Translational Research
6.1 Introducere
definiția exactă a cercetării translaționale este încă o chestiune de dezbatere. Dacă ar fi să cerem 10 cercetători să definească conceptul, probabil că am obține 10 definiții diferite. O lucrare intitulată „semnificația cercetării translaționale și de ce contează”, de S. H. Woolf, definește cercetarea translațională în domeniul științelor medicale, ca întreprindere” bancă la noptieră ” de valorificare a cunoștințelor din științele de bază pentru a produce noi medicamente, dispozitive și opțiuni de tratament pentru pacienți . Ca o disciplină de cercetare relativ nouă, cercetarea translațională include aspecte atât ale științei de bază, cât și ale cercetării clinice, necesitând abilități și resurse care nu sunt ușor disponibile într-un laborator de bază sau într-un cadru clinic. Din aceste motive, cercetarea translațională este mai eficientă în departamentele academice specializate sau în centrele de cercetare dedicate. Cercetarea translațională include două domenii de traducere. Unul este procesul de aplicare a descoperirilor generate în timpul cercetărilor în laborator și în studiile preclinice, la dezvoltarea studiilor și studiilor la om. Al doilea domeniu se referă la cercetarea care vizează consolidarea adoptării celor mai bune practici pentru sănătatea publică. Cercetarea translațională se caracterizează prin etape (T1 până la T4): T1, traducere la om; T2, traducere la pacienți; T3, traducere în practică; T4, traducere în sănătatea populației.
cercetarea fundamentală, diferită de cercetarea translațională, este studiul sistematic îndreptat spre o mai bună cunoaștere a aspectelor fundamentale ale fenomenelor și se realizează dincolo de implicațiile practice. Scopul său este de a îmbunătăți înțelegerea naturii și a legilor sale. Criticii cercetării translaționale indică Exemple de remedii medicale importante care au apărut ca descoperiri fortuite în cadrul cercetării de bază, cum ar fi penicilina și benzodiazepinele. Prin urmare, cercetarea de bază este pe primul loc în îmbunătățirea înțelegerii faptelor biologice de bază (de ex., funcția și structura ADN-ului), stabilind terenul pentru dezvoltarea cercetării medicale aplicate, care poate duce sau nu la descoperirea de noi cure. Exemple de cercetare translațională eșuată în industria farmaceutică includ eșecul terapiei anti-A în boala Alzheimer. Alte probleme au rezultat din ireproductibilitatea pe scară largă despre care se crede că există în literatura de cercetare translațională .
chiar și cu aceste rezerve în minte, importanța medicinei translaționale în terapia cancerului este reală, iar succesul său în dezvoltarea terapiei vizate pentru anumite tipuri de tumori este incontestabil. Printre tulburările mendeliene, prima aplicare a acestei abordări a fost în fenilcetonurie (PKU), o eroare înnăscută autosomală recesivă a metabolismului datorată deficienței fenilalanin hidroxilazei (HAP), provocând hiperfenilalaninemie și consecințele sale clinice. Tratamentul primar actual al PKU este limitarea aportului alimentar de proteine, care pe termen lung poate fi asociat cu respectarea slabă și alte probleme de sănătate datorate malnutriției. Singura terapie alternativă aprobată și eficientă în prezent la aproximativ 30% dintre pacienții cu PKU este suplimentarea cu tetrahidrobiopterină (BH4), cofactorul HAP. Este încă nevoie să se evalueze toleranța reală la fenilalanină la pacienții cu PKU pentru a îmbunătăți calitatea vieții, pentru a îmbunătăți starea nutrițională, pentru a evita dietele restricționate inutil și pentru a interpreta efectele noilor terapii (pentru o revizuire a se vedea Ref. ). Dar nimeni nu poate nega faptul că povestea tratamentului PKU este o poveste de succes.
pentru a complica acest scenariu, trebuie să luăm în considerare și complexitatea mecanismelor de exprimare a genelor, realizate în mare parte prin modificări epigenetice. Deși secvența unică a celor patru nucleotide ale codului genetic este modelul care distinge o persoană de alta, informațiile epigenetice pot fi văzute ca adnotări șterse creionate între liniile secvenței ADN și care permit distingerea unui tip de celulă de altul în diferite etape ale embriogenezei și diferențierii. Primul articol care indică rolul disregulării epigenetice (adică metilarea aberantă a ADN-ului) în cursul dezvoltării și progresiei tumorii a fost publicat acum mai bine de 30 de ani . În timp ce rolul epigeneticii în cancer este acum bine stabilit, ducând la noi strategii terapeutice care vizează modificările epigenetice, implicarea sa în dizabilitatea intelectuală (ID) este mai puțin bine definită, cu unele excepții notabile. Un exemplu este sindromul Rett (RTT), în care o întrerupere a proteinei MECP2 provoacă o tulburare neurologică severă cu caracteristici ale autismului. S-a demonstrat recent că MECP2 reprimă expresia genelor prin legarea la situsurile ca metilate din genele lungi și că în neuronii lipsiți de MECP2, scăderea expresiei genelor lungi atenuează deficitele celulare asociate RTT. Aceste descoperiri sugerează că mutațiile din MECP2 pot provoca disfuncții neurologice prin perturbarea specifică a expresiei genelor lungi în creier .
în prezent, există 14.719 publicații citate în Pubmed, dintre care 4.867 sunt recenzii, pentru căutarea „epigenetică”, în timp ce doar 119, dintre care 58 sunt recenzii, sunt citate pentru căutarea „epigenetică și dizabilitate intelectuală.”Niciunul dintre aceste articole din urmă nu are mai mult de 10 ani, demonstrând că interesul pentru rolul epigeneticii în patogeneza ID este încă la început, dar crește, datorită și introducerii de noi tehnologii de mare viteză (NGS etc.), dintre care unele sunt destinate în mod special studiului modificărilor epigenetice (metilom, ChIP-on-chip etc.). Într-un procent semnificativ de pacienți cu boli congenitale rezolvate mutația ADN-ului cauzal nu a fost găsit, sugerând că încă alte mecanisme ar putea juca roluri importante în etiologia lor. Modificările amprentei epigenetice „native” sunt susceptibile să reprezinte un astfel de mecanism. Epigenetica, adică modificările ereditare suprapuse secvenței nucleotidice, s-a dovedit deja că joacă un rol cheie în dezvoltarea embrionară, inactivarea X și diferențierea celulelor la mamifere. Există, de exemplu , dovezi tot mai mari pentru o contribuție a epigeneticii la formarea memoriei și la cunoaștere, sugerând un rol în etiologia tulburărilor mentale. Perturbarea profilului epigenetic din cauza modificărilor directe la regiuni genomice specifice sau a eșecului utilajului epigenetic din cauza defecțiunii uneia dintre componentele sale, a fost demonstrată în dereglările cognitive într-o serie de tulburări neurologice . Prin urmare, este tentant să speculăm că deficitul cognitiv la un procent semnificativ de pacienți cu ID inexplicabil rezultă din modificări epigenetice. Mai mult, o serie de tulburări ale mașinilor epigenetice sunt tulburări mendeliene în care există perturbări ale diferitelor componente ale mașinilor epigenetice (scriitori, radiere, cititori și remodelatori) și, prin urmare, se așteaptă să aibă consecințe epigenetice răspândite în aval . În aceste cazuri, disfuncția neurologică și, în special, ID pare a fi un fenotip comun, în asociere cu alte caracteristici tipice fiecărei tulburări. Specificitatea unora dintre aceste caracteristici ridică întrebarea dacă anumite tipuri de celule sunt deosebit de sensibile la pierderea reglării epigenetice. Majoritatea acestor tulburări demonstrează sensibilitatea la dozare, deoarece pierderea unei singure alele pare a fi suficientă pentru a provoca fenotipurile observate. Deși secvența patogenă este necunoscută în majoritatea cazurilor, există mai multe exemple în care expresia perturbată a genelor țintă din aval reprezintă o porțiune substanțială a fenotipului. Interesant, în două dintre aceste tulburări, Rubinstein-Taybi și sindromul Kabuki, salvarea postnatală a markerilor disfuncției neurologice de către inhibitorii Histon deacetilazei sugerează că, în unele cazuri, afectarea intelectuală poate fi tratabilă .
ne vom concentra atenția asupra sindromului X fragil ca o condiție paradigmatică în care mecanismele epigenetice induc reducerea la tăcere a genelor și în care cunoașterea detaliată a acestor mecanisme poate duce la descoperirea unor ținte moleculare pentru noi medicamente specifice.