Savaysa

farmacologie clinică

mecanism de acțiune

Edoxaban este un inhibitor selectiv al FXa. Nu necesită antitrombină III pentru activitatea antitrombotică. Edoxaban inhibă FXa liberă și activitatea protrombinazei și inhibă agregarea plachetară indusă de trombină. Inhibarea FXa în cascada de coagulare reduce generarea de trombină și reduce formarea trombilor.

farmacodinamică

ca urmare a inhibării FXa, edoxaban prelungește testele de timp de coagulare, cum ar fi timpul de protrombină (PT) și timpul parțial de tromboplastină activată (aPTT). Cu toate acestea, modificările observate în PT, INR și aPTT la doza terapeutică așteptată sunt mici, supuse unui grad ridicat de variabilitate și nu sunt utile în monitorizarea efectului anticoagulant al edoxabanului. După administrarea orală, se observă efecte farmacodinamice maxime în decurs de 1-2 ore, care corespund concentrațiilor maxime de edoxaban (Cmax).

electrofiziologie cardiacă

într-un studiu aprofundat al intervalului QT la bărbați și femei sănătoși cu vârsta cuprinsă între 19 și 45 de ani, nu s-a observat prelungirea intervalului QTc cu edoxaban (90 mg și 180 mg).

efectul PCC asupra farmacodinamicii SAVAYSA

nu există o evaluare sistematică a inversării sângerării prin produse concentrate de complex de protrombină (PCC) cu 4 factori la pacienții cărora li s-a administrat SAVAYSA.

efectele PCC (50 UI/kg) asupra farmacodinamiei edoxabanului au fost studiate la subiecți sănătoși în urma unei biopsii prin punch. După administrarea unei doze unice de edoxaban, potențialul trombinic endogen (ETP) a revenit la valorile inițiale pre-edoxaban în 0, 5 ore după inițierea unei perfuzii de 15 minute cu 50 UI/kg PCC, comparativ cu mai mult de 24 de ore cu placebo. Valorile medii ale ETP au continuat să crească și au depășit valorile inițiale pre-edoxaban, atingând creșteri maxime (~40% peste nivelurile pre-edoxaban) la 22 de ore după inițierea dozei de PCC, care a fost ultima observație a ETP. Nu se cunoaște relevanța clinică a acestei creșteri a ETP.

interacțiuni farmacodinamice

aspirină

administrarea concomitentă de aspirină (100 mg sau 325 mg) și edoxaban a crescut timpul de sângerare comparativ cu cel observat cu oricare dintre medicamente în monoterapie.

AINS (Naproxen)

administrarea concomitentă de naproxen (500 mg) și edoxaban a crescut timpul de sângerare comparativ cu cel observat cu oricare dintre medicamente în monoterapie.

farmacocinetică

Edoxaban prezintă o farmacocinetică aproximativ proporțională cu doza pentru doze de 15 până la 150 mg și 60 până la 120 mg după doze unice și, respectiv, repetate, la subiecți sănătoși.

absorbție

după administrarea orală, concentrațiile plasmatice maxime de edoxaban se observă în decurs de 1-2 ore. Biodisponibilitatea absolută este de 62%. Alimentele nu afectează expunerea sistemică totală la edoxaban. SAVAYSA a fost administrat cu sau fără alimente în studiile ENGAGE AF-Timi 48 și Hokusai VTE.

administrarea unui comprimat zdrobit de 60 mg, fie amestecat în sos de mere, fie suspendat în apă și administrat printr-un tub nazogastric, a arătat o expunere similară în comparație cu administrarea unui comprimat intact.

distribuția

dispoziția este bifazică. Volumul de distribuție la starea de echilibru (Vdss) este de 107 (19,9) L . Legarea in vitro de proteinele plasmatice este de aproximativ 55%. Nu există acumulare relevantă clinic de edoxaban (raport de acumulare 1, 14) la administrarea unei doze unice zilnice.

concentrațiile la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 3 zile.

metabolizare

edoxabanul nemodificat este forma predominantă în plasmă. Există o metabolizare minimă prin hidroliză (mediată de carboxilesteraza 1), conjugare și oxidare prin CYP3A4.

metabolitul predominant M-4, format prin hidroliză, este specific omului și activ și atinge mai puțin de 10% din expunerea compusului părinte la subiecții sănătoși. Expunerea la ceilalți metaboliți este mai mică de 5% din expunerea la edoxaban.

eliminare

Edoxaban se elimină în principal sub formă de medicament nemodificat în urină. Clearance-ul Renal (11 L/oră) reprezintă aproximativ 50% din clearance-ul total al edoxabanului (22 L/oră). Metabolizarea și excreția biliară/intestinală reprezintă clearance-ul rămas. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al edoxabanului după administrarea orală este de 10 până la 14 ore.

populații specifice

insuficiență hepatică

într-un studiu farmacocinetic special, pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasificați ca Child-Pugh A sau Child-Pugh B) au prezentat farmacocinetică și farmacodinamică similare cu grupul de control sănătos corespunzător. Nu există experiență clinică cu edoxaban la pacienții cu insuficiență hepatică severă .

insuficiență renală

într-un studiu farmacocinetic dedicat, expunerea sistemică totală la edoxaban la subiecții cu ClCr > 50 până la < 80 mL/min, Clcr 30 până la 50 mL/min, Clcr < 30 mL/min sau supuși dializei peritoneale a crescut cu 32%, 74%, 72% și, respectiv, 93%, comparativ cu subiecții cu Crcl 80 ml/min .

hemodializă

o sesiune de hemodializă de 4 ore a redus expunerea totală la edoxaban cu mai puțin de 7%.

vârstă

într-o analiză farmacocinetică populațională, după luarea în considerare a funcției renale și a greutății corporale, vârsta nu a avut niciun efect suplimentar semnificativ clinic asupra farmacocineticii edoxabanului.

greutate

într-o analiză farmacocinetică populațională, expunerea totală la pacienții cu greutate corporală medie mică (55 kg) a crescut cu 13% comparativ cu pacienții cu greutate corporală medie mare (84 kg).

sex

într-o analiză farmacocinetică populațională, după contabilizarea greutății corporale, sexul nu a avut niciun efect suplimentar semnificativ clinic asupra farmacocineticii edoxabanului.

rasă

într-o analiză farmacocinetică populațională, expunerile la edoxaban la pacienții asiatici și non-asiatici au fost similare.

interacțiuni medicamentoase

interacțiuni medicamentoase in vitro studiile

studiile In vitro indică faptul că edoxaban nu inhibă principalele enzime ale citocromului P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4) și nu induce CYP1A2, CYP3A4 sau transportorul P-gp (MDR1). Datele in vitro indică, de asemenea, că edoxaban nu inhibă următorii transportori la concentrații relevante din punct de vedere clinic: P-gp, transportorii anionici organici OAT1 sau OAT3; transportorii cationici organici OCT1 sau OCT2; sau polipeptidele transportoare de ioni organici OATP1B1 sau OATP1B3. Edoxaban este un substrat al transportorului P-gp.

impactul altor medicamente asupra SAVAYSA

efectul amiodaronei, ciclosporinei, dronedaronei, eritromicinei, ketoconazolului, chinidinei, verapamilului și rifampicinei administrate concomitent asupra expunerii la edoxaban este prezentat în figura 12.1.

figura 12.1: Rezumatul rezultatelor studiului privind interacțiunile medicamentoase

impactul Edoxaban asupra altor medicamente

Edoxaban a crescut Cmax a digoxinei administrate concomitent cu 28%; cu toate acestea, ASC nu a fost afectată. Edoxaban nu a avut niciun efect asupra Cmax și ASC ale chinidinei.

Edoxaban a scăzut Cmax și ASC ale verapamilului administrat concomitent cu 14%, respectiv 16%.

studii clinice

fibrilație atrială Nevalvulară

studiul ENGAGE AF-TIMI 48

studiul ENGAGE AF-TIMI 48 (NCT00781391) a fost un studiu multi-național, dublu-orb, de noninferioritate, care a comparat eficacitatea și siguranța a două brațe de tratament cu SAVAYSA (60 mg și 30 mg) cu warfarină (titrat la INR 2.0 la 3.0) în reducerea riscului de accident vascular cerebral și evenimente embolice sistemice la pacienții cu NVAF. Marja de non-inferioritate (gradul de inferioritate al SAVAYSA față de warfarină care urma să fie exclus) a fost stabilită la 38%, reflectând efectul substanțial al warfarinei în reducerea accidentelor vasculare cerebrale. Analiza primară a inclus atât accidente vasculare cerebrale ischemice, cât și hemoragice.

pentru a intra în studiu, pacienții au trebuit să aibă unul sau mai mulți dintre următorii factori de risc suplimentari pentru accident vascular cerebral:

• un accident vascular cerebral anterior (tip ischemic sau necunoscut), atac ischemic tranzitoriu (AIT) sau embolie sistemică non-SNC sau
• 2 sau mai mulți dintre următorii factori de risc:
  • vârstă 75 ani,
  • hipertensiune arterială,
  • insuficiență cardiacă sau
  • diabet zaharat

un total de 21.105 pacienți au fost randomizați și urmăriți pentru o medie de 2,8 ani și tratați pentru o medie de 2,5 ani. Pacienților din brațele de tratament cu SAVAYSA li s-a redus doza la jumătate (60 mg la jumătate până la 30 mg sau 30 mg la jumătate până la 15 mg) dacă au fost prezenți unul sau mai mulți dintre următorii factori clinici: ClCr 50 mL/min, greutate corporală mică (60 kg) sau utilizarea concomitentă de inhibitori specifici ai gp-P (verapamil, chinidină, dronedaronă). Pacienții tratați cu antiretrovirale (ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir) și ciclosporină au fost excluși din studiu. Aproximativ 25% dintre pacienții din toate grupurile de tratament au primit o doză redusă la momentul inițial și încă 7% au fost reduse în timpul studiului. Cel mai frecvent motiv pentru reducerea dozei a fost un Crcl 50 ml/min la randomizare (19% dintre pacienți).

pacienții au fost bine echilibrați în ceea ce privește caracteristicile demografice și cele inițiale. Procentele pacienților cu vârsta de 75 de ani și de 80 de ani au fost de aproximativ 40%, respectiv 17%. Majoritatea pacienților au fost caucazieni (81%) și bărbați (62%). Aproximativ 40% dintre pacienți nu au luat un Antagonist al vitaminei K (VKA) (adică nu au luat niciodată VKA sau nu au luat VKA mai mult de 2 luni).

greutatea corporală medie a pacientului a fost de 84 kg (185 lbs) și 10% dintre pacienți au avut o greutate corporală de 60 kg. Bolile concomitente ale pacienților din acest studiu au inclus hipertensiune arterială (94%), insuficiență cardiacă congestivă (58%) și accident vascular cerebral anterior sau atac ischemic tranzitor (28%). La momentul inițial, aproximativ 30% dintre pacienți luau aspirină și aproximativ 2% dintre pacienți luau o tienopiridină.

pacienții randomizați în brațul cu warfarină au obținut un TTR mediu (timp în intervalul terapeutic, INR 2, 0 până la 3, 0) de 65% pe parcursul studiului.

obiectivul principal al studiului a fost apariția primului accident vascular cerebral (fie ischemic, fie hemoragic) sau a unui eveniment embolic sistemic (vezi) care a apărut în timpul tratamentului sau în decurs de 3 zile de la ultima doză administrată. În rezultatele generale ale studiului, prezentate în tabelul 14.1, ambele brațe de tratament cu SAVAYSA nu au fost inferioare warfarinei în ceea ce privește criteriul final principal de evaluare a eficacității AVC sau ese. Cu toate acestea, brațul de tratament de 30 mg (doză redusă de 15 mg) a fost numeric mai puțin eficace decât warfarina pentru obiectivul final principal și a fost, de asemenea, semnificativ inferior în reducerea ratei de accident vascular cerebral ischemic. Pe baza analizei de superioritate planificată (ITT, care a necesitat p < 0, 01 pentru succes), superioritatea statistică a brațului de tratament de 60 mg (doză redusă de 30 mg) comparativ cu warfarina nu a fost stabilită în populația totală studiată, dar a existat o tendință favorabilă .

tabelul 14.1: Accidente vasculare cerebrale și evenimente embolice sistemice în studiul ENGAGE AF-TIMI 48 (mITT, on Treatmententa)

evenimente	SAVAYSA 30 mgb (N = 7002) n (%/An)c	SAVAYSA 60 mgb (n = 7012) n (%/An)c	warfarină (N = 7012) n (%/An)c	savaysa 30 mg vs. warfarină hr (IÎ)d valoarea p	savaysa 60 mg vs. warfarină hr (iî)D valoarea p
primul accident vascular cerebral sau vezi	253 (1.6)	182 (1.2)	232 (1.5)	1.07 (0.87, 1.31) p = 0.44	0.79 (0.63, 0.99) p = 0.017
Ischemic Stroke	225 (1.4)	135 (0.9)	144 (0.9)	1.54 (1.25, 1.90)	0.94 (0.75, 1.19)
Hemorrhagic Stroke	18 (0.1)	39 (0.3)	75 (0.5)	0.24 (0.14, 0.39)	0.52 (0.36, 0.77)
Systemic Embolism	10 (< 0.1)	8 (< 0.1)	13 (< 0.1)	0.75 (0.33, 1.72)	0.62 (0.26, 1.50)
Abbreviations: RR = risc relativ comparativ cu warfarină, IÎ = interval de încredere, n = număr de evenimente, mITT = intenție de tratament modificată, n = număr de pacienți din populația mITT, vezi = Eveniment embolic sistemic, an = an. a include evenimente în timpul tratamentului sau în decurs de 3 zile de la oprirea tratamentului din studiu B include pacienți doza redusă la 15 mg pentru grupul de tratament cu 30 mg și 30 mg pentru grupul de tratament cu 60 mg c rata evenimentelor (%/an) se calculează ca număr de evenimente/subiect-an de expunere. d IÎ 97, 5% pentru obiectivul primar al primului accident vascular cerebral sau SEE. IÎ 95% pentru accident vascular cerebral Ischemic, accident vascular cerebral hemoragic sau embolie sistemică

figura 14.1 este un grafic al timpului de la randomizare până la apariția primului obiectiv primar la toți pacienții randomizați la 60 mg SAVAYSA sau warfarină.

figura 14.1: Estimările ratei Cumulative a evenimentelor Kaplan-Meier pentru criteriul final primar (prima apariție a accidentului vascular cerebral sau SEE) (mITT*)

rata de incidență a obiectivului primar de accident vascular cerebral sau SEE la pacienții (n = 1776) tratați cu doza redusă de SAVAYSA de 30 mg din cauza unui nivel de Crcl 50 ml/min, greutate corporală mică 60 kg sau utilizarea concomitentă a unui medicament inhibitor al gp-P a fost de 1,79% pe an. Pacienții cu oricare dintre aceste caracteristici care au fost randomizați pentru a primi warfarină au avut o rată de incidență a obiectivului primar de 2, 21% pe an .

la toți pacienții randomizați în timpul perioadei generale de studiu, ratele de deces CV cu SAVAYSA și warfarină au fost de 2,74% pe an față de 3,17% pe an, respectiv .

rezultatele studiului ENGAGE AF-TIMI 48 pentru criteriul final principal de evaluare a eficacității pentru majoritatea subgrupurilor majore sunt prezentate în figura 14.2.

figura 14.2: studiul ENGAGE AF-TIMI 48: Obiectivul principal de eficacitate pe subgrupuri (set de analiză ITT)

notă: figura de mai sus prezintă efecte în diferite subgrupuri, toate fiind caracteristici de bază și majoritatea fiind pre-specificate. Limitele de încredere de 95% care sunt prezentate nu iau în considerare câte comparații au fost făcute și nici nu reflectă efectul unui anumit factor după ajustarea pentru toți ceilalți factori. Omogenitatea aparentă sau eterogenitatea între grupuri nu ar trebui să fie supra-interpretată.

rezultatele studiului ENGAGE AF-TIMI 48 arată o relație puternică între nivelurile sanguine ale edoxabanului și eficacitatea acestuia în reducerea ratei de accident vascular cerebral ischemic. A existat o creștere cu 64% a ratei accidentului vascular cerebral ischemic la pacienții din brațul de tratament cu 30 mg (inclusiv la pacienții cu doză redusă la 15 mg) comparativ cu brațul de tratament cu 60 mg (inclusiv la pacienții cu doză redusă la 30 mg). Aproximativ jumătate din doza de SAVAYSA este eliminată prin rinichi, iar concentrațiile sanguine de edoxaban sunt mai mici la pacienții cu o funcție renală mai bună, în medie cu aproximativ 30% mai puțin la pacienții cu ClCr > 80 mL/min și cu 40% mai puțin la pacienții cu ClCr > 95 mL/min comparativ cu pacienții cu ClCr > 50 până la 80 ml/min. Având în vedere relația clară a dozei și a nivelurilor sanguine cu eficacitatea în studiul ENGAGE AF-TIMI 48, S-ar putea anticipa că pacienții cu o funcție renală mai bună ar prezenta un efect mai mic al SAVAYSA comparativ cu warfarina decât pacienții cu funcție renală ușor afectată și acest lucru a fost de fapt observat.

tabelul 14.2 prezintă rezultatele pentru obiectivul principal de eficacitate al studiului pentru primul accident vascular cerebral sau SEE, precum și efectele asupra accidentului vascular cerebral ischemic și hemoragic în subgrupurile CrCL pre-randomizare pentru SAVAYSA 60 mg (inclusiv doza redusă de 30 mg) și warfarină. A existat o rată scăzută de accident vascular cerebral ischemic cu SAVAYSA 60 mg comparativ cu warfarina la pacienții cu ClCr > 50 până la 80 ml/min . La pacienții cu CrCL > 80 până la 95 ml/min, rezultatele pentru accident vascular cerebral ischemic favorizează ușor warfarina cu un interval de încredere care traversează 1,0 . Rata accidentului vascular cerebral ischemic a fost mai mare comparativ cu warfarina la pacienții cu ClCr > 95 mL/min . Datele farmacocinetice indică faptul că pacienții cu ClCr > 95 mL/min au prezentat niveluri plasmatice mai mici de edoxaban, împreună cu o rată mai mică de sângerare în raport cu warfarina decât pacienții cu ClCr 95 ml/min. În consecință, SAVAYSA nu trebuie utilizat la pacienții cu ClCr > 95 mL/min .

la pacienții cu ClCr 95 ml/min, brațul de tratament SAVAYSA 60 mg (30 mg doză redusă) a redus riscul de accident vascular cerebral sau vezi în comparație cu warfarina .

la populația indicată (Crcl 95 ml/min), în timpul perioadei generale de studiu, ratele de deces CV cu SAVAYSA și warfarină au fost de 2,95% pe an față de 3,59% pe an, respectiv .

tabelul 14.2: Obiectivul final principal, accidentul vascular cerebral Ischemic și hemoragic rezultă în funcție de Clearance-ul inițial al creatininei (populația mITT, la tratament)

tip accident vascular cerebral funcție renală subgrupuri	brațul de tratament	n (n)	rata evenimentelor (%/an)	SAVAYSA 60 mg vs. warfarină HR (IÎ 95%)
criteriul final principal (accident vascular cerebral / vezi)
≤ 95 (populația indicată)	warfarină	211 (5485)	1.8	0.68 (0.55, 0.84)
	SAVAYSA 60 mg	142(5417)	1.2
≤ 50b	warfarină	50 (1356)	2.0	0.90 (0.60, 1.34)
	SAVAYSA 60 mg	45 (1372)	1.8
> 50 rata de 80	warfarină	135 (3053)	2.0	0.53 (0.40, 0.70)
	SAVAYSA 60 mg	71 (3020)	1.1
> 80 rata de 95	warfarină	26 (1076)	1.0	1.05 (0.61, 1.82)
	SAVAYSA 60 mg	26(1025)	1.1
> 95*	warfarină	21 (1527)	0.6	1.87 (1.10, 3.17)
	SAVAYSA 60 mg	40 (1595)	1.0
accident vascular cerebral ISCHEMIC
≤ 95 (populația indicată)	warfarină	129 (5485)	1.1	0.80 (0.62, 1.04)
	SAVAYSA 60 mg	102 (5417)	0.9
≤ 50b	warfarină	28 (1356)	1.1	1.11 (0.66, 1.84)
	SAVAYSA 60 mg	31 (1372)	1.2
> 50 la 80	warfarină	83 (3053)	1.2	0.63 (0.44, 0.89)
	SAVAYSA 60 mg	52 (3020)	0.8
> 80 până la 95	warfarină	18 (1076)	0.7	1.11 (0.58, 2.12)
	SAVAYSA 60 mg	19 (1025)	0.8
> 95*	warfarină	15 (1527)	0.4	2.16 (1.17, 3.97)
	SAVAYSA 60 mg	33 (1595)	0.9
accident vascular cerebral hemoragic
≤95 (populația indicată)	warfarină	70 (5485)	0.6	0.50 (0.33, 0.75)
	SAVAYSA 60 mg	34 (5417)	0.3
≤50b	warfarină	18 (1356)	0.7	0.66 (0.32, 1.36)
	SAVAYSA 60 mg	12 (1372)	0.5
> 50 la 80	warfarină	45 (3053)	0.7	0.38 (0.22, 0.67)
	SAVAYSA 60 mg	17 (3020)	0.3
> 80 până la 95	warfarină	7(1076)	0.3	0.76 (0.24, 2.38)
	SAVAYSA 60 mg	5(1025)	0.2
> 95*	warfarină	6(1527)	0.2	0.98 (0.31, 3.05)
	SAVAYSA 60 mg	6(1595)	0.2
abrevieri: RR = risc relativ comparativ cu warfarină, IÎ = interval de încredere, n = număr de evenimente, mITT = intenție de tratament modificată, n = număr de pacienți din populația mITT, an = an. * vezi avertismentul din chenar subgrupurile funcției renale se bazează pe clearance – ul creatininei estimat în mL/min, calculat folosind formula Cockcroft-Gault. b 83% dintre pacienții cu Crcl pre-randomizare 50 mL/min în grupul SAVAYSA 60 mg au fost reduse doza și, prin urmare, au primit SAVAYSA 30 mg zilnic. Toți pacienții din grupul cu warfarină cu Crcl 50 mL/min au fost tratați în același mod ca și cei cu niveluri mai ridicate de CrCL.

tranziția la alte anticoagulante în studiul ENGAGE AF-TIMI 48

în studiul ENGAGE AF-TIMI 48, schemele de tranziție de la medicația de studiu la warfarină deschisă la sfârșitul studiului au fost asociate cu rate similare de accident vascular cerebral și embolie sistemică în grupurile SAVAYSA 60 mg și warfarină . În grupul cu SAVAYSA 60 mg, 7 (0,2%) din 4529 pacienți au avut un accident vascular cerebral sau SEE, comparativ cu 7 (0,2%) din 4506 pacienți din brațul cu warfarină.

tratamentul trombozei venoase profunde și emboliei pulmonare

studiul Hokusai VTE

SAVAYSA pentru tratamentul pacienților cu tromboză venoasă profundă (TVP) și embolie pulmonară (EP) a fost studiat într-un studiu multi-național, dublu-orb (Hokusai VTE) (NCT00986154) care a comparat eficacitatea și siguranța SAVAYSA 60 mg oral o dată pe zi cu warfarina (titrat la INR 2, 0 până la 3, 0) la pacienții cu tromboembolism venos simptomatic acut (Tev) (TVP sau EP cu sau fără TVP). Toți pacienții au avut TEV confirmat prin imagistică diagnostică adecvată la momentul inițial și au primit tratament inițial cu heparină cu heparină cu greutate moleculară mică (LMWH) sau heparină nefracționată timp de cel puțin 5 zile și până când INR (fals sau real) a fost de 2, 0 la două măsurători. Tratamentul medicamentos orb în brațul cu warfarină a fost început concomitent cu tratamentul inițial cu heparină și în brațul SAVAYSA după întreruperea tratamentului inițial cu heparină. Pacienții randomizați la SAVAYSA au primit 30 mg o dată pe zi dacă au îndeplinit unul sau mai multe dintre următoarele criterii: ClCr 30 până la 50 mL/min, greutate corporală 60 kg, sau utilizarea concomitentă de inhibitori specifici ai gp-P (verapamil și chinidină sau administrarea concomitentă pe termen scurt de azitromicină, claritromicină, eritromicină, itraconazol oral sau ketoconazol oral). Regimul de dozare cu edoxaban urma să fie readus la doza obișnuită de 60 mg o dată pe zi în orice moment în care subiectul nu ia medicamentul concomitent, cu condiția să nu fie îndeplinite alte criterii pentru reducerea dozei. Alți inhibitori ai gp-P nu au fost autorizați în studiu. Pacienții tratați cu antiretrovirale (ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir) și ciclosporină au fost excluși din studiul Hokusai privind ETV. Utilizarea concomitentă a acestor medicamente cu SAVAYSA nu a fost studiată la pacienți. Durata tratamentului a fost de la 3 luni până la 12 luni, determinată de investigator pe baza caracteristicilor clinice ale pacientului. Pacienții au fost excluși dacă au necesitat trombectomie, introducerea unui filtru caval, utilizarea unui agent fibrinolitic sau utilizarea altor inhibitori ai gp-P, au avut un clearance al creatininei < 30 mL/min, boală hepatică semnificativă sau sângerare activă. Rezultatul principal al eficacității a fost TEV simptomatic, definit ca fiind compusul TVP recurent, noul EP simptomatic non-letal și EP fatal în perioada de studiu de 12 luni.

un total de 8292 de pacienți au fost randomizați pentru a primi SAVAYSA sau warfarină și au fost urmăriți pentru o durată medie de tratament de 252 de zile pentru SAVAYSA și 250 de zile pentru warfarină. Vârsta medie a fost de aproximativ 56 de ani. Populația era de 57% bărbați, 70% caucazieni, 21% asiatici și aproximativ 4% Negri. Diagnosticul prezent a fost EP (cu sau fără TVP) la 40,7% și TVP doar la 59,3% dintre pacienți. La momentul inițial, 27.6% dintre pacienți au avut doar factori de risc temporari (de exemplu, traume, intervenții chirurgicale, imobilizare, terapie cu estrogen). În total, 9,4% au avut antecedente de cancer, 17,3% dintre pacienți au avut o vârstă de 75 de ani și/sau o greutate corporală de 50 kg și/sau un Clcr < 50 mL/min, iar 31,4% dintre pacienți au avut NT-ProBNP 500 pg/mL.

Aspirina a fost administrată ca tratament concomitent cu medicamente antitrombotice la aproximativ 9% dintre pacienții din ambele grupuri.

în grupul cu warfarină, TTR mediană (timpul în intervalul terapeutic, INR 2, 0 până la 3, 0) a fost de 65, 6%.

un total de 8240 pacienți (n = 4118 pentru SAVAYSA și n = 4122 pentru warfarină) au primit medicamentul de studiu și au fost incluși în populația modificată în intenție de tratament (mITT). S-a demonstrat că SAVAYSA nu este inferior warfarinei în ceea ce privește criteriul final principal de evaluare al TEV recurent (tabelul 14.3, figura 14.3).

tabelul 14.3: criteriul final principal de evaluare a eficacității compozite în TEV Hokusai (mITT perioada generală a studiului)

criteriul final principal	SAVAYSAa n/n (%)	warfarină n/n (%)	SAVAYSA vs. Warfarină RR (IÎ 95%)
toți pacienții cu Tevv recurent simptomatic	130/4118 (3.2)	146/4122 (3.5)	0.89 (0.70,1.13)
pe cu sau fără TVP	73/4118 (1.8)	83/4122 (2.0)	–
EP Fatal și moarte în care EP nu poate fi exclus	24/4118 (0.6)	24/4122 (0.6)	–
EP non-letală	49/4118 (1.2)	59/4122 (1.4)	–
numai TVP	57/4118 (1.4)	63/4122 (1.5)	–
Index PEc pacienți cu TEV recurent simptomatic	47/1650 (2.8)	65/1669 (3.9)	–
Index DVTd pacienți cu TEV recurentă simptomatică	83/2468 (3.4)	81/2453 (3.3)	–
abrevieri: mITT = intenție de tratament modificată; RR =risc relativ față de warfarină; IÎ =interval de încredere; n = numărul de pacienți din populația mITT; n = numărul de evenimente a include reducerea dozei la 30 mg. Printre 1452 (17.6%) pacienți cu greutate corporală mică (60 kg), insuficiență renală moderată (50 mL/min) sau utilizarea concomitentă a inhibitorilor gp-P în studiul Hokusai privind ETV, 22 (3,0%) dintre pacienții cu SAVAYSA (30 mg o dată pe zi, n = 733) și 30 (4,2%) dintre pacienții cu warfarină (n = 719) au prezentat un eveniment TEV recurent simptomatic b criteriul final principal de evaluare a eficacității: TEV recurent simptomatic (adică., obiectivul final compus al TVP, EP non-letal și EP fatal) C indicele EP se referă la pacienții al căror diagnostic prezentator a fost EP (cu sau fără TVP concomitent) D indicele TVP se referă la pacienții al căror diagnostic prezentator a fost doar TVP

figura 14.3: Kaplan-Meier estimări ale ratei Cumulative a evenimentelor pentru TEV recurent adjudecat (analiza mITT,” cu privire la tratament”))

studiul privind cancerul TEV Hokusai

în studiul privind cancerul TEV Hokusai (NCT02073682), 1050 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra SAVAYSA 60 mg o dată pe zi după cel puțin 5 zile de tratament cu heparină cu greutate moleculară mică sau dalteparină (200 UI/kg ziua 1-30; 150 UI/kg ziua 31 până la sfârșitul tratamentului). Durata tratamentului a fost de minimum 6 luni și până la 12 luni.

eficacitatea SAVAYSA s-a bazat pe rata TEV recurentă (mITT) pe parcursul întregii perioade de studiu. SAVAYSA nu a fost inferior dalteparinei în ceea ce privește rata TEV recurentă. TEV recurentă a apărut la 7,9% (41/522) și 11,3% (59/524) dintre pacienții din grupurile cu SAVAYSA și, respectiv, dalteparină .