2010. Nu a existat nicio diferență de gen în această tendință .

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/498661

monoterapia MTX la pacienții pediatrici cu CD s-a dovedit a avea succes în inducerea remisiunii fără steroizi și menținerea ulterioară a acestei remisiuni la aproximativ 65% dintre pacienți în următorii 5 ani . În consecință, este foarte probabil ca un număr considerabil de pacienți pediatri să treacă la furnizorii adulți în următorii ani, în timp ce se află în remisie pe terapia MTX pe termen lung. În acest scenariu, este posibil să apară întrebări de toxicitate pe termen lung, în special în ceea ce privește toxicitatea hepatică. În prezent, biopsiile hepatice sunt recomandate numai în stabilirea unor creșteri reproductibile ale testelor funcției hepatice; cu toate acestea, fibroza hepatică sau ciroza se pot dezvolta, de asemenea, în absența valorilor anormale ale ficatului . Astfel, ar fi de dorit o metodă neinvazivă de monitorizare a pacienților cu terapie MTX pe termen lung. Posibilitățile de monitorizare a toxicității hepatice într-o manieră neinvazivă ar putea fi utilizarea elastografiei tranzitorii (Fibroscan) . Cu toate acestea, în prezent, nu sunt disponibile studii longitudinale care să evalueze această tehnologie .

în timp ce utilitatea MTX la adulți în primul an a fost analizată în mai multe studii, disponibilitatea datelor de eficacitate continuă peste durata tratamentului de 1 an au fost rare . Hausmann și colab. a efectuat o meta-analiză a 4 studii, incluzând 267 de pacienți cu CD cu urmărire pe termen lung . În această analiză, devine evident că probabilitatea cumulativă de menținere a remisiunii la monoterapia MTX scade cu aproximativ 30% pe o perioadă de timp de 3 ani (fig. 2), ceea ce pare contradictoriu cu rezultatele raportate mai sus la pacienții pediatri. O scădere similară cu puțin mai mult de 40% a beneficiului clinic susținut de la 63 la 47% și 20% în anii 1, 2 și, respectiv, 5, După inițierea tratamentului este raportată într-o analiză multicentrică din Olanda . Chiar și o pierdere mai mare a ratelor de răspuns sunt descrise într-un studiu mai mic dintr-un singur centru din Anglia, cu încetarea beneficiului clinic la 70% dintre pacienți pe o perioadă de timp de 3 ani . Mai mulți factori ar putea influența eficacitatea pe termen lung a MTX în CD, inclusiv respectarea medicamentelor, doze mai mici și ineficiente de întreținere a MTX sau mecanisme de evacuare încă nedefinite ale sistemului imunitar, care duc la reapariția inflamației intestinale în ciuda terapiei imunosupresoare în curs.

Fig. 2

probabilitatea cumulativă de a menține remisia pe MTX în CD peste 3 ani .

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/498660

noile date privind terapia combinată MTX și Anti-TNF

AZA/6-MP și MTX par a fi la fel de eficiente în suprimarea formării anticorpilor și menținerea unor niveluri minime mai mari de infliximab (IFX). Ulterior, studiul pacienților naivi biologici și imunomodulatori în studiul CD (SONIC) a evidențiat o eficacitate clinică mai mare a unei abordări combinate a IFX și AZA comparativ cu IFX singur . Un factor major pentru creșterea eficienței unei abordări combinate este considerat a fi o probabilitate mai mică de formare a anticorpilor anti-IFX și niveluri minime mai mari de IFX. Cu toate acestea, datele disponibile în prezent privind un avantaj clinic al terapiei combinate par să nu fie la fel de convingătoare pentru alte medicamente anti-TNF decât IFX. Terapia combinată MTX și anti-TNF pare să prelungească eficacitatea pe termen lung a tuturor agenților anti-TNF aprobați de FDA la pacienții cu artrită reumatoidă . Cu toate acestea, în prezent, nu există analize retrospective prospective sau ample la pacienții cu IBD care să descrie o creștere a eficacității și durabilității pe termen scurt sau lung a unei terapii combinate de AZA/6 – MP sau MTX cu unul dintre anticorpii umanizați anti-TNF adalimumab, certolizumab și golimumab . Mai mult, rezultatele studiului recent publicat ‘combinația de întreținere metotrexat-Infliximab Trial (COMMIT)’ nu au ajutat la elucidarea în continuare a problemei importante a unei abordări mono versus o combinație în stabilirea terapiei biologice . COMMIT a arătat că adăugarea MTX la IFX duce la o suprimare semnificativă a formării de anticorpi la IFX și la niveluri minime serice mai mari de IFX comparativ cu monoterapia cu IFX. Spre deosebire de SONIC, aceste rezultate serologice nu s-au corelat cu o îmbunătățire a rezultatului clinic pe durata celor 50 de săptămâni ale COMMIT. Motivele diferențelor dintre COMMIT și SONIC pot fi speculate doar, dar au fost sugerați mai mulți factori, care ar fi putut influența rezultatele divergente în ambele studii . Acestea includ durata diferită a bolii înainte de includerea în studiu în studiul SONIC versus COMMIT (2,2 vs.9 ani), criterii de includere diferite în ceea ce privește expunerea anterioară la medicamente imunosupresoare și terapia concomitentă cu steroizi și terapia ‘duală’ în studiul SONIC (IFX + AZA) versus terapia ‘triplă’ în studiul COMMIT (conicitatea inițială a steroizilor + aplicarea unică a steroizilor înainte de fiecare perfuzie IFX). De asemenea, spre deosebire de constatările sonice, un studiu recent care a investigat beneficiul continuării AZA sau 6-MP la inițierea medicamentelor anti-TNF (IFX sau adalimumab) în stabilirea terapiei step-up a sugerat un risc mai mare de infecții oportuniste, dar nici un beneficiu clinic al unei terapii combinate . Datele dintr-un registru pediatric mare au arătat recent că la băieți, durabilitatea generală a terapiei IFX cu MTX concomitent pentru 6 luni de la începerea IFX a fost semnificativ mai bună decât în cazul tiopurinelor concomitente . În prezent, nici o concluzie fermă cu privire la întrebarea ‘care este cea mai bună terapie combinată cu IFX MTX sau AZA/6-MP? pot fi desenate . Poate că un studiu pragmatic recent finanțat, care își propune să compare eficacitatea anti-TNF singur sau în combinație cu MTX oral (http://www.pcori.org/research-results/2015/anti-tnf-monotherapy-versus-combination-therapy-low-dose-methotrexate), poate ajuta la clarificarea în continuare a rolului MTX în rolul său de terapie adjuvantă anti-TNF. În plus, rolul AZA / 6-MP sau MTX în asociere cu alți agenți anti-TNF aprobați – adalimumab, certolizumab și golimumab – necesită o explorare suplimentară în studiile clinice. Mai mult, rămân întrebări deschise cu privire la doza și modalitatea terapiei MTX: dozele mai mici (de exemplu, 15 mg) au aceeași eficacitate clinică ca doza mai mare de MTX în terapia asociată? În menținerea remisiunii la pacienții cu CD, 15 mg MTX s. c. pare a fi inferior la 25 mg, dar în terapia combinată acest lucru poate fi diferit. Modalitățile de aplicare au o influență asupra eficacității și durabilității terapiei combinate (s.c. vs. oral)? Monoterapia cu MTX este mai eficientă dacă se aplică s. c. apoi pe cale orală, dar din nou acest lucru ar putea să nu aibă un impact în stabilirea asocierii cu anti-TNF . O revizuire retrospectivă recentă a diagramei la un centru de îngrijire terțiară din SUA a abordat ambele întrebări . Studiul a inclus 88 de pacienți cu IBD (74% CD, 22% UC, 4% colită nedeterminată) tratați cu tratament anti-TNF (49% cu adalimumab, 40% cu IFX și 11% cu certolizumab), care au fost, de asemenea, tratați cu terapie MTX concomitentă. Rezultatele au arătat că pacienții cărora li s-au administrat doze MTX >12,5 mg/săptămână au avut o probabilitate mai mare de a rămâne în remisie clinică decât cei cărora li s-au administrat doze mai mici și a existat, de asemenea, o tendință spre o eficacitate mai mare a aplicării MTX parenterale față de cea orală. Rezultatele studiului sunt extrem de interesante, dar numărul total de pacienți incluși este mic, în special având în vedere analizele multiple (3 afecțiuni de bază diferite – CD, UC, colită nedeterminată; 3 regimuri anti-TNF diferite, doze MTX diferite și regim de aplicare). În mod evident, este nevoie de mai multe cercetări în această direcție. Cu toate acestea, faptul că dozele de 12, 5 mg MTX pe săptămână ar putea fi prea mici pentru a avea o eficacitate clinică semnificativă este susținut de o altă analiză retrospectivă a durabilității terapiei IFX . În această analiză cu un singur centru, incluzând pacienți pediatrici, dozele MTX < 10 mg/săptămână au fost ineficiente, deoarece nu s-a observat nicio diferență de rezultat între copiii tratați cu terapie combinată IFX/MTX comparativ cu cei tratați cu IFX în monoterapie.

