Novoseven
CLINICAL PHARMACOLOGY
Pharmacodynamics
NovoSeven (coagulation factor viia (recombinant)) is recombinant Factor VIIa and, when complexed with tissue factor can activate coagulation Factor X to Factor Xa, as well as coagulation Factor IX to Factor IXa. Factorul Xa, în complex cu alți factori, transformă apoi protrombina în trombină, ceea ce duce la formarea unui dop hemostatic prin transformarea fibrinogenului în fibrină și inducând astfel hemostaza locală. Acest proces poate apărea și pe suprafața trombocitelor activate.
efectul NovoSeven (factor de coagulare viia (recombinant)) asupra coagulării la pacienții cu sau fără hemofilie A fost evaluat în diferite sisteme model. Într-un model in vitro de coagulare a sângelui inițiat cu factor tisular (Figura a)2, adăugarea de NovoSeven (factor de coagulare viia (recombinant)) a crescut atât rata, cât și nivelul de generare a trombinei în sângele normal și hemofilie A, cu un efect demonstrat la concentrațiile NovoSeven (factor de coagulare viia (recombinant)) de până la 10 nM. În acest model, sângele uman proaspăt a fost tratat cu inhibitor de tripsină de porumb (CTI) pentru a bloca calea de contact a coagulării sângelui. S-a adăugat factor tisular (TF) pentru inițierea coagulării în prezența și absența NovoSeven (factor de coagulare viia (recombinant)) pentru ambele tipuri de sânge.
într-un model separat și în conformitate cu rapoartele anterioare3, creșterea dozelor de NovoSeven (factor de coagulare viia (recombinant)) în plasma hemofilică demonstrează o creștere dependentă de doză a generării de trombină (figura B). În acest model, plasma normală și hemofilie bogată în trombocite a fost ajustată cu plasmă autologă la 200.000 de trombocite/unktil. Coagularea a fost inițiată prin adăugarea factorului tisular și CaCl2. Generarea de trombină a fost măsurată în prezența unui substrat de trombină și a diferitelor concentrații adăugate de rFVIIa.
Figura A
figura B
TF-a inițiat coagularea normală și hemofilie o plasmă bogată în trombocite în prezența rFVIIa.
farmacocinetică
hemofilie A sau B
deficit Congenital de Factor VII
concentrația plasmatică normală a factorului VII este 0. 5%/ml. Nivelurile factorului VII de 15-25% (0,075 – 0.125 / ml) sunt în general suficiente pentru a obține hemostaza normală. 5 o persoană de 70 kg cu deficit de FVII (volum plasmatic de aproximativ 3000 mL) ar necesita astfel 3,2 – 5,4 hectolitri/kg de NovoSeven (factor de coagulare viia (recombinant)) pentru a asigura hemostaza, presupunând o recuperare de 100%. Deoarece recuperarea plasmatică medie pentru NovoSeven (factor de coagulare viia (recombinant)) este de 20% pentru pacienții cu deficit de FVII, ar fi necesar un interval de doze de NovoSeven (factor de coagulare viia (recombinant)) de 16-27 hectog/kg pentru a atinge niveluri plasmatice suficiente de FVII pentru hemostază.
studii clinice
nu s-au efectuat comparații directe cu alte produse de coagulare, prin urmare nu se pot face concluzii cu privire la siguranța sau eficacitatea comparativă.
hemofilie A sau B cu inhibitori ai factorului VIII sau ai factorului IX
utilizare în regim deschis
cel mai mare număr de pacienți cărora li s-a administrat NovoSeven (factor de coagulare viia (recombinant)) în timpul fazei experimentale de dezvoltare a produsului au fost incluși într-un studiu cu protocol deschis (studiul a)6,7,8 care a început înrolarea în 1988, la scurt timp după finalizarea studiului farmacocinetic. Acești pacienți au inclus persoane cu hemofilie de tip A sau B (cu sau fără inhibitori), persoane cu inhibitori Dobândiți ai factorului VIII sau IX și câțiva pacienți cu deficit de FVII. Situațiile clinice au fost diverse și au inclus sângerări musculare / articulare, sângerări mucocutanate, profilaxie chirurgicală, sângerări intracerebrale și alte situații emergente. Schemele de doze au fost sugerate de Novo Nordisk, dar au fost supuse opțiunii investigatorului. Rezultatele clinice nu au fost raportate într-o manieră standardizată. Prin urmare, datele clinice din studiul A sunt problematice pentru evaluarea siguranței și eficacității produsului prin metode statistice.
