opioide – mecanisme de acțiune

rezumat
medicamentele opioide, tipificate de morfină, își produc acțiunile farmacologice, inclusiv analgezia, acționând asupra receptorilor localizați pe membranele celulare neuronale. Acțiunea presinaptică a opioidelor de a inhiba eliberarea neurotransmițătorilor este considerată a fi efectul lor major în sistemul nervos. Progresele recente în biologia moleculară a receptorilor opioizi au confirmat că există 3 tipuri de receptori opioizi, m, d și k. toate sunt cuplate la mecanisme intracelulare prin intermediul proteinelor G. Descoperirea structurii moleculare a receptorilor opioizi oferă abordări mai precise pentru studiul farmacologiei opioide. Acestea ar trebui să conducă la dezvoltarea de noi medicamente pentru uz terapeutic.

Introducere
medicamentele opioide, caracterizate prin morfină, au potențialul de a produce analgezie profundă, modificări ale dispoziției, dependență fizică, toleranță și un efect hedonic (Recompensator) care poate duce la consumul compulsiv de droguri. Medicamentele opioide acționează atât în sistemul nervos central, cât și în cel periferic. În cadrul sistemului nervos central, opioidele au efecte în multe zone, inclusiv măduva spinării. În sistemul nervos periferic, acțiunile opioidelor atât în plexul mienteric, cât și în plexul submucos din peretele intestinului sunt responsabile pentru efectul puternic constipant al opioidelor. În țesuturile periferice, cum ar fi articulațiile, opioidele acționează pentru a reduce inflamația.

s-au făcut progrese majore în înțelegerea mecanismului de acțiune al opioidelor. Cele mai importante progrese recente au fost clonarea și caracterizarea receptorilor asupra cărora acționează opioidele (receptorii opioizi), cunoașterea sporită a acțiunii celulare a opioidelor și identificarea locurilor de acțiune ale opioidelor în creier.

receptorii opioizi
opioidele produc efecte asupra neuronilor acționând asupra receptorilor localizați pe membranele celulare neuronale. Trei tipuri majore de receptori opioizi, m, d și k (Mu, delta și kappa), au fost definite farmacologic acum câțiva ani. Recent, cei 3 receptori opioizi au fost clonați și structurile lor moleculare descrise. Acești receptori aparțin familiei mari de receptori care posedă 7 domenii de aminoacizi care acoperă transmembranar (Fig. 1).

studiile farmacologice au arătat că peptida opioidă naturală, endorfina b, interacționează preferențial cu receptorii m, encefalinele cu receptorii d și dynorfina cu receptorii k (Tabelul 1). Morfina are o afinitate considerabil mai mare pentru receptorii m decât pentru alți receptori opioizi. Antagonistul opioid, naloxona, inhibă toți receptorii opioizi, dar are cea mai mare afinitate pentru receptorii M. Toți cei 3 receptori produc analgezie atunci când un opioid se leagă de ei. Cu toate acestea, activarea receptorilor k nu produce la fel de multă dependență fizică ca activarea receptorilor M.

Fig. 1

diagrama receptorului m opioid uman. Lanțurile de aminoacizi sunt prezentate ca linii negre. Cele 7 domenii transmembranare (fiecare conținând 20 sau mai mulți aminoacizi) sunt prezentate ca cilindri.

Table 1 Selectivity of naturally occurring opioid peptides and opioid drugs for opioid receptors
	u	Receptor d	k
Opioid peptides
b endorphin Leu-enkephalin Met-enkephalin Dynorphin Opioid drugs Agonists Morphine Codeine Pethidine Fentanyl Partial/mixed agonists Pentazocine Buprenorphine Antagonists Naloxone Naltrexone	+++ + ++ ++ +++ + ++ +++ + ± ± ± +++ +++	+++ +++ +++ + + + + + + – ++ ++	+++ – – +++ ++ + + – ± ± – ++ ++
± indicates partial agonist The number of + or ± indicates potency

The opioid receptors and many alți receptori de membrană sunt cuplați la proteine de legare a nucleotidelor de guanină cunoscute sub numele de proteine G. Proteinele G constau din 3 subunități (a, b și g). Când receptorul este ocupat, subunitatea a este decuplată și formează un complex care interacționează cu sistemele celulare pentru a produce un efect (Fig. 2).

