Sindroamele progeroide
una dintre principalele cauze ale sindroamelor progeroide sunt mutațiile genetice, care duc la defecte ale proceselor celulare care repară ADN-ul. Teoria deteriorării ADN-ului de îmbătrânire PROPUNE că îmbătrânirea este o consecință a acumulării de daune ADN care apar în mod natural. Daunele acumulate pot apărea din specii reactive de oxigen (ROS), reacții chimice (de exemplu, cu agenți de intercalare), radiații, depurinare și dezaminare.
mutațiile în trei clase de proteine de reparare a ADN-ului, helicaze asemănătoare proteinei RecQ (RECQLs), proteine de reparare a exciziei nucleotidice (NER) și proteine de înveliș nuclear LMNA (Lamine) au fost asociate cu următoarele sindroame progeroide:
- sindromul Werner (WS)
- sindromul Bloom (BS)
- sindromul Rothmund–Thomson (RTS)
- sindromul Cockayne (CS)
- xeroderma pigmentosum (XP)
- Trichotiodistrofie (TTD)
Psedit asociat RecQ
RecQ este o familie de HELICAZE dependente de ATP conservate necesare pentru repararea ADN-ului și prevenirea recombinării dăunătoare și a instabilității genomice. Helicazele ADN sunt enzime care se leagă de ADN dublu catenar și le separă temporar. Această derulare este necesară în replicarea genomului în timpul mitozei, dar în contextul PS, este un pas necesar în repararea ADN-ului deteriorat. Astfel, helicazele ADN, cum ar fi RecQ, mențin integritatea unei celule, iar defectele acestor helicaze sunt legate de o predispoziție crescută la fenotipuri de cancer și îmbătrânire. Astfel, persoanele cu PS asociat RecQ prezintă un risc crescut de a dezvolta cancer, care este cauzat de instabilitatea genomică și ratele crescute de mutație.
există cinci gene care codifică RecQ la om (RECQ1-5), iar defectele RECQL2/WRN, RECQL3/BLM și RECQL4 duc la sindromul Werner (WS), sindromul Bloom (BS) și, respectiv, sindromul Rothmund–Thomson (RTS). La nivel celular, celulele persoanelor afectate prezintă anomalii cromozomiale, instabilitate genomică și sensibilitate la mutageni.
sindromul Wernermodificare
sindromul Werner (WS) este o tulburare autosomală recesivă rară. Are o rată globală de incidență mai mică de 1 din 100.000 de nașteri vii, deși incidențele din Japonia și Sardinia sunt mai mari, unde afectează 1 din 20.000-40.000 și, respectiv, 1 din 50.000. Începând cu 2006, au existat aproximativ 1.300 de cazuri raportate de WS la nivel mondial. Persoanele afectate cresc și se dezvoltă în mod normal până la pubertate, când nu experimentează creșterea tipică a adolescenților. Vârsta medie a diagnosticului este de douăzeci și patru. Vârsta medie și medie a decesului sunt 47-48 și, respectiv, 54 de ani; principala cauză a decesului este boala cardiovasculară sau cancerul.
persoanele afectate pot prezenta retard de creștere, statură scurtă, albire prematură a părului, căderea părului, încrețire, fețe îmbătrânite prematur, nasuri cu cioc, atrofie a pielii (irosirea) cu leziuni asemănătoare sclerodermiei, pierderea țesuturilor grase, depunerea anormală a grăsimilor care duce la picioare și brațe subțiri și ulcerații severe în jurul tendonului lui Ahile și malleoli. Alte semne includ schimbarea vocii, făcându-l slab, răgușit sau ascuțit; atrofia gonadelor, ceea ce duce la fertilitate redusă; cataracta bilaterală (opacifierea lentilei); arterioscleroza prematură (îngroșarea și pierderea elasticității arterelor); calcinoză (depozite de calciu în vasele de sânge); ateroscleroza (blocarea vaselor de sânge); diabetul de tip 2; pierderea masei osoase; telangiectasia; și malignități. De fapt, prevalența cancerelor rare, cum ar fi meningioamele, este crescută la persoanele cu sindrom Werner.
aproximativ 90% dintre persoanele cu sindrom Werner au oricare dintre o serie de mutații în gena omonimă, WRN, singura genă conectată în prezent la sindromul Werner. WRN codifică proteina WRNp, o proteină de aminoacizi 1432 cu un domeniu central asemănător membrilor helicazelor RecQ. WRNp este activ în desfacerea ADN-ului, un pas necesar în repararea ADN-ului și replicarea ADN-ului. Deoarece funcția WRNp depinde de ADN, este funcțională numai atunci când este localizată la nucleu.
mutațiile care cauzează sindromul Werner apar numai în regiunile genei care codifică proteinele și nu în regiunile necodificatoare. Aceste mutații pot avea o serie de efecte. Acestea pot scădea stabilitatea ARN-ului mesager transcris (ARNm), ceea ce crește rata la care sunt degradate. Cu mai puține ARNm, mai puține sunt disponibile pentru a fi traduse în proteina WRNp. Mutațiile pot duce, de asemenea, la trunchierea (scurtarea) proteinei WRNp, ducând la pierderea secvenței sale de semnal de localizare nucleară, care în mod normal ar transporta-o la nucleu unde poate interacționa cu ADN-ul. Aceasta duce la o reducere a reparației ADN-ului. În plus, proteinele mutante sunt mai susceptibile de a fi degradate decât WRNp normal. În afară de a provoca defecte în repararea ADN-ului, asocierea sa aberantă cu p53 reglează funcția p53, ducând la o reducere a apoptozei dependente de p53 și la creșterea supraviețuirii acestor celule disfuncționale.
celulele persoanelor afectate au o durată de viață redusă în cultură, mai multe rupturi și translocații cromozomiale și ștergeri extinse. Aceste daune ADN, aberații cromozomiale și mutații pot provoca, la rândul lor, mai multe fenotipuri de îmbătrânire independente de RecQ.
sindromul Bloomedit
sindromul Bloom (BS) este o tulburare autosomală recesivă foarte rară. Ratele de incidență sunt necunoscute, deși se știe că sunt mai mari la persoanele de origine evreiască Ashkenazi, prezentându-se la aproximativ 1 din 50.000. Aproximativ o treime din persoanele care au BS sunt de origine evreiască Ashkenazi.
nu există dovezi din Registrul sindromului Bloom sau din literatura medicală revizuită de colegi că BS este o afecțiune progeroidă asociată cu îmbătrânirea avansată. Cu toate acestea, este asociat cu cancerul cu debut precoce și diabetul de tip adult și, de asemenea, cu sindromul Werner, care este un sindrom progeroid, prin mutație în helicazele RecQ. Aceste asociații au condus la speculațiile că BS ar putea fi asociate cu îmbătrânirea. Din păcate, durata medie de viață a persoanelor cu sindrom Bloom este de 27 de ani; în consecință, nu există informații suficiente pentru a exclude complet posibilitatea ca BS să fie asociată cu unele caracteristici ale îmbătrânirii.
persoanele cu BS își încep viața cu o greutate și o lungime reduse atunci când se nasc. Chiar și ca adulți, ei rămân de obicei sub 5 metri înălțime. Persoanele cu BS se caracterizează prin greutate redusă și înălțime și trăsături faciale anormale, în special o față lungă și îngustă, cu o maxilară inferioară mică, un nas mare și urechi proeminente. Majoritatea dezvoltă, de asemenea, fotosensibilitate, care determină dilatarea vaselor de sânge și duce la înroșirea pielii, prezentată de obicei ca un „plasture în formă de fluture de piele înroșită pe nas și obraji”.Alte caracteristici ale BS includ dizabilități de învățare, un risc crescut de diabet, reflux gastroesofagian (GER) și boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC). GER poate duce, de asemenea, la infecții recurente ale tractului respirator superior, urechilor și plămânilor în timpul copilăriei. BS provoacă infertilitate la bărbați și fertilitate redusă și menopauză cu debut precoce la femei. În conformitate cu orice PS asociat RecQ, persoanele cu BS au un risc crescut de a dezvolta cancer, adesea mai mult de un tip.
BS este cauzată de mutații ale genei BLM, care codifică proteina sindromului Bloom, o helicază RecQ. Aceste mutații pot fi frameshift, missense, non-sens, sau mutații de alte tipuri și sunt susceptibile de a provoca ștergeri în produsul genei. În afară de activitatea helicazei care este comună tuturor helicelor RecQ, acționează și pentru a preveni recombinarea omologă inadecvată. În timpul replicării genomului, cele două copii ale ADN-ului, numite cromatide surori, sunt ținute împreună printr-o structură numită centromer. În acest timp, copiile omoloage (corespunzătoare) se află în imediata apropiere fizică una de cealaltă, permițându-le să se încrucișeze și să facă schimb de informații genetice, un proces numit recombinare omoloagă. Recombinarea omologă defectă poate provoca mutații și instabilitate genetică. O astfel de recombinare defectuoasă poate introduce lacune și pauze în genom și poate perturba funcția genelor, provocând eventual întârzierea creșterii, îmbătrânirea și riscul crescut de cancer. Introduce lacune și pauze în cadrul genomului și perturbă funcția genelor, provocând adesea întârzierea creșterii, îmbătrânirea și riscurile crescute de cancer. Proteina sindromului Bloom interacționează cu alte proteine, cum ar fi topoizomeraza IIIa și RMI2, și suprimă evenimentele de recombinare ilegitime între secvențe care sunt divergente de omologia strictă, menținând astfel stabilitatea genomului. Persoanele cu BS au o mutație a pierderii funcției, ceea ce înseamnă că recombinarea ilegitimă nu mai este suprimată, ducând la rate mai mari de mutație (~10-100 de ori peste normal, în funcție de tipul de celulă).
psedit asociat proteinei NER
repararea exciziei nucleotidelor este un mecanism de reparare a ADN-ului. Există trei căi de reparare a exciziei: repararea exciziei nucleotidice (ner), repararea exciziei de bază (BER) și repararea nepotrivirii ADN (MMR). În NER, catena ADN deteriorată este îndepărtată și catena nedeteriorată este păstrată ca șablon pentru formarea unei secvențe complementare cu ADN polimerază. Ligaza ADN unește firele împreună pentru a forma dsDNA. Există două subpathways pentru NER, care diferă doar prin mecanismul lor de recunoaștere: ner genomic global (GG-NER) și ner cuplat cu transcriere (TC-NER).
defectele căii NER au fost legate de sindroamele progeroide. Există 28 de gene în această cale. Persoanele cu defecte ale acestor gene au adesea defecte de dezvoltare și prezintă neurodegenerare. De asemenea, pot dezvolta CS, XP și TTD, adesea în combinație între ele, ca și în cazul sindromului combinat xeroderma pigmentosa-Cockayne (XP-CS). Variantele acestor boli, cum ar fi sindromul DeSanctis–Cacchione și sindromul Cerebro-oculo-facio-scheletic (COFS), pot fi, de asemenea, cauzate de defecte ale căii NER. Cu toate acestea, spre deosebire de PS asociat RecQ, nu toate persoanele afectate de aceste boli au un risc crescut de cancer. Toate aceste tulburări pot fi cauzate de mutații într-o singură genă, XPD sau în alte gene.
sindromul Cockayne [modificare / modificare sursă]
sindromul Cockayne (CS) este un PS autosomal recesiv rar. Există trei tipuri de CS, care se disting prin severitate și vârstă de debut. Apare la o rată de aproximativ 1 din 300.000-500.000 în Statele Unite și Europa. Vârsta medie a morții este de ~12 ani, deși diferitele forme diferă semnificativ. Persoanele cu forma de tip I (sau clasică) a tulburării prezintă, de obicei, mai întâi simptome între unu și trei ani și au o durată de viață cuprinsă între 20 și 40 de ani. Sindromul Cockayne de tip II (CSB) este mai sever: simptomele prezente la naștere și indivizii trăiesc la aproximativ 6-7 ani. Tipul III are cele mai ușoare simptome, se prezintă mai întâi mai târziu în copilărie, iar cauza morții este adesea deteriorarea severă a sistemului nervos și infecțiile tractului respirator.
persoanele cu CS apar prematur în vârstă și prezintă o întârziere severă a creșterii, ceea ce duce la statură scurtă. Au un cap mic (mai mic decât deviația standard de -3), nu reușesc să câștige în greutate și nu reușesc să prospere. De asemenea, au fotosensibilitate cutanată extremă (sensibilitate la lumina soarelui), anomalii ale neurodezvoltării și surditate și prezintă adesea lipoatrofie, piele atrofică, carii dentare severe, păr rar, depozite de calciu în neuroni, cataractă, pierderea auzului senzorineural, retinopatie pigmentară și anomalii osoase. Cu toate acestea, nu au un risc mai mare de cancer.
se știe că tipurile I și II sunt cauzate de mutația unei gene specifice. CSA este cauzată de mutații în gena 8 complementară încrucișată (ERCC8), care codifică proteina CSA. Se crede că aceste mutații provoacă o îmbinare alternativă a pre-ARNm, ceea ce duce la o proteină anormală. CSB este cauzată de mutații în gena ERCC6, care codifică proteina CSB. CSA și CSB sunt implicați în NER cuplat cu transcripție (TC-NER), care este implicat în repararea ADN-ului; ubiquitinează ARN polimeraza II, oprindu-și progresul, permițând astfel realizarea mecanismului TC-NER. Rnap ii omniprezent se disociază apoi și este degradat prin proteazom. Mutațiile în ERCC8, ERCC6 sau ambele înseamnă că ADN-ul nu mai este reparat prin TC-NER, iar acumularea de mutații duce la moartea celulelor, ceea ce poate contribui la simptomele sindromului Cockayne.
xeroderma pigmentosummodificare
xeroderma pigmentosum (XP) este o tulburare autosomală recesivă rară, care afectează aproximativ un milion în populațiile din Statele Unite și Europa autohtonă, dar cu o rată de incidență mai mare în Japonia, Africa de Nord și Orientul Mijlociu. Au fost publicate 830 de cazuri din 1874 până în 1982. Tulburarea se prezintă la copilărie sau la începutul copilăriei.
xeroderma pigmentosum afectează mai ales ochiul și pielea. Persoanele cu XP au o sensibilitate extremă la lumină în intervalul ultraviolet începând de la unu la doi ani și provoacă arsuri solare, pistrui de piele, piele uscată și pigmentare după expunere. Când ochiul este expus la lumina soarelui, acesta devine iritat și sângerat, iar corneea devine tulbure. Aproximativ 30% dintre persoanele afectate dezvoltă, de asemenea, anomalii neurologice, inclusiv surditate, coordonare slabă, abilități intelectuale scăzute, dificultăți la înghițire și vorbire și convulsii; aceste efecte tind să se înrăutățească progresiv în timp. Toți indivizii afectați au un risc de 1000 de ori mai mare de a dezvolta cancer de piele: jumătate din populația afectată dezvoltă cancer de piele până la vârsta de 10 ani, de obicei în zonele cele mai expuse la lumina soarelui (de exemplu, față, cap sau gât). Riscul pentru alte tipuri de cancer, cum ar fi tumorile cerebrale, cancerul pulmonar și cancerele oculare, de asemenea, crește.
există opt tipuri de XP (XP-a până la XP-G), plus un tip de variantă (XP-V), toate clasificate pe baza cauzei genetice. XP poate fi cauzat de mutații în oricare dintre aceste gene: DDB2, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, XPA, XPC. Aceste gene sunt toate implicate în calea de reparare NER care repară ADN-ul deteriorat. Forma variantă, XP-V, este cauzată de mutații ale genei POLH, care, spre deosebire de restul, nu codifică componentele căii NER, ci produce o ADN polimerază care permite sinteza exactă de translesie a daunelor ADN rezultate din radiațiile UV; mutația sa duce la o creștere generală a mutației dependente de UV, care provoacă în cele din urmă simptomele XP.
TrichothiodystrophyEdit
Trichotiodistrofia (TTD) este o boală autosomală recesivă rară ale cărei simptome se întind pe mai multe sisteme și pot varia foarte mult ca severitate. Rata de incidență a TTD este estimată la 1,2 pe milion în Europa de Vest. Cazurile mai blânde provoacă părul rar și fragil, care se datorează lipsei de sulf, un element care face parte din proteinele matricei care conferă părului puterea sa. Cazurile mai severe provoacă o dezvoltare întârziată, dizabilități intelectuale semnificative și infecții recurente; cele mai severe cazuri văd moartea în copilărie sau în copilăria timpurie.
TTD afectează, de asemenea, mama copilului afectat în timpul sarcinii, când poate prezenta tensiune arterială crescută indusă de sarcină și poate dezvolta sindromul HELLP. Copilul are un risc ridicat de a se naște prematur și va avea o greutate mică la naștere. După naștere, creșterea normală a copilului este întârziată, rezultând o statură scurtă.
alte simptome includ pielea solzoasă, anomalii ale unghiilor și unghiilor de la picioare, opacifierea cristalinului ochiului de la naștere (cataractă congenitală), coordonare slabă și anomalii oculare și scheletice. Jumătate dintre persoanele afectate prezintă, de asemenea, fotosensibilitate la lumina UV.
TTD este cauzată de mutații în una din cele trei gene, ERCC2, ERCC3 sau GTF2H5, dintre care primele două sunt, de asemenea, legate de xeroderma pigmentosum. Cu toate acestea, pacienții cu TTD nu prezintă un risc mai mare de a dezvolta cancer de piele, spre deosebire de pacienții cu XP. Cele trei gene asociate cu TTD codifică pentru XPB, XPD și p8/TTDA din factorul general de transcripție IIH (TFIIH) complex, care este implicat în transcripție și repararea daunelor ADN. Mutațiile uneia dintre aceste gene determină reducerea transcripției genetice, care poate fi implicată în dezvoltare (inclusiv dezvoltarea placentară) și, astfel, poate explica întârzierea abilităților intelectuale, în unele cazuri; aceste mutații duc, de asemenea, la reducerea reparării ADN-ului, provocând fotosensibilitate.
există și o formă de TTD fără fotosensibilitate, deși mecanismul său este neclar. Gena MPLKIP a fost asociată cu această formă de TTD, deși reprezintă doar 20% din toate cazurile cunoscute de formă non-fotosensibilă a TTD, iar funcția produsului său genetic este, de asemenea, neclară. Mutațiile din gena TTDN1 explică încă 10% din TTD non-fotosensibil. Funcția produsului genetic al TTDN1 este necunoscută, dar organele sexuale ale persoanelor cu această formă de TTD nu produc adesea hormoni, o afecțiune cunoscută sub numele de hipogonadism.