MTX în UC – este eficient terapeutic?

un studiu multi-centru regizat de Oren și colab. a investigat eficacitatea MTX orală la o doză de 12,5 mg pe cale orală pe săptămână, comparativ cu placebo la 67 de pacienți cu UC cel puțin moderat activ la începutul anilor 1990. durata tratamentului a fost de 9 luni; 5-aminosalicilații (5-AAS) și steroizii au fost lăsați să fie continuați în timpul studiului, la discreția medicului curant, iar măsurile principale de rezultat au fost proporția pacienților care au intrat în prima remisiune, timpul până la atingerea remisiunii și menținerea remisiunii. Nu au existat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește rezultatele primare, utilizarea lunară a steroizilor, scorurile clinice Mayo sau vindecarea mucoasei. În ciuda rezultatelor pozitive ale altor 3 studii prospective foarte mici, care au avut, de asemenea, deficiențe calitative semnificative, rezultatele de la Oren și colab. a condus la concluzia că MTX este ineficient în terapia UC . Cu toate acestea, datele din studiul METEOR (Compararea MTX vs .placebo în colita ulcerativă dependentă de corticosteroizi) prezentat recent sugerează o eficacitate clinică semnificativă în inducerea remisiunii fără steroizi. Scopul acestui studiu a fost investigarea s. C. a aplicat MTX 25 mg / săptămână ca regim de inducție pe parcursul a 16 săptămâni. MTX a fost superior placebo (42,0 vs.23,5%, p < 0,04), când anchetatorii au analizat doar eficacitatea clinică, excluzând rezultatele sigmoidoscopiei (fig. 3). Cu toate acestea, punctul final principal a fost un punct final combinat al scorului clinic și endoscopic Mayo cu un scor total de 2 și fără element >1, retragerea completă a steroizilor cu un regim de reducere forțată a steroizilor și nu este nevoie de alte imunosupresoare, anti-TNF sau colectomie în săptămâna 16. Odată cu adăugarea rezultatelor endoscopiei, studiul a ratat punctul final primar (fig. 3). Interesant este că absența sângerării rectale și normalizarea frecvenței scaunelor, ambele rezultate care sunt considerate în mod normal un marker surogat al vindecării mucoasei, au fost semnificativ mai bune la pacienții cu MTX decât la cei cu placebo (fig. 4) . În general, studiul a fost cel mai probabil insuficient, deoarece anchetatorii au presupus că MTX ar avea o probabilitate de 45% de remisiune fără steroizi, care este mai bună decât orice medicamente disponibile în prezent pentru tratamentul UC. Alte limitări ale proiectării METEOR includ includerea pacienților cu boală inactivă clinică și/sau endoscopică (dar dependentă de steroizi) și absența citirii centrale a scorurilor endoscopice. Pentru a pune rezultatele METEOR în perspectivă, studiul prospectiv randomizat a comparat AZA cu monoterapia IFX și terapia combinată IFX/AZA (studiu de succes) a avut un punct final similar cu METEOR și a demonstrat remisie fără steroizi pentru 24, 22 și, respectiv, 40% dintre pacienți . De remarcat, Populația studiului SUCCESS a fost semnificativ diferită de cea a METEOR, deoarece au fost incluși numai pacienții anti-TNF și aza na sau pacienții care au oprit AZA cu cel puțin 3 luni înainte de studiu.

Fig. 3

rezultatele METEOR în săptămâna 16: remisie clinică și endoscopică fără steroizi și numai remisie clinică fără steroizi .

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/498659

Fig. 4

METEOR endoscopic și puncte finale clinice în săptămâna 16: vindecarea endoscopică definită ca Mayo endoscopic subscore = 0 sau 1 și rezultatele raportate de pacient ale absenței sângerării rectale și normalizarea frecvenței intestinului .

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/498658

în prezent, un al doilea studiu, care este sponsorizat de Institutul Național de sănătate și realizat de Fundația Crohn și colită din America-Clinical Research Alliance, analizează eficacitatea MTX în menținerea remisiunii fără steroizi și este în prezent în desfășurare (studiu randomizat, dublu orb, prospectiv care investighează eficacitatea MTX în inducerea și menținerea remisiunii fără steroizi în colita ulcerativă (răspunsul metotrexat în tratamentul UC – MERIT-UC); ClinicalTrials.gov, NCT01393405). Acest studiu urmează un design de retragere similar cu studiul de întreținere CD MTX landmark realizat de Feagan și colab. . Pacienții care nu au reușit cel puțin o terapie anterioară cu UC (5-AAS, AZA/6-MP, anti-TNF sau vedolizumab și/sau sunt dependenți de steroizi) sunt tratați cu MTX deschis 25 mg s.c. pe săptămână cu o conicitate concomitentă a steroizilor (fig. 5). Conicitatea steroizilor trebuie terminată în săptămâna 12. Dacă pacienții răspund sau sunt în remisie în săptămâna 16, aceștia sunt randomizați la placebo sau continuarea terapiei MTX pentru încă 32 de săptămâni. Rezultatele Interims sunt disponibile pentru primii 96 de pacienți care au terminat cele 16 săptămâni. Treizeci la sută dintre pacienții cărora li s-a administrat MTX deschis au fost în remisie clinică definită printr-un scor clinic Mayo 2, iar 50% dintre toți pacienții cărora li s-a administrat MTX au avut un răspuns clinic definit ca o scădere a scorului Clinic Mayo de 2 puncte, respectiv o scădere de cel puțin 25% față de scorul inițial Mayo. Studiul MERIT-UC este încă în desfășurare, iar rezultatele finale ale fazei de întreținere controlate cu placebo sunt așteptate până în 2017.

Fig. 5

proiectarea studiului MERIT-UC cu perioada de inducție deschisă și perioada de întreținere controlată cu placebo după randomizare în săptămâna 16.

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/498657

rezumat

MTX devine agentul imunosupresor preferat în terapia CD pediatrică fie ca mono, fie în terapia combinată cu biologici. Eficacitatea pe termen lung la pacienții pediatrici și adulți pare a fi comparabilă cu terapia AZA/6-MP. În terapia asociată cu agenți anti-TNF, MTX are o capacitate similară cu AZA / 6-MP de a suprima formarea de anticorpi IFX și de a crește nivelul minim al IFX. Dovezile actuale sugerează că MTX trebuie administrat cel puțin la o doză de 12,5 mg pe săptămână pentru a îmbunătăți eficacitatea terapiei anti-TNF; cu toate acestea, există încă unele dezbateri cu privire la doza optimă și modul de aplicare. Meritele MTX în inducerea și menținerea remisiunii fără steroizi la pacienții cu UC activ sunt încă nerezolvate. Rezultatele publicate recent ale studiului METEOR au ratat punctul final primar combinat al remisiunii clinice și endoscopice fără steroizi. Cu toate acestea, un efect clinic semnificativ al MTX comparativ cu placebo, care nu a fost egalat de o îmbunătățire semnificativă a inflamației mucoasei sugerează că studiul a fost cel mai probabil insuficient. Astfel, METEOR nu a reușit în cele din urmă să demonstreze sau să respingă eficacitatea terapeutică a MTX în UC. Sperăm că rezultatele MERIT-UC vor putea rezolva în cele din urmă dezbaterea în curs privind eficacitatea MTX la pacienții cu UC activ.

mulțumiri

această lucrare este susținută de Institutul Național de sănătate grant 1U01-DK092239-01.

declarație de dezvăluire

nicio dezvăluire.

  1. Kozarek RA, Patterson DJ, Gelfand MD și colab.: metotrexatul induce remisie clinică și histologică la pacienții cu boală inflamatorie intestinală refractară. Ann Med Intern 1989; 110: 353-356.
  2. Feagan BG, Fedorak RN, Irvine EJ și colab.: o comparație a metotrexatului cu placebo pentru menținerea remisiunii în boala Crohn. Investigatorii grupului de studiu Crohn din America de Nord. N Engl J Med 2000; 342:1627-1632.
  3. Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN și colab.: metotrexat pentru tratamentul bolii Crohn. Investigatorii grupului de studiu Crohn din America de Nord. N Engl J Med 1995; 332: 292-297.
  4. Patel V, Wang Y, MacDonald JK și colab.: metotrexat pentru menținerea remisiunii în boala Crohn. Cochrane baza de date Syst Rev 2014; 8:CD006884.
  5. McDonald JW, Wang Y, Tsoulis DJ și colab.: metotrexat pentru inducerea remisiunii în boala Crohn refractară. Cochrane baza de date Syst Rev 2014; 8:CD003459.
  6. Herfarth HH, long MD, Isaacs KL: metotrexat: subutilizat și ignorat? Dig Dis 2012; 30 (suppl 3):112-118.
  7. Benchimol EI, Cook SF, Erichsen R și colab.: variația Internațională a ratelor de prescripție medicală în rândul pacienților vârstnici cu boală inflamatorie intestinală. J Crohns Colită 2013; 7:878-889.
  8. Vaysse T, Carbonnel F: metotrexat în IBD: întoarcerea fiului risipitor. J Crohns Colită 2015; 9:303-304.
  9. Herfarth HH, Kappelman MD, long MD, Isaacs KL: eficacitatea metotrexatului în colita ulcerativă: eșec sau promisiune. Inflamm Intestinului Dis 2010; 16:1421-1430.
  10. Herfarth HH, Kappelman MD, long MD și colab.: utilizarea metotrexatului în tratamentul bolilor inflamatorii intestinale. Inflamm Intestinului Dis 2016; 22:224-233.
  11. Rosh JR, Gross T, Mamula P și colab.: limfom Hepatosplenic cu celule T la adolescenți și adulți tineri cu boala Crohn: o poveste de avertizare? Inflamm Intestinului Dis 2007; 13: 1024-1030.
  12. Sunseri W, Hyams JS, Lerer T și colab.: studiu retrospectiv de cohortă a utilizării metotrexatului în tratamentul bolii Crohn pediatrice. Inflamm Intestinului Dis 2014; 20:1341-1345.
  13. Uhlen s, Belbouab R, Narebski K, și colab: Eficacitatea metotrexatului în boala Crohn pediatrică: un studiu multicentric francez. Inflamația Intestinului Dis 2006; 12: 1053-1057.
  14. Dassopoulos T, Sultan s, Falck-Ytter YT și colab.: American Gastroenterological Association Institute technical review privind utilizarea tiopurinelor, metotrexatului și medicamentelor biologice anti-TNF-inqc pentru inducerea și menținerea remisiunii în boala Crohn inflamatorie. Gastroenterologie 2013; 145: 1464-1478.e1-e5.
  15. Kaffenberger BH, Kaffenberger JA, Wong H, și colab: Elastografia prin rezonanță magnetică și elastografia tranzitorie ca analize neinvazive pentru fibroza hepatică: pot evita necesitatea biopsiei hepatice la pacienții cu psoriazis tratați cu metotrexat? Int J Dermatol 2015; 54: 752-756.
  16. Hausmann J, Zabel K, Herrmann E și colab.: metotrexat pentru menținerea remisiunii în boala Crohn activă cronică: experiență pe termen lung cu un singur centru și meta-analiză a studiilor observaționale. Inflamm Intestinului Dis 2010; 16: 1195-1202.
  17. Domenech E, Manosa M, Navarro M și colab.: metotrexat pe termen lung pentru boala Crohn: siguranța și eficacitatea în practica clinică. J Clin Gastroenterol 2008; 42:395-399.
  18. Lemann M, Zenjari T, Bouhnik Y și colab.: metotrexat în boala Crohn: eficacitate și toxicitate pe termen lung. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1730-1734.
  19. Chong RY, Hanauer SB, Cohen RD: eficacitatea metotrexatului parenteral în boala Crohn refractară. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 35-44.
  20. Charpignon c, Beau P: metotrexatul ca terapie unică în boala Crohn: eficacitatea sa pe termen lung este limitată? Gastroenterol Clin Biol 2008; 32: 153-157.
  21. Seinen ML, Ponsioen CY, de Boer NK și colab: beneficiu clinic susținut și tolerabilitate a monoterapiei cu metotrexat după terapia cu tiopurină la pacienții cu boala Crohn. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11: 667-672.
  22. Suares NC, Hamlin PJ, Greer DP și colab.: eficacitatea și tolerabilitatea terapiei cu metotrexat pentru boala Crohn refractară: o experiență vastă cu un singur centru. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35: 284-291.
  23. Vermeire s, Noman M, Van Assche G, și colab: Eficacitatea terapiei imunosupresoare concomitente în suprimarea formării anticorpilor la infliximab în boala Crohn. Intestin 2007; 56: 1226-1231.
  24. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W și colab.: Infliximab, azatioprină sau terapie combinată pentru boala Crohn. N Engl J Med 2010; 362:1383-1395.
  25. Zhang J, Xie F, Delzell E și colab.: impactul agenților biologici cu și fără metotrexat concomitent și la doze reduse la pacienții vârstnici cu poliartrită reumatoidă. Artrita De Îngrijire Res (Hoboken) 2015;67:624-632.
  26. Dulai PS, Siegel CA, Colombel JF și colab: Revizuire sistematică: monoterapie cu agenți antitumorali ai factorului de necroză VIII comparativ cu terapia asociată cu un imunosupresor pentru IBD. Intestin 2014; 63:1843-1853.
  27. Feagan BG, McDonald JW, Panaccione R și colab.: metotrexatul în asociere cu infliximab nu este mai eficace decât infliximabul în monoterapie la pacienții cu boala Crohn. Gastroenterologie 2014; 146: 681-688.e1.
  28. Narula n, Peyrin-Biroulet L, Colombel JF: terapia combinată cu metotrexat în boala inflamatorie intestinală: timpul de a comite? Gastroenterologie 2014; 146: 608-611.
  29. Osterman Mt, Haynes K, Delzell E și colab.: eficacitatea și siguranța imunomodulatorilor cu terapie cu factor de necroză antitumorală în boala Crohn. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 1293-1301.E5; test E70, e72.
  30. Grossi V, Lerer T, Griffiths a și colab.: utilizarea concomitentă a imunomodulatorilor afectează durabilitatea terapiei cu infliximab la copiii cu boala Crohn. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 1748-1756.
  31. Aloi M, Cucchiara S: prezicerea durabilității terapiei biologice în boala Crohn pediatrică: contează imunomodulatoarele? Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 1757-1759.
  32. Hazlewood GS, Thorne JC, Pope JE și colab.: eficacitatea comparativă a metotrexatului Oral versus subcutanat pentru tratamentul artritei reumatoide timpurii. Ann Rheum Dis 2015; pii:annrheumdis-2014-206504.
  33. Turner D, Doveh E, Cohen a și colab: eficacitatea metotrexatului oral în boala Crohn la copii și adolescenți: un studiu multicentric al scorului de înclinație. Intestin 2015; 64:1898-1904.
  34. Schiff MH, Jaffe JS, Freundlich B: Studiu Head-to‑ head, randomizat, încrucișat al metotrexatului Oral comparativ cu metotrexatul subcutanat-la pacienții cu poliartrită reumatoidă: limitările expunerii la medicament ale metotrexatului oral la doze de 15 mg pot fi depășite prin administrare subcutanată. Ann Rheum Dis 2014; 73: 1549-1551.
  35. Colman RJ, Rubin DT: doze optime de metotrexat combinate cu terapie anti-TNF pentru a menține remisiunea clinică în boala inflamatorie intestinală. J Crohns Colită 2015; 9:312-317.
  36. Vahabnezhad E, Rabizadeh S, Dubinsky MC: O experiență de 10 ani, un singur centru de îngrijire terțiară cu privire la durabilitatea infliximabului în boala inflamatorie intestinală pediatrică. Inflamm Intestinului Dis 2014; 20:606-613.
  37. Oren R, Arber N, Ode S și colab.: metotrexat în colita ulcerativă activă cronică: un studiu multicentric israelian dublu-orb, randomizat. Gastroenterologie 1996; 110: 1416-1421.
  38. Wang Y, MacDonald JK, Vandermeer B și colab.: metotrexat pentru menținerea remisiunii în colita ulcerativă. Cochrane baza de date Syst Rev 2015; 8:CD007560.
  39. Carbonnel F, Colombel JF, Filippi J, și colab: 745 metotrexat pentru colita ulcerativă dependentă de corticosteroizi: rezultatele unui studiu controlat randomizat placebo. Gastroenterologie 2015; 148: S1-S140.
  40. Higgins PD, Schwartz M, Mapili J și colab.: este endoscopia necesară pentru măsurarea activității bolii în colita ulcerativă? Am J Gastroenterol 2005;100:355-361.
  41. Lewis JD, Chuai s, Nessel L și colab.: utilizarea componentelor neinvazive ale scorului Mayo pentru a evalua răspunsul clinic în colita ulcerativă. Inflamația Intestinului Dis 2008; 14: 1660-1666.
  42. Jharap B, Sandborn WJ, Reinisch W, și colab: Studiu clinic randomizat: discrepanțe între rezultatele raportate de pacient și aspectul endoscopic în colita ulcerativă moderată până la severă. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42:1082-1092.
  43. Panaccione R, Ghosh s, Middleton s și colab.: terapia combinată cu infliximab și azatioprină este superioară monoterapiei cu oricare agent în colita ulcerativă. Gastroenterologie 2014; 146: 392-400.e3.

Autor Contacte

Hans H. Herfarth, MD, PhD

103 Mason Farm Road

CB 7080

Chapel Hill, NC 27599 (SUA)

e-Mail [email protected]

Detalii articol / publicație

previzualizare pe prima pagină

rezumat al noilor opțiuni / obiective de tratament pentru terapia IBD

publicat online: 16 martie 2016
Data lansării emisiunii: martie 2016

Numărul de pagini tipărite: 7
Numărul de cifre: 5
Numărul de tabele: 0

ISSN: 0257-2753 (tipărit)
Eissn: 1421-9875 (Online)

pentru informații suplimentare: https://www.karger.com/DDI

drepturi de autor / dozare de droguri / Disclaimer

drepturi de autor: Toate drepturile rezervate. Nicio parte a acestei publicații nu poate fi tradusă în alte limbi, reprodusă sau utilizată sub nicio formă sau prin orice mijloace, electronice sau mecanice, inclusiv fotocopiere, înregistrare, microcopiere sau prin orice sistem de stocare și recuperare a informațiilor, fără permisiunea scrisă a editorului.
Doza De Medicament: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozajul medicamentelor prezentate în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile actuale la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și reacțiile la medicamente, cititorul este îndemnat să verifice prospectul pentru fiecare medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozei și pentru avertismente și precauții suplimentare. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și/sau rar folosit.
Disclaimer: declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt exclusiv cele ale autorilor și contribuitorilor individuali și nu ale editorilor și editorilor. Apariția reclamelor sau / și a referințelor produselor în publicație nu reprezintă o garanție, aprobare sau aprobare a produselor sau serviciilor promovate sau a eficacității, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul(editorii) își declină responsabilitatea pentru orice vătămare a persoanelor sau a bunurilor care rezultă din orice idei, metode, instrucțiuni sau produse menționate în conținut sau reclame.