Fig. 2

funcția proteinelor G. În condiții de repaus, guanozin difosfat (PIB) este asociat cu subunitatea A. Când opioidul se leagă de receptor, PIB se disociază de subunitatea a și guanozin trifosfat (GTP) îi ia locul. Aceasta produce o schimbare conformațională care determină disocierea opioidului de receptor. Subunitatea a legată de GTP disociază și de subunitățile b și g și interacționează cu sistemul din celula care produce efectul (efectorul). Activitatea enzimatică intrinsecă a subunității a face ca GTP să fie convertit înapoi în PIB, iar subunitatea a se reasociază acum cu subunitățile b și g pentru a readuce Complexul la starea sa normală.

au fost găsite mai multe tipuri de proteine G. Tipurile la care sunt cuplați receptorii opioizi produc efecte inhibitoare în neuroni.

locurile de acțiune ale opioidelor asupra neuronilor
opioidele au acțiuni la două locuri, terminalul nervului presinaptic și neuronul postsinaptic. Acțiunile postsinaptice ale opioidelor sunt de obicei inhibitoare. Acțiunea presinaptică a opioidelor este de a inhiba eliberarea neurotransmițătorilor și acest lucru este considerat a fi efectul lor major în sistemul nervos. Cu toate acestea, efectul final al unui opioid în creier este rezultatul nu numai al acțiunii sale la mai multe site-uri presinaptice atât pe neuronii inhibitori, cât și pe cei excitatori, ci și al efectelor sale postsinaptice. De exemplu, inhibarea presinaptică a eliberării neurotransmițătorului poate duce la efecte excitatorii într-un neuron țintă dacă neurotransmițătorul produce în mod normal un efect inhibitor. Cu toate acestea, dacă opioidul are și un efect inhibitor postsinaptic asupra neuronului țintă, efectele excitatorii pot să nu apară. Astfel, localizarea și densitatea receptorilor opioizi pe un neuron determină efectul general al opioidelor asupra neuronului.

sistemul nervos cuprinde neuroni de multe tipuri diferite, care diferă în mărime, formă, funcție și natura chimică a neurotransmițătorilor eliberați din terminalele lor pentru a transporta informații către alți neuroni. Morfina, printr-o acțiune asupra receptorilor m, inhibă eliberarea mai multor neurotransmițători diferiți, inclusiv noradrenalina, acetilcolina și neuropeptida, substanța P.

opioide și căi de durere
durerea este în mod normal asociată cu o activitate crescută în neuronii senzoriali primari indusă de stimuli mecanici sau termici puternici sau de substanțe chimice eliberate de leziuni tisulare sau inflamații. Neuronii senzoriali primari implicați în senzația de durere eliberează predominant substanța P și glutamatul în cornul dorsal al măduvei spinării. Informațiile Nociceptive sunt transmise creierului prin tracturile spinotalamice. Aceste informații ascendente pot activa căile descendente, din zona gri periaqueductală a creierului mediu, care exercită un control inhibitor asupra cornului dorsal.

receptorii opioizi sunt prezenți în multe regiuni ale sistemului nervos care sunt implicate în transmiterea și controlul durerii, inclusiv neuronii aferenți primari, măduva spinării, creierul mijlociu și talamusul. Rolul fiziologic al peptidelor opioide care apar în mod natural în reglarea transmiterii durerii nu este clar. Cu toate acestea, în condiții patologice, sistemul opioid endogen este activat.

medicamentele opioide produc analgezie prin acțiuni la mai multe niveluri ale sistemului nervos, în special inhibarea eliberării neurotransmițătorilor de la terminalele aferente primare din măduva spinării și activarea controalelor inhibitoare descendente în creierul mediu.

un progres major în înțelegerea mecanismelor durerii a fost recunoașterea faptului că activitatea continuă în căile nociceptive poate duce la modificări profunde ale nivelurilor neurotransmițătorilor din neuronii aferenți primari și la modificări ale sensibilității la analgezia opioidă. Astfel, durerea neuropatică este asociată cu sensibilitate redusă la opioide, în timp ce durerea inflamatorie poate fi asociată cu sensibilitate crescută la opioide. Mai mult, modificările care apar în sensibilitatea durerii în stările de durere cronică au fost atribuite activării receptorului NMDA glutamat.

inhibarea opioidă a eliberării neurotransmițătorilor
eliberarea neurotransmițătorilor din neuroni este precedată în mod normal de depolarizarea terminalului nervos și de intrarea Ca++ prin canale ca++ sensibile la tensiune. Medicamentele pot inhiba eliberarea neurotransmițătorilor printr-un efect direct asupra canalelor Ca++ pentru a reduce intrarea Ca ++ sau indirect prin creșterea curentului k + exterior, scurtând astfel timpul de repolarizare și durata potențialului de acțiune. Opioidele produc ambele efecte, deoarece receptorii opioizi sunt aparent cuplați prin intermediul proteinelor G direct la canalele K + și canalele ca++ sensibile la tensiune. Opioidele interacționează și cu alte mecanisme efectoare intracelulare, cel mai important fiind sistemul adenilat ciclazei (Fig. 3).

Fig. 3

opioidele au fost propuse pentru a inhiba eliberarea neurotransmițătorilor prin inhibarea intrării calciului, prin creșterea mișcării spre exterior a ionilor de potasiu sau prin inhibarea adenilat ciclazei (AC), enzima care transformă adenozin trifosfatul (ATP) în adenozin monofosfat ciclic (cAMP).

scăderea intrării Ca++
canalele sensibile la tensiune sunt activate numai atunci când există depolarizarea neuronului. Sunt cunoscute trei tipuri de canale ca++ sensibile la tensiune, Tipul L (conductanță mare) sensibil la blocanții canalelor de calciu, Tipul T (conductanță mică) și tipul n (conductanță intermediară). Opioidele inhibă canalele ca++ de tip N și astfel inhibă eliberarea neurotransmițătorilor. Numai acest efect nu explică pe deplin efectul opioidelor asupra eliberării neurotransmițătorilor.

creșterea mișcării spre exterior a K+
multe tipuri de canale K+ sunt acum cunoscute, dintre care unele sunt sensibile la tensiune și altele care sunt sensibile la substanțele intracelulare. Opioidele deschid canalele K + sensibile la tensiune și astfel cresc mișcarea exterioară a K + de la neuroni. Acest efect apare în mai multe regiuni ale creierului, precum și în măduva spinării și plexul mienteric. Creșterea mișcării spre exterior a K + este mecanismul cel mai probabil pentru hiperpolarizarea postsinaptică și inhibarea neuronilor induși de opioide în întregul sistem nervos. Cu toate acestea, rămâne de stabilit definitiv că acest mecanism este implicat și în acțiunea presinaptică a opioidelor pentru a inhiba eliberarea neurotransmițătorilor.

inhibarea adenilat ciclazei
adenilat ciclaza este o enzimă care descompune adenozin trifosfatul (ATP) pentru a forma adenozin monofosfat ciclic (cAMP). Toate cele 3 tipuri de receptori opioizi se cuplează la adenilat ciclază. Inhibarea adenilat ciclazei poate duce la inhibarea eliberării neurotransmițătorilor.

toleranța și dependența
toleranța și dependența sunt induse de expunerea cronică la morfină și alte opioide mai mult decât orice alt grup de medicamente. Toleranța înseamnă că sunt necesare doze mai mari de opioide pentru a produce un efect. Când gradul de toleranță este foarte marcat, răspunsul maxim atins cu opioidul este, de asemenea, redus. Toleranța se datorează în principal desensibilizării receptorilor indusă de decuplarea funcțională a receptorilor opioizi din proteinele G, decuplând astfel receptorii din sistemele lor efectoare. Cu toate acestea, mecanismul acestei desensibilizări nu este încă pe deplin înțeles.

deși dependența însoțește de obicei toleranța, ele sunt fenomene distincte. Dependența este mascată până când medicamentul opioid este îndepărtat din receptorii săi, fie prin oprirea medicamentului, fie prin administrarea unui antagonist al receptorilor opioizi, cum ar fi naloxona. Apoi apare un răspuns de retragere sau abstinență. Răspunsul la retragere este foarte complex și implică multe regiuni ale creierului. Dependența apare mult mai rapid decât toleranța, iar retragerea precipitată de naloxonă poate fi observată după o singură doză de morfină la om. Adenilat ciclaza a fost implicată mult timp în retragerea opioidelor și a fost observată o activitate crescută a adenilat ciclazei după tratamentul cronic cu morfină în locus ceruleus, un grup central de celule noradrenergice despre care se consideră că joacă un rol major în retragerea opioidelor. Cu toate acestea, mecanismele implicate în alte regiuni ale creierului rămân să fie elucidate.

concluzie
inhibarea eliberării neurotransmițătorilor este considerată a fi principalul mecanism de acțiune responsabil pentru efectele clinice ale opioidelor. Cu toate acestea, în ciuda investigațiilor ample, înțelegerea acțiunilor celulare ale morfinei și ale altor opioide este incompletă. Acest lucru este surprinzător pentru un grup de medicamente cu efecte atât de puternice și este o reflectare a complexității mecanismelor implicate în eliberarea neurotransmițătorilor. Confirmarea ipotezelor actuale privind mecanismele de inhibare a opioidelor a eliberării neurotransmițătorilor trebuie să aștepte aplicarea unor tehnici mai rafinate. Progresele recente în biologia moleculară a receptorilor opioizi promit progrese semnificative în farmacologia opioidelor și ar trebui să ajute la descoperirea opioidelor cu acțiuni mai selective.

lecturi suplimentare
Akil H, Simon EJ, editori. Opioide I și II. Manual de farmacologie experimentală. Berlin: Springer-Verlag, 1993; vol. 104.

Reisine T, clopot GI. Biologia moleculară a receptorilor opioizi. Tendințe Neurosci 1993; 16: 506-10.

Dickenson AH. Unde și cum acționează opioidele? Lucrările celui de-al 7-lea Congres Mondial privind durerea. În: Gebhart GF, Hammond DL, Jensen TS, editori. Progres în cercetarea și managementul durerii, Vol. 2. Seattle:IASP Press, 1994: 525-52.