PMC

discuție

nefrotoxicitatea alogrefei Tacrolimus este larg recunoscută, dar, din câte știm, un singur studiu a încercat să estimeze incidența acesteia la pacienții cu transplant renal (6). Această investigație a bazat diagnosticul de nefrotoxicitate pe evoluția clinică a pacientului și biopsia grefei, dar criteriile reale utilizate nu au fost menționate în mod explicit. S-a constatat că toxicitatea renală a fost dependentă de regimul de dozare și de experiența clinică anterioară cu medicamentul. Astfel, acest studiu a înregistrat o incidență de nefrotoxicitate de 44% atunci când tacrolimus a fost administrat în doză de 0,3 mg/kg/zi. ulterior, cu experiență suplimentară în utilizarea tacrolimusului, s-a observat o reducere a incidenței la 20,5% (6).

în studiul de față, am observat o incidență de 17% a nefrotoxicității în biosiile transplantului renal. Incidența reală a nefrotoxicității este probabil mai mare, deoarece reducerea dozei de tacrolimus se efectuează uneori fără biopsie. Doza inițială de întreținere de tacrolimus la pacienții noștri a fost de 0, 15 mg/kg de două ori pe zi. Doza finală de întreținere, care a fost reglată fin prin determinări seriale ale concentrațiilor plasmatice sau ale concentrațiilor plasmatice de tacrolimus, a variat la diferiți pacienți. Este important de subliniat faptul că incidența nefrotoxicității raportată aici se referă la utilizarea tacrolimus ca imunosupresor primar după transplantul renal. La pacienții cărora li se administrează tacrolimus intravenos ca terapie de „salvare” pentru rejetul refractar alogrefei renale sau hepatice, nefrotoxicitatea inițială se observă la aproape toți pacienții (19-21). Definiția nefrotoxicității utilizată în acest studiu a necesitat o scădere a creatininei ca răspuns la reducerea dozei de întreținere a tacrolimus. Prin urmare, au fost identificate doar episoade reversibile de nefrotoxicitate a tacrolimus. Alți investigatori au descris pacienți cu nefrotoxicitate aparent persistentă (6, 10). Cu toate acestea, nu este întotdeauna clar dacă cazurile care nu au răspuns clinic au susținut efecte adverse suplimentare, cum ar fi deshidratarea, necroza tubulară acută, reacțiile medicamentoase sau glomerulopatia de transplant, pentru a explica disfuncția persistentă a grefei. La pacienții care primesc imunosupresie continuă cu tacrolimus poate să apară disfuncție renală progresivă indusă de medicament, deoarece acțiunile nefrotoxice și antirejectare ale acestui medicament sunt legate mecanic (22). Cu toate acestea, recunoașterea și distincția unei astfel de toxicități care se dezvoltă insidios de la respingerea cronică este dificilă din motive clinice. Nefrotoxicitatea cronică a tacrolimusului poate fi studiată mai bine la pacienții cu transplant hepatic fără influența confuză a rejetului cronic. Cu toate acestea, acești pacienți sunt predispuși la disfuncție renală cauzată de sepsis, hipotensiune arterială, sindrom hepato-renal și glomerulopatie asociată cu afecțiuni hepatice, toate acestea trebuind diferențiate de nefrotoxicitatea tacrolimus. Studiile privind toxicitatea cronică a tacrolimusului la pacienții cu transplant cardiac și pulmonar trebuie, de asemenea, să controleze creșterea creatininei serice datorată antibioticelor nefrotoxice și insuficienței cardiace congestive existente la momentul transplantului sau în curs de dezvoltare ulterior.

episoadele de nefrotoxicitate au fost asociate cu concentrații plasmatice sau sanguine întregi crescute ale tacrolimusului la 18/22 pacienți. În alte investigații, o corelație bună între nivelurile sanguine de tacrolimus și disfuncția grefei a fost observată de unii autori (23, 24), dar nu și de alții (11, 25). Reducerea procentuală a dozei necesară pentru restabilirea funcției alogrefei a variat, reflectând variabilitatea cunoscută a farmacocineticii tacrolimus la pacienți individuali (26). Interacțiunile medicamentoase par să modifice și mai mult dispoziția tacrolimus în trei cazuri. Astfel, cazul 8, care a necesitat cea mai mare reducere a dozei (89%), a fost primit itraconazol, un medicament cunoscut pentru a concura cu tacrolimus pentru metabolizare de către sistemul hepatic microsmic citocrom P450 (27). Inhibarea detoxifierii tacrolimusului de către itraconazol ar explica de ce acest pacient a necesitat o reducere atât de drastică a dozei și a arătat o perioadă de întârziere de 14 zile înainte ca reversia nefrotoxicității să poată fi observată clinic. Diltiazem, un alt medicament biotransformat de microzomii hepatici (28), a fost utilizat la pacientul # 10, care a necesitat o reducere a dozei de tacrolimus cu 66%. Un nivel extrem de ridicat de tacrolimus din sânge integral (50,5 ng/ml) a fost înregistrat în cazul 5, care a primit claritromicină, un antibiotic macrolidic legat structural atât de eritromicină, cât și de tacrolimus. Interacțiunile dintre claritromicină și tacrolimus nu au fost observate anterior din câte știm, dar se știe că eritromicina inhibă competitiv metabolizarea tacrolimusului de către sistemul citocromului P-450. Am raportat anterior un primitor de transplant renal la care concentrația plasmatică de tacrolimus a crescut de la 1, 3 la 8, 5 ng/ml în decurs de 4 zile de la inițierea tratamentului cu eritromicină (29).

incidența raportată a hiperkaliemiei la pacienții cu transplant renal tratați cu Tacrolimus variază de la 27 la 67% (6, 10, 19, 30-32). Incidența sa specifică la pacienții cu nefrotoxicitate nu este menționată în aceste studii. În studiul actual, una sau mai multe valori ale potasiului seric crescut au apărut în 9/22 (41 %) cazuri cu disfuncție renală. Hiperkaliemia ca o constatare izolată fără alte dovezi ale afectării funcției renale a fost descrisă la 9% dintre pacienți (31). Mecanismele responsabile de hiperkaliemie nu sunt bine înțelese, dar a fost propus un efect al tacrolimusului asupra secreției mineralocorticoide și a activității mineralocorticoide modificate la tubulii renali. Din punct de vedere clinic, hiperkaliemia indusă de Tacrolimus răspunde de obicei cu ușurință la restricții alimentare, Rășini de legare a potasiului și fludrocortizon.

alterarea metabolismului glucozei este o altă toxicitate recunoscută a Tacrolimusului. Modificările sensibilității periferice la insulină și/sau răspunsul celulelor insulare la glicemia duc la hiperglicemie la 25-35% dintre subiecții transplantați (24, 30). Diabetul zaharat Post-transplant definit ca glicemie persistentă ridicată cu un test anormal de toleranță la glucoză este observat la 4-22% dintre pacienți (2, 30, 33, 34). Evaluarea acestui efect secundar a fost dificilă în 11 dintre cazurile noastre cu diabet zaharat insulino-dependent cunoscut, deoarece, prin definiție, acești subiecți au fost hiperglicemici chiar înainte de a primi Tacrolimus. Având în vedere numai pacienții transplantați pentru alte boli decât diabetul zaharat, 4/11 pacienți cu nefrotoxicitate Tacrolimus au prezentat hiperglicemie definită ca glicemie care depășește 7, 7 mmol/l (140 mg/dl) de cel puțin trei ori (35). Metilprednisolonul intravenos a fost administrat empiric unui pacient în timp ce rezultatul unei biopsii cu ac de alogrefă era în așteptare. Restul de 3 pacienți au fost tratați cu doze stabile de întreținere de steroizi, iar hiperglicemia a fost probabil o manifestare a toxicității tacrolimusului.

în rezumat, acest studiu a arătat că nefrotoxicitatea reversibilă a Tacrolimusului reprezintă 17% din episoadele de disfuncție renală alogrefă investigate prin biopsie cu ac. Diagnosticul de nefrotoxicitate a Tacrolimusului s-a bazat pe criterii riguroase, și anume o creștere a creatininei serice care necesită biopsie, absența modificărilor histopatologice ale rejetului acut și răspunsul clinic la reducerea dozei de Tacrolimus. S-a observat că toxicitatea tacrolimusului poate apărea atât precoce, cât și tardivă după transplant. Concentrațiile plasmatice sau sanguine de Tacrolimus au fost de obicei ridicate la momentul diagnosticului clinic, iar concentrația maximă de Tacrolimus a precedat concentrația maximă a creatininei serice. O reducere a dozei a dus la o îmbunătățire a creatininei serice în decurs de 1-14 zile. Hiperkaliemia și hiperglicemia au fost observate în mai multe cazuri în timpul episoadelor de nefrotoxicitate.