studiu de dozare
un studiu comparativ randomizat, dublu-orb (studiul B)9, cu două doze de NovoSeven (factor de coagulare viia (recombinant)) în tratamentul hemoragiilor articulare, musculare și mucocutanate a fost efectuat la pacienții cu hemofilie A și B cu și fără inhibitori. Pacienților li s-a administrat NovoSeven (factor de coagulare viia (recombinant)) imediat ce au putut fi evaluați în centrele de tratament (la 4 până la 18 ore după ce au suferit o sângerare). Treizeci și cinci de pacienți au fost tratați cu o doză de 35 de hectare/kg (59 episoade hemoragice articulare, 15 musculare și 5 episoade hemoragice mucocutanate) și 43 de pacienți au fost tratați cu o doză de 70 de kilograme/kg (85 episoade hemoragice articulare și 14 episoade hemoragice musculare). Dozarea a fost repetată la intervale de 2,5 ore, dar a variat până la patru ore pentru unii pacienți. Eficacitatea a fost evaluată la 12 2 ore sau la sfârșitul tratamentului, oricare dintre acestea s-a produs mai întâi. Pe baza unei evaluări subiective efectuate de investigator, ratele de eficacitate respective pentru grupurile de 35 și 70 de kilograme/kg au fost: excelente 59% și 60%, eficiente 12% și 11% și parțial eficiente 17% și 20%. Numărul mediu de injecții necesare pentru realizarea hemostazei a fost de 2,8 și 3,2 pentru grupurile de 35 și, respectiv, 70 de hectolitri/kg.
un pacient din grupul căruia i s-au administrat 35 de kilograme/kg și trei din grupul căruia i s-au administrat 70 de kilograme/kg au prezentat reacții adverse grave care nu au fost considerate asociate cu NovoSeven (factor de coagulare viia (recombinant)) . Au avut loc două decese fără legătură; un pacient a murit de SIDA, iar celălalt de hemoragie intracraniană secundară traumei.
studii chirurgicale
două studii clinice (Studiile C și D) au fost efectuate pentru a evalua siguranța și eficacitatea administrării rFVIIa în timpul și după intervenția chirurgicală la pacienții cu hemofilie A sau B cu inhibitori.
studiul C a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb, pe grupuri paralele (29 pacienți cu hemofilie A sau B și inhibitori sau inhibitori Dobândiți ai FVIII/FIX, supuși unor proceduri chirurgicale majore sau minore). La 10 pacienți s-a administrat rfviia intravenoasă în bolus (fie 35%/kg, N=15; fie 90%/kg, N=14) înainte de operație, intraoperator, după cum este necesar, apoi la fiecare 2 ore pentru următoarele 48 de ore începând de la închiderea plăgii. Doze suplimentare au fost administrate la fiecare 2 până la 6 ore până la încă 3 zile pentru a menține hemostaza. După maximum 5 zile de tratament dublu-orb, terapia poate fi continuată în mod deschis, dacă este necesar (90%/kg rFVIIa la fiecare 2-6 ore). Eficacitatea a fost evaluată în perioada intraoperatorie și postoperator din momentul închiderii plăgii (Ora 0) până în ziua 5.
când evaluările eficacității la fiecare moment au fost tabelate printr-o ultimă abordare a valorii reportate (pacienții care au finalizat studiul mai devreme și au obținut hemostază eficientă au fost considerați „eficienți”, iar cei care au întrerupt tratamentul din cauza eșecului tratamentului sau a evenimentelor adverse au fost considerați „ineficienți”la fiecare moment ulterior), rezultatele de la sfârșitul perioadei de tratament dublu-orb de 5 zile au fost rezumate în tabelul de mai jos. Douăzeci și trei de pacienți au finalizat cu succes întregul studiu (inclusiv perioada deschisă după perioada dublu orb de 5 zile) cu hemostază satisfăcătoare.
Studiul C: Compararea dozei de eficacitate în intervențiile chirurgicale majore și minore-LastValue reported*
| numărul de răspunsuri eficiente (e)/ineficiente (I) în fiecare grup de doze | ||||||||||||
| Chirurgie majoră | Chirurgie minoră | |||||||||||
| 35 XlX/kg (n= 5) |
90 XlX/kg (n= 6) |
35 XlX/kg (n =10) |
90 total (n= 8) |
total (n =29) |
||||||||
| E | I | E | I | E | I | e | E | I | E | I | ||
| Intraoperator | 5 | 0 | 6 | 0 | 10 | 0 | 7 | 1 | 28 | 1 | ||
| Post-Op | ||||||||||||
| Oră | 0 | 5 | 0 | 6 | 0 | 8 | 2 | 6 | 2 | 25 | 4 | |
| 8 | 4 | 1 | 5 | 1 | 9 | 1 | 7 | 1 | 25 | 4 | ||
| 24 | 4 | 1 | 6 | 0 | 9 | 1 | 6 | 2 | 25 | 4 | ||
| 48 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | ||
| zi | 3 | 2 | 3 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 | |
| 4 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | ||
| 5 | 3 | 2 | 5 | 1 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 | ||
| *pacienții care au finalizat studiul mai devreme și au obținut hemostază eficientă au fost considerați ca fiind eficienți la momentele ulterioare, iar pacienții care au întrerupt tratamentul din cauza eșecului tratamentului sau a evenimentelor adverse au fost numărați ca ineficient în momentele ulterioare. Doar evaluările efective au fost considerate ca hemostază de succes (evaluările „parțial eficiente” nu au fost luate în considerare). Zece pacienți au finalizat studiul până în ziua 5, deoarece sângerarea lor s-a rezolvat și au fost externați din spital. Trei pacienți au renunțat la studiu din cauza terapiei ineficiente și 1 pacient a părăsit studiul din cauza unui eveniment advers. | ||||||||||||
E: numărul de pacienți la care tratamentul cu rFVIIa a fost eficace; I: Numărul de pacienți la care tratamentul cu rfviia a fost ineficient
studiul C: Administrarea pe categorii de intervenții chirurgicale
înainte de intervenția chirurgicală, s-a administrat o doză de rfviia în bolus de 90%/kg, atât în bolus, cât și în perfuzie continuă. Grupul de injectare în bolus a primit apoi 90 de centigg / kg rFVIIa prin injecție în bolus i. v. la fiecare 2 ore în timpul procedurii și în primele 5 zile, apoi la fiecare 4 ore din ziua 6 până în ziua 10. Grupul care a primit perfuzie continuă a primit 50% / kg / h rFVIIa i. v. perfuzie continuă în primele 5 zile și perfuzie de 25%/kg/h din ziua 6 până în ziua 10. Pentru ambele grupuri tratate cu rFVIIa, au fost permise două doze de salvare în bolus de 90 hectolitri / kg în orice perioadă de 24 de ore.
grupurile de tratament cu injecție în bolus (90%/kg) și perfuzie continuă (50%/kg/h) au demonstrat eficacitate comparabilă în realizarea și menținerea hemostazei în chirurgia majoră de la închiderea plăgii până în ziua 10. Pentru evaluarea globală a tratamentului cu hemostază pentru succesul general în realizarea și menținerea hemostazei la sfârșitul perioadei de studiu, tratamentul a fost evaluat ca fiind eficient la 9 pacienți (75%) și ineficient la 3 pacienți (25%) pentru ambele grupuri de tratament.
când evaluările eficacității la fiecare moment au fost tabelate printr-o ultimă abordare a valorii reportate (pacienții care au finalizat studiul mai devreme și au obținut hemostază eficientă au fost considerați ca „eficienți” la fiecare moment, iar cei care au întrerupt tratamentul din cauza eșecului tratamentului au fost considerați „ineficienți” la fiecare moment ulterior), rezultatele au fost rezumate în tabelul de mai jos.
studiul D: eficacitatea administrării în Bolus vs. Perfuzie continuă în chirurgia majoră – ultima valoare reportată*
| numărul de răspunsuri eficiente (E)/ineficiente (I) în fiecare grup de doze |
|||||
| injecție în Bolus (rfviia 90 hectar / kg) n = 12 |
perfuzie continuă (rfviia 50 Centar/kg/h) n =12 |
||||
| E | I | E | I | ||
| Post-Op | |||||
| oră | 0 | 12 | 0 | 12 | 0 |
| 8 | 12 | 0 | 11 | 1 | |
| 24 | 12 | 0 | 10 | 2 | |
| 48 | 10 | 2 | 11 | 1 | |
| 72 | 9 | 3 | 11 | 1 | |
| zi | 4 | 11 | 1 | 10 | 2 |
| 5 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 6 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 7 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 8 | 10 | 2 | 10 | 2 | |
| 9 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 10 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| *pacienții care au finalizat studiul mai devreme, după ce au obținut hemostază, au fost considerați ca fiind eficienți la următoarele timp și pacienții care au întrerupt tratamentul din cauza eșecului tratamentului au fost considerați ineficienți la momentele ulterioare. Opt pacienți au finalizat studiul mai devreme, deoarece sângerarea lor s-a rezolvat și au fost externați din spital. Patru pacienți au renunțat la studiu din cauza terapiei ineficiente și 1 pacient a părăsit studiul din cauza unei hemartroze care a fost descrisă ca un eveniment advers. | |||||
E: numărul de pacienți la care tratamentul cu rFVIIa a fost eficace; I: Numărul de pacienți la care tratamentul cu rfviia a fost ineficient
studiul D: Dozele pe grupe de tratament
deficit Congenital de Factor VII
au fost colectate date din literatura de specialitate publicată și din surse interne pentru 70 de pacienți cu deficit de Factor VII tratați cu NovoSeven (factor de coagulare viia (recombinant)) pentru 124 episoade hemoragice, intervenții chirurgicale sau scheme de profilaxie. Treizeci și doi dintre acești pacienți au fost înrolați în studii de urgență și de uz compasional efectuate de Novo Nordisk (43 episoade hemoragice non-chirurgicale, 26 intervenții chirurgicale); 35 au fost raportate în literatura publicată (20 de intervenții chirurgicale, 10 episoade de sângerare non-chirurgicală, 4 cazuri de cezariană sau naștere vaginală și 10 cazuri de profilaxie pe termen lung și 1 caz de terapie la cerere); iar 3 au fost dintr-un registru menținut de Societatea de cercetare a hemofiliei și trombozei (9 episoade de sângerare, 1 intervenție chirurgicală). Dozarea a fost cuprinsă între 6-98%/kg, administrată la fiecare 2-12 ore (cu excepția profilaxiei, unde dozele au fost administrate de la 2 ori pe zi până la 2 ori pe săptămână). Pacienții au fost tratați cu o medie de 1-10 doze. Tratamentul a fost eficace (sângerarea a fost oprită sau tratamentul a fost evaluat ca eficace de către medic) în 93% din episoade (90% pentru pacienții din studiu, 98% pentru pacienții publicați, 90% pentru pacienții din registrul HTRS).
hemofilie dobândită
datele au fost colectate din patru studii din programul de utilizare compasională realizat de Novo Nordisk și Registrul Societății de cercetare a Hemophila și trombozei (HTRS). Un total de 70 de pacienți cu hemofilie dobândită au fost tratați cu NovoSeven (factor de coagulare viia (recombinant)) pentru 113 episoade de sângerare, intervenții chirurgicale sau leziuni traumatice. Șaizeci și unu dintre acești pacienți au fost din programul de utilizare compasională cu 100 de episoade de sângerare (68 non-chirurgicale și 32 de episoade de sângerare chirurgicală) și 9 pacienți au fost din registrul HTRS cu 13 episoade de sângerare (8 non-chirurgicale, 3 chirurgicale și 2 episoade clasificate ca altele). Utilizarea concomitentă a altor agenți hemostatici a apărut în 29/70 (41%); 13 (19%) a primit mai mult de un agent hemostatic. Cei mai comuni agenți hemostatici utilizați au fost antifibrinoliticele, factorul VIII și concentratele complexe de protrombină activate.
programele de utilizare compasională și registrul HTRS nu au fost concepute pentru a selecta doze sau a compara eficacitatea sau eficacitatea de primă linie atunci când sunt utilizate după eșecul altor agenți hemostatici (tratament de salvare). Nu s-a observat un răspuns la doză la doze cuprinse între 70 și 90 de grame/kg.
eficacitate în funcție de grupul de doze, pentru pacienții cărora li se administrează doze cuprinse între < 61 și > 90 rfviia, programe de Utilizare compasională și registru HTRS
2. Butenas, S. și colab. : Mecanismul coagulării dependente de factorul VIIa în sângele hemofiliei, sânge 2002; 99: 923-930. Figura un drept de autor Societatea Americană de Hematologie, folosit cu permisiune.
3. Allen, G. A. și colab. : Efectul nivelului factorului X asupra generării de trombină și efectul procoagulant al factorului VII activat într-un model bazat pe celule de coagulare, coagulare a sângelui și fibrinoliză 2000;11 (suppl 1): 3-7.
5. Bauer, K. A.:tratamentul deficitului de Factor VII cu factorul VIIa recombinant, hemostază 1996; 26 (suppl 1): 155-158.
6. Lusher, J. și colab. : Experiență clinică cu factorul VIIa recombinant, coagularea sângelui și fibrinoliza 1998; 9: 119-128.
7. Bech, M. R.: factorul Recombinant VIIa în episoadele de sângerare articulară și musculară, hemostază 1996; 26 (suppl 1): 135-138.
9. Lusher, J. M. și colab. : O comparație randomizată, dublu-orb, a două niveluri de dozare a factorului VIIa recombinant în tratamentul hemoragiilor articulare, musculare și mucocutanate la persoanele cu hemofilie A și B, cu și fără inhibitor, hemofilie 1998; 4: 790-798.
10. Shapiro A. D., și colab: Studiu prospectiv, randomizat, cu două doze de rFVIIa [NovoSeven [factor de coagulare viia (recombinant)]] la pacienți cu hemofilie cu inhibitori supuși unei intervenții chirurgicale, tromboză și hemostază 1998; 80: 773-778.