Tratarea durerii neuropatice în scleroza multiplă (SM)

pacienții cu SM cu durere neuropată au demonstrat o îmbunătățire utilizând nabilona canabinoidă sintetică orală.

scleroza multiplă este o boală demielinizantă cronică a sistemului nervos central (SNC). Severitatea și tipul simptomelor neurologice asociate depind de localizarea și gradul de pierdere a mielinei și de degenerare axonală.1,2 simptomele sunt caracteristic progresive, recidivante și remisive și pot fi asociate cu dizabilități și tulburări. Simptomele tipice includ: tremor, ataxie, spasme musculare, slăbiciune, paralizie, dificultăți de vorbire, constipație, pierderea controlului vezicii urinare și durere.3

aproximativ 70% dintre pacienții cu SM suferă de durere și 8% dintre pacienți raportează că durerea a fost primul simptom vizibil al bolii.3 simptomele durerii au fost mai frecvente la pacienții cu scoruri EDSS mai mari sau afectarea măduvei spinării.3 deși durerea în populația SM nu poate fi raportată mai frecvent decât în populația generală, intensitatea durerii, nevoia de analgezie și impactul durerii asupra activităților vieții de zi cu zi este raportată a fi mai mare la pacienții cu SM.4-7 în mod paradoxal, pacienții cei mai severi sunt adesea rezistenți la terapia standard (adică analgezice topice, antidepresive triciclice, gabapentenoide, opioide etc.)

în acest articol, vom prezenta studii de caz ale pacienților cu scleroză multiplă cu durere neuropatică îmbunătățită cu nabilona canabinoidă orală. Acest analog sintetic de substituție cu azot al delta-9-tetrahidrocanabinolului (THC), indicat pentru anorexie și greață la pacienții cu chimioterapie pentru cancer (Canada și Regatul Unit), este, de asemenea, utilizat în afara etichetei pentru gestionarea durerii. Este mai solubil în apă decât THC. Comparativ cu THC oral, are un debut mai rapid de acțiune, o durată mai lungă de acțiune și un timp de înjumătățire mai scurt.8,9

progresele teoretice și tehnologice recente în neurobiologie, neuroimagistică, neurofiziologie, cartografierea situsurilor receptorilor canabinoizi, descoperirea liganzilor exogeni și endogeni și investigațiile legăturii dintre toxicitatea metalelor grele și SM par a fi convergente.2,4,10 – 14 în ciuda acestor progrese ale vârstei spațiale, unii pacienți sunt la fel de rezistenți la tratament acum ca în secolul al XIX-lea, când boala a fost descrisă pentru prima dată științific în literatură.

ar putea fi faptul că înțelegerea corectă a chimiei canabinoide, a neurobiologiei și a farmacocineticii deține cheia deblocării Chimera complexă a etiologiei, diagnosticului și tratamentului diferitelor manifestări ale SM?1,9,15-18 de fapt, publicațiile recente au indicat că canabinoizii pot avea o eficacitate semnificativă în tratamentul durerii neuropatice cronice la populația SM.18,19

studii de caz

studiile de caz analizate în acest articol au inclus clasificări variate ale SM: (1) primar progresiv, (2) recurent remisiv, (3) secundar progresiv și (4) SM atipic. Diversitatea acestei populații de pacienți și a medicamentelor asociate necesită diferite moduri de ingestie, Doze și titrări ale nabilonei. Rezultatele pozitive întâlnite într-o secțiune transversală atât de variată a pacienților cu SM subliniază necesitatea unor studii formale dublu-orb randomizate controlate cu placebo, având măsuri neurofiziologice adecvate și laborator farmaco-cinetic medicamentos. Cu toate acestea, cazurile studiate au demonstrat rezultate semnificative și sunt prezentate sub formă de rezumat (vezi Tabelul 1) împreună cu câteva studii de caz detaliate selectate care au indicat rezultatele tipice.

un rezumat general al obiectivului studiului, setarea, subiecții, măsurile de rezultat, intervențiile și rezultatele generale sunt rezumate mai jos:

• obiectiv: raportarea unei serii de cazuri de pacienți cu SM tratați eficient pentru durerea neuropatică folosind canabinoid oral (nabilonă).
• Setări: clinici ambulatorii de spitale universitare.
• subiecți: pacienți cu SM cu durere neuropatică, consultați de medici de familie și neurologi. Pacienții au fost pre-examinați cu chestionarul DN4 pentru durerea neuropată și EDSS. De asemenea, au fost excluși dacă a existat un risc semnificativ de dependență sau comorbiditate psihiatrică.
• măsuri de rezultat: scară numerică de evaluare pentru durere, chestionar de durere McGill de formă scurtă, indice de dizabilitate a durerii, scală de durere neuropatică, diagramă de durere. Examinarea fizică a inclus, de asemenea, dinamometria Jamar grip și evaluarea neurologică.
• intervenții: acești pacienți au fost inițiați cu doze mici de nabilonă începând cu 0, 5 mg pe timp de noapte. Unii pacienți au fost titrați până la doze mai mari. Doi pacienți au fost foarte sensibili la medicamente și au răspuns mai bine la un amestec apos sublingual de nabilonă la 0,2 mg/ ml. Au fost monitorizate medicamentele și terapiile concomitente. Durata tratamentului a variat de la una la 18 luni.
• rezultate: acești pacienți s-au îmbunătățit semnificativ în majoritatea măsurătorilor de rezultat. În mai multe cazuri, utilizarea opioidelor și a medicamentelor psihotrope a fost redusă sau eliminată. Nu s-au dezvoltat reacții adverse majore, obișnuință sau toleranță. Calitatea vieții și a somnului au fost, de asemenea, îmbunătățite subiectiv în jurnalele pacienților.

detaliu de caz #1 (pacientul C)

un fost manager de fabrică can de 57 de ani, căsătorit cu tatăl a doi copii, are SM progresivă secundară cronică.în 2002, starea sa a fost complicată și mai mult după ce a suferit o intervenție chirurgicală pentru stenoză cervicală. Istoricul medical trecut include boala tiroidiană, eliberarea tunelului carpian, vasectomia și amigdalectomia.

medicamentele sale au inclus Baclofen, Effexor, Alertec, Gabapentin 400 mg qid și Oxycocet 3 pe zi, în medie, pentru dureri descoperite, precum și plasture Duragesic titrat la 100 mg la fiecare două zile. El a primit injecții regulate cu Botox pentru spasticitate în primul rând în picioare.

examenul fizic a relevat o înălțime de 5′ 7″ cu o greutate de 150 lbs. Tensiunea arterială (BP) a fost de 133/98 mmHg. Examenul neurologic a evidențiat semne de spasticitate care implică toate cele patru membre. El a avut ambele genunchi și glezna clonus bilateral și a mers cu un mers larg, cu gleznele flexate plantar. Spasticitatea a fost o caracteristică dominantă în extremitățile superioare cu mișcări lente ale brațelor și membrelor. A reușit să-și răpească umerii la 90 de grade. El a descris etanșeitatea în umeri atunci când a făcut acest lucru. El a descris, de asemenea, o senzație amorțită care radia de la umeri în jos spre coate. Înainte de a lua nabilone, evaluarea neuropatiei durerii a fost de 35.

a început tratamentul cu nabilonă la 0,5 mg QHS și a observat o spasticitate musculară redusă în brațe și un aport redus de anxiolitice și opioide. El a remarcat, de asemenea, o gamă crescută de mișcare (răpirea umărului la 120 de grade) și puterea prehensilă. El a raportat că poate adormi mai bine noaptea, o scădere generală a durerii și o creștere a confortului. După ce a luat nabilone timp de trei luni, scala durerii neuropatice a scăzut la 22.

caz detaliu #2 (pacient E)

un 39 ani fostul promotions lucrător, recăsătorit mama unuia, a fost diagnosticat de un neurolog ca având SM atipice și de un reumatolog ca având fibromialgie severă (FMS) și sindromul durerii cronice. Ea a raportat că a dezvoltat o mare parte din durerea ei severă începând cu începutul anilor 1990. înainte de diagnosticul de FMS/MS în 1991, a avut un accident de alunecare și cădere în care a aterizat direct pe șoldul drept și a avut plângeri de durere în curs de desfășurare. Tratamentele anterioare includeau acupunctura, fizioterapia și masajul pe care încă le-a găsit utile. În 2002, a coborât cu apendicită. Șederea ei la spital a fost complicată de o activitate asemănătoare convulsiilor.

medicamentele ei înainte de nabilone au inclus Effexor XR, codeină, Alprazolam, Nova – hidrazidă, spray Nasonex și picături de ochi Sulamyd de sodiu. De asemenea, a încercat morfină cu acțiune îndelungată. Ea a folosit în mod regulat o cadă cu hidromasaj la domiciliu, care a ajutat cu dureri musculare și spasme.

când a fost văzută prima dată, ea a descris durerea ca fiind peste tot. Ea a descris ace și ace în ambele picioare. Ea a descris, de asemenea, amorțeală în brațe, mergând în mâini, în picioare și în jos în picioare. Alte simptome observate au inclus greață, vărsături, scăderea poftei de mâncare și scăderea vederii, tulburări de vorbire, picioare neliniștite/crampe, convulsii intermitente, pierderea controlului vezicii urinare/intestinului, erupții cutanate, umflături, „clic” articular și rigiditate dimineața timp de aproximativ o oră. Avea dificultăți în a adormi și, de obicei, se trezea obosită dimineața. Nivelul ei de dizabilitate era de așa natură încât nu putea să meargă, să conducă, să gătească, să aspire, să se joace cu fiica ei și nici să se angajeze în hobby-uri. Scala durerii neuropatice înainte de nabilone a fost de 60.

„…publicațiile recente au indicat că canabinoizii pot avea o eficacitate semnificativă în tratamentul durerii neuropatice cronice la populația SM.”18,19

examenul ei fizic a relevat o înălțime de 5′ inkt ” cu o greutate de 130 lbs. BP a fost de 106/75 mmHg. Avea alodinie răspândită la atingere ușoară și era tandră pentru toate cele 18 puncte FMS. Era într-un scaun cu rotile și avea dificultăți în a-și mișca picioarele pentru a se transfera sau a se ridica. Reflexele au fost rapide difuze, dar fără niciun clonus susținut al gleznei. Babinski au fost echivoce. Răspunsurile lui Hoffman au fost pozitive bilateral. Jaw jerk nu a putut fi făcut din cauza inhibării durerii.

ea a fost început pe NABILONE 1mg QHS. Ea a raportat că poate dormi mult mai bine fără întreruperi în timpul nopții. Ea a descris, de asemenea, sentimentul mai puțin deprimat și o scădere vizibilă a greaței și a anxietății. Cantitatea de medicamente pe care le-a luat a fost, de asemenea, redusă, mai ales Effexor, alprazolam și opioide. Ea a raportat o gamă crescută de mișcare și acum putea să iasă din scaunul cu rotile și să se joace pentru o scurtă perioadă de timp cu fiica ei. După ce a luat nabilone timp de 6 luni, scala durerii neuropatice a fost de 40. (Ea continuă să ia acest lucru 18 luni mai târziu).

detaliu de caz #3 (pacientul H)

această femeie în vârstă de 71 de ani a fost văzută cu SM progresivă primară. Cursul MS a fost agresiv lăsând scaunul cu rotile legat de 2 ani. Înainte de asta a folosit un walker timp de 15 ani. Locuiește cu soțul ei contabil semi-pensionar. Avea nevoie de îngrijire zilnică și folosea un scaun cu rotile motorizat pentru toate vizitele la birou. La una dintre evaluările sale (o vizită la domiciliu), ea s-a prezentat cu o atitudine bună. Casa ei părea îngrijită și ordonată. În ciuda acestui fapt, ea a avut încă dureri severe de arsură pe toată coloana vertebrală și picioare. Nu reușise să aibă un somn bun în ultimii zece ani. Era foarte intolerantă la majoritatea medicamentelor, cum ar fi triciclice, anticonvulsivante, antiinflamatoare nesteroidiene și opioide cu doze mici din cauza greaței excesive, a stresului gastro-intestinal, a amețelii.

înainte de nabilone, scala durerii neuropatice era 56. Ea a încercat inițial nabilone la 0.5 mg pe timp de noapte, dar raportat fiind prea sedat la acea doză. După ce a luat nabilone la o doză mai mică în suspensie, ea a descris multe dintre simptomele ei ca fiind mult scăzute. Ea spune că acum este capabilă să doarmă bine pentru prima dată în zece ani. După ce a luat nabilone, scala durerii neuropatice a scăzut la 45. Ea a menționat că a fost singurul medicament pe bază de rețetă care i-a redus durerea și i-a îmbunătățit stilul de viață fără efecte secundare, i-a permis să doarmă și i-a îmbunătățit, oarecum, nivelul de funcție (capacitatea de transfer, îmbrăcăminte, hrană). Recent, a fost contactată telefonic și a raportat că, cu picături de nabilone, s-a simțit cel mai bine în 20 de ani.

discuție

protocoalele actuale pentru gestionarea sclerozei multiple subliniază necesitatea unor terapii îndreptate spre gestionarea simptomelor și modularea bolii. Cu toate acestea, cei mai severi pacienți cu durere sunt adesea refractari la terapia standard, dar destul de receptivi la terapia cu canabinoide sublinguale cu doze mici. Se pare că canabinoizii pot juca mai multe roluri în tratamentul SM.

în modelul neurobiologic, eficacitatea mecanismului de acțiune canabinoid (sistemul endogen cu receptori și liganzi la stimularea exogenă) este legată de ligandul în cauză (CB1, CB2 sau CBD) și de situsul de legare, care poate fi local sau central sau la cornul dorsal al măduvei spinării. Situsurile receptorilor care sunt considerate active sunt CB1, CB2 sau CBD și situsul receptorului mu opiod. Farmacocinitecurile nabilonei sunt determinate de biochimia unică a unui individ. Prin urmare, doza trebuie monitorizată și titrată individual.20

sinergia aparentă a Canabinoidului cu opioidele, în ceea ce privește gestionarea durerii, este modelată ca o utilizare atât a situsurilor receptorilor diferiți, cât și a celor similari. Nabilona are un efect de economisire a opioidelor, așa cum se observă la populația noastră de pacienți.21 efectul net este că dozele altor medicamente (de exemplu, opioide și anxiolitice)22 pot fi adesea titrate cu atenție, deoarece nabilona este adăugată la regimul lor.

efecte auxiliare

somnul îmbunătățit este evident în populația noastră de studiu. Studiile de somn efectuate cu pacienții noștri-odată titrate pe alte medicamente și stabilizate pe nabilonă—dezvăluie mai puțină întrerupere, mai mult somn REM și mai mult somn EEG în stadiul IV. În esență, o arhitectură de somn mai normală. Acest lucru a fost demonstrat în studiile formale de somn efectuate cu unii dintre pacienții din cohorta noastră. Anxietatea redusă a fost observată și în populația noastră de pacienți și în literatură. Aceasta este, de asemenea, o direcție pentru studii controlate în continuare. Există atât un efect de sine stătător, cât și o sinergie cu anxioliticele, cum ar fi benzodiazepinele.22

un alt efect auxiliar al nabilonei este controlul spasticității. Există, de asemenea, unele dovezi că nabilona îmbunătățește nicturia.8

modificarea bolii

s-a demonstrat că canabinoizii au efecte imunomodulatoare, inclusiv: proprietăți antiinflamatorii, reglarea în jos a citokinelor T helper 1 și creșterea producției de citokine TH-2 (protectoare). Această schimbare a fost, de asemenea, dovedit a fi de beneficiu terapeutic în SM. De asemenea, CB exercită un efect neuromodulator asupra neurotransmițătorilor implicați în faza neurodegenerativă a SM și reduc expresia complexelor majore de histocompatibilitate – tip II (MHC–II).23

este cazul ca la pacienții cu SM, în special la pacienții mai severi și/sau de lungă durată, să fie refractari sau să prezinte reacții adverse la medicament cu terapia standard pentru starea lor. În această populație deosebit de dificilă, nabilone strălucește cel mai puternic ca o promisiune pentru cercetările viitoare.

este posibil să nu existe alte medicamente cu care să fie sinergică și acțiunea sa de sine stătătoare, care se vede la unii dintre pacienții noștri din studiu, este administrarea unor doze foarte mici de soluție apoasă de nabilonă, sublingual, prin picătură, sub limbă. Se presupune că eficacitatea sa documentată cu această populație de pacienți este prin stimularea ușoară a fabricării creierului de endocannabinoide. Observațiile noastre par să susțină modelul endocannabinoid al etiologiei SM și sugerează o nouă paradigmă și model pentru cercetări ulterioare

endocannabinoide

modelul endocannabinoid al etiologiei SM a fost descris în literatura de specialitate. Acest nou mod de ingestie stimulează producția endocannabinoidă într-un mod similar cu formulările sublinguale homeopate în conformitate cu regula Arndt-Sculz, unde o doză mai mică este mai puternică decât o doză mai mare. Producția centrală de endocannabinoide este declanșată într-o manieră asemănătoare producției de endorfine, la nivel central, prin acupunctură.

un alt punct de intersecție între neurobiologia endocannabinoidelor și modul de ingestie este un sistem de administrare transdermică pentru o dozare corectă de canabinoide la locul real necesar, cu ADR adriamicină minimă și toxicitate a sistemului nervos central. Acesta va fi subiectul viitoarelor noastre cercetări clinice.

concluzie

acest studiu sugerează că nabilona pare utilă la pacienții cu SM cu durere neuropată. S-a observat, de asemenea, îmbunătățirea unor astfel de simptome, cum ar fi spasticitatea musculară. S-au observat, de asemenea, îmbunătățirea simptomelor, cum ar fi arhitectura somnului fracturat, anxietatea, depresia și abilitățile funcționale. Dovezile obținute susțin modelul endocannabinoid al etiologiei SM. pacienții mai severi păreau să fie ajutați mai mult de doze mai mici și moduri alternative de absorbție, de exemplu sublingual și transdermic (în curs de investigare). Vor fi necesare studii controlate randomizate suplimentare, pentru a valida fiecare dintre aceste constatări preliminare.

dezvăluire

asistența financiară din partea Valeant Pharmaceuticals este recunoscută în scrierea acestui articol.

resurse

• 1. Pertwee RG. Canabinoizii și scleroza multiplă, Farmacologie și terapeutică. 2002. 95:165-174.
• 2. Costello K și Harris C. O prezentare generală a sclerozei Multiple: strategii de diagnostic și Management. Subiecte în practica avansată Nursing Journal. 2006. 6(1).
• 3. Fryze, Teare l și Zajicek J. utilizarea canabinoizilor în scleroza multiplă. Opinia experților investește medicamente. Iulie 2005. 14(7): 859-869.
• 4. Malfitano AM, Matarese G și Bifulco M. de la canabis la endocannabinoide în scleroza multiplă: o paradigmă a bolilor autoimune ale sistemului nervos central. Curr droguri obiective CNS Neurol Disord. 2005. 4(6):667-675.
• 5. Svendsen KB, Jensen TS și Bach FW. Dronabinolul canabinoid reduce durerea centrală în scleroza multiplă? Studiu randomizat, dublu orb, controlat placebo, încrucișat. Brit Med J. 2004. 329:253-258.
• 6. Azad SC, Rammes G. canabinoizii în anestezie și terapia durerii. Curr Opin Anesteziol. 2005. 18(4):424-427.
• 7. Zajicek J, și colab. Canabinoizii pentru tratamentul spasticității și a altor simptome legate de scleroza multiplă (studiul CAMS): studiu multicentric randomizat controlat cu placebo. Lancet. 2003. 8:362 (9395):1513.
• 8. Martyn CN și colab. Nabilone în tratamentul sclerozei Multiple.Lanceta. 1995. 345: 579.
• 9. Svendsen KB și colab. Efectul Dronabinolului canabinoid sintetic asupra durerii Centrale la pacienții cu scleroză multiplă. Ugeskr Laeger. 2005. 167(25-31):2772-2774
• 10. Croxford JL. Potențialul terapeutic al canabinoizilor în boala SNC. Medicamente CNS. 2003. 17(3):179-202.
• 11. Shohami E și Mechoulam R. scleroza multiplă poate perturba mecanismul de protecție a creierului Endocannabinoid. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii. 2006. 18;103(16): 6087-6088.
• 12. Cabranes A, și colab. Scăderea nivelului de endocannabinoid în creier și efectele benefice ale agenților care activează receptorii canabinoizi și/sau vaniloizi într-un model de șobolan de scleroză multiplă. Neurobiol Dis. 2005. 20(2):207-217
• 13. Wade DT, Makela P, Robson P, House H și Bateman C. extractele medicinale pe bază de canabis au efecte generale sau specifice asupra simptomelor în scleroza multiplă? Un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, pe 160 de pacienți. Mult Scler. 2004. 10(4):339-340.
• 14. Zajicek J, și colab. Canabinoizii pentru tratamentul spasticității și a altor simptome legate de scleroza multiplă (studiul CAMS): studiu multicentric randomizat controlat cu placebo. Lancet. 2003. 8:362 (9395):1513.
• 15. Ortega-Gutierrez S, și colab. Activarea sistemului endocannabinoid ca abordare terapeutică într-un model murin de scleroză multiplă. FASEB J. 2005. 19(10):1338-1340.
• 16. Zajicek JP, Sanders HP, Wright de, Vickery PJ, Ingram WM, et.al. Studiul canabinoizilor în scleroza multiplă( CAMS): date de siguranță și eficacitate pentru 12 luni de urmărire. J Neurol Neurochirurgie Psihiatrie. 2005. 76(12):1612.
• 17. Wade DT, Makela P, Robson P, House H și Bateman C. extractele medicinale pe bază de canabis au efecte generale sau specifice asupra simptomelor în scleroza multiplă? Un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, pe 160 de pacienți. Scleroza Mult. 2004. 10(4):339-340.
• 18. Notcutt W et al, experiențe inițiale cