prevalența mutațiilor CDKN2A la pacienții cu cancer pancreatic: implicații pentru consilierea genetică

studiul nostru a constatat că modelul și localizarea mutațiilor în CDKN2A nu par să difere semnificativ de cea observată în speciile de melanom,25, 26 deși frecvența mutațiilor detectate în probandii cancerului pancreatic (0,6%) este mai mică decât cea observată într-o serie de pacienți cu melanom%). Aceasta este, de asemenea, substanțial mai mică decât frecvența de 4% raportată la 120 de pacienți cu cancer pancreatic italian neselectați, deși o mutație fondatoare la G101W ar fi putut crește această frecvență.27 în plus față de mutațiile descrise anterior care afectează codificarea proteinei p16, am identificat două variante care modifică o bază de aminoacizi în p14, dar nu p16 (L64L/a120p și V106V/a162t). Primul nu a fost raportat anterior, în timp ce acesta din urmă a fost raportat cel puțin o dată la un pacient cu melanom.28

este dificil să se cunoască semnificația variantelor care afectează aparent numai p14ARF, cu excepția faptului că ambii pacienți au avut boală cu debut tânăr (58 și 45 de ani), în timp ce niciunul nu a avut antecedente familiale suplimentare de cancer pancreatic sau melanom. Cu toate acestea, prezența lor dă dovezi suplimentare la problema semnificației p14ARF în riscul moștenit de cancer pancreatic. Rapoartele anterioare au sugerat că mutațiile p14ARF sunt importante în riscul de cancer pancreatic, deoarece într-un raport, două ștergeri la exonul 1B au fost identificate la 66 de pacienți cu cancer pancreatic sporadic, dar niciuna nu a fost găsită la 49 de pacienți cu melanom familial.13 raportul GenoMEL privind screeningul CDKN2A în 466 de familii de melanom a raportat o frecvență mai mare a mutațiilor care afectează atât p16, cât și p14ARF (49%), mai degrabă decât p16 singur (26%) în familiile cu membri afectați de cancer pancreatic.25 Cu toate acestea, un studiu mai mic din 23 de familii cu cancer pancreatic familial a relevat două mutații trunchiate (ambele în familii afectate și de melanom) care afectează p16, dar niciuna în p14ARF.3 în ceea ce privește tipul de mutație în CDKN2A, un raport anterior sugerează că mutațiile de îmbinare au fost mai frecvente în familiile de melanom afectate de cancer pancreatic decât în cele fără (17 vs 5% din mutații),29 cu toate acestea, motivul care stă la baza unei persoane care dezvoltă cancer pancreatic, mai degrabă decât melanomul, nu este încă pe deplin înțeles.

mutațiile exonice 1A detectate L16R și R24P sunt cunoscute a apărea în familiile predispuse la melanom.25 mutația D153spl din ultima nucleotidă a exonului 2 a fost,de asemenea, raportată anterior, 25 și afectează îmbinarea atât în p16, cât și în p14.30 interesant, unul dintre cei doi purtători identificați avea un istoric personal și familial de melanom, în timp ce celălalt avea doar cancer pancreatic. Cele două mutații frameshift (R80fs și V95fs) au probabil un impact substanțial asupra funcției proteinei din cauza efectului asupra tuturor codificărilor în aval de locația lor. Ambele sunt aparent noi, cu prima codificare pentru o proteină hibridă P16/p14 după schimbarea cadrului. Unul dintre acești pacienți a raportat un istoric familial de cancer pancreatic, dar nu a fost raportat melanom în niciuna dintre familii. În cele din urmă, o mutație detectată în 5 ‘ UTR, –34G>T,a fost raportată anterior în melanom kindreds, 25 și creează un site de pornire prematură pentru traducere, scăzând astfel traducerea proteinei native.31 pacientul care transporta această mutație a raportat un istoric familial de cancer pancreatic.

polimorfismul a148t a fost asociat inconsecvent cu riscul de melanom, cu risc crescut de melanom raportat în Polonia (sau 2,53), 32, dar nu în Franța, Germania sau Islanda.20, 21, 24 nu a fost bine studiat în cancerul pancreatic. Am detectat o frecvență a alelelor de 3,1%, similară cu cea a altor studii nule, 20 deși nu am testat un grup de control. Prin urmare, este imposibil să tragem concluzii, deși frecvența alelelor scăzute sugerează că există cel mult o asociere modestă.

CDKN2A este stabilită ca genă cauzală în familiile familiale de cancer pancreatic.3, 33, 34 acest studiu reprezintă cel mai mare studiu al acestei gene într-o serie neselectată de pacienți cu cancer pancreatic. Ca atare, există mai multe observații în acest studiu descriptiv. În primul rând, există o prevalență <1% a mutațiilor cdkn2a germinale în rândul pacienților cu cancer pancreatic. În mod clar, toți probandii de cancer pancreatic nu trebuie testați pentru mutații CDKN2A. Având un istoric familial de melanom sau cancer pancreatic sau un istoric personal de melanom, cu toate acestea, crește probabilitatea de a purta o mutație. Aceste constatări nu sunt surprinzătoare, având în vedere cunoștințele existente despre familiile afectate de CDKN2A, deși este de remarcat faptul că mutațiile sunt predominante doar la o minoritate dintre acești pacienți selectați în studiul nostru.

limitările acestui studiu includ numărul total scăzut de mutații detectate, ceea ce limitează puterea estimărilor de penetrare. De asemenea, nu am putut confirma direct multe cazuri de cancer pancreatic sau melanom în familii—doar 33% din cancerul de pancreas și 23% din melanom au fost confirmate prin auto-raportare, fișe medicale, certificat de deces sau patologie. Statutul de fumat pentru rude a putut fi, de asemenea, determinat numai prin raportul probandului în majoritatea cazurilor. Punctele forte includ dimensiunea studiului, natura neselectată a constatării cazului în rândul probanzilor de cancer pancreatic și disponibilitatea înregistrărilor electronice la toți pacienții.

constatările noastre pot fi utile pentru informarea consilierii genetice în plus față de alte surse disponibile în literatură, cu estimări ale riscului de detectare a mutațiilor pentru scenarii date în diferite combinații de istoric personal și familial de melanom și cancer pancreatic (Tabelul 3). Numerele noastre pentru unele grupuri sunt foarte mici și, prin urmare, estimările sunt probabil imprecise, deși credem că acestea oferă anterior informații lipsite de familii în afara stabilirii familiilor constatate în primul rând pentru melanomul familial. De exemplu, în acest studiu, pacienții care au raportat un istoric personal de melanom și cancer pancreatic au avut o probabilitate de 9,1% (2/22) (95% CI 0-22, 1%) de a adăposti o mutație în CDKN2A.cu toate acestea, cei doi purtători de mutații au avut, de asemenea, antecedente familiale de melanom, în timp ce cei 20 de pacienți cu melanom și cancer pancreatic fără antecedente familiale de cancer nu au avut mutații în CDKN2A. printre pacienții care au raportat un istoric personal și familial de cancer pancreatic, 4. 2% au efectuat mutații în CDKN2A, sugerând că familiile care transportă mutații în această genă constituie doar o mică minoritate a cancerului pancreatic familial.

nu am răspuns definitiv la întrebarea dacă purtătorii de mutații CDKN2A au o vârstă mai mică de debut a cancerului pancreatic, deoarece purtătorii noștri de mutații au fost puțin mai tineri decât non-purtătorii (media 61,3 față de 65,6 ani), iar diferența nu a atins semnificația statistică (P=0,40). Cel puțin un alt studiu nu a găsit nici o diferență de vârstă la diagnostic.35 dacă vârsta este deloc mai mică în rândul transportatorilor, efectul este modest. De asemenea, am limitat raportul nostru la pacienții albi non-hispanici. Va fi util în studiile viitoare să extindem aceste analize la alte populații pentru a determina dacă estimările pe care le-am derivat pot fi aplicate pacienților de toate rasele.

penetrarea cancerului pancreatic la purtătorii CDKN2A—aproape 60% până la vârsta de 80 de ani (95% CI 8-86%)—este mai mare decât estimările anterioare de 15-25% în studiile familiale de melanom.8, 14 există mai multe explicații potențiale pentru această diferență. O prejudecată de raportare ar putea exista (peste raportarea în kindre pancreatice sau subraportarea în kindre de melanom), iar studiul nostru este limitat bazându-se pe raportul proband al cancerului în rândul rudelor. De asemenea, pot exista pur și simplu variații în eșantionul nostru de studiu în comparație cu altele, în special în ceea ce privește riscurile de mediu (de exemplu, frecvența ridicată a fumatului). Într-adevăr, diferența de risc pentru transportatori a fost detectată doar în rândul fumătorilor. Cu toate acestea, este de asemenea posibil ca diferențele genetice specifice fie în locusul CDKN2A, fie într-o genă modificatoare să fie asociate cu diferențe de penetrare manifestate prin cancerul pancreatic. Din câte știm, acesta este primul studiu care raportează penetrarea care încorporează statutul de fumat; aceste informații sunt relevante din punct de vedere al consilierii genetice, deoarece este un factor de risc potențial modificabil. Deoarece există un număr mic de cazuri în familiile de purtători, nu au putut fi efectuate studii mai aprofundate, cum ar fi dacă renunțarea la fumat a modificat riscul de cancer pancreatic. Cu toate acestea, diferența dintre fumătorii mereu împreună cu riscul ridicat de viață este suficientă în opinia noastră pentru a promova recomandările de renunțare la fumat/evitare în rândul transportatorilor CDKN2A.

recomandările publicate pentru screeningul CDKN2A includ pacienți cu melanom primar multiplu (3) sau familii cu cel puțin un melanom și alte două cazuri de melanom sau cancer pancreatic în familie, cu rate de detectare a mutațiilor de 20-40% în această situație.36, 37, 38 conform acestor recomandări, două dintre cele șapte (29%) familii care îndeplinesc criteriile au fost determinate să poarte o mutație în acest studiu și credem că aceasta este o proporție rezonabilă pentru discriminarea candidaților pentru testarea genetică. Cu toate acestea, trebuie de asemenea remarcat faptul că majoritatea mutațiilor nu ar fi fost identificate cu această abordare. Rolul testării genetice clinice pentru riscul de cancer pancreatic este încă controversat în absența metodelor dovedite de screening sau prevenire. Cu toate acestea,evitarea/încetarea tutunului este probabil justificată pe baza impactului său bine stabilit asupra riscului de cancer pancreatic, 39, 40 în plus față de examinările regulate ale pielii recomandate în mod obișnuit și evitarea soarelui pentru a reduce riscul de melanom.37

concluzii

mutațiile germinale ale CDKN2A la pacienții cu cancer pancreatic sunt rare. Cei care poartă astfel de mutații sunt mai predispuși să raporteze un istoric personal sau familial de melanom și un istoric familial de cancer pancreatic. Probabilitatea de detectare a mutațiilor prin istoricul personal și familial de melanom și cancer pancreatic sunt raportate în scopuri de consiliere genetică. Vârsta la diagnosticarea cancerului pancreatic poate fi puțin mai mică pentru purtătorii de mutații, deși nu a atins o semnificație statistică. Penetrarea cancerului pancreatic și a melanomului a fost crescută în rândul purtătorilor de mutații, cu estimări ale riscului de cancer pancreatic de 58% (IÎ 95% 8-86%) până la vârsta de 80 de ani și riscul de melanom de 39% (IÎ 95% 0-80) până la vârsta de 80 de ani la purtătorii de mutații. Penetrarea pentru transportatori a fost mai mare în rândul fumătorilor. Prin urmare, purtătorii mutațiilor germinale în CDKN2A ar trebui să evite consumul de tutun și ar trebui să fie vizați pentru studii de prevenire și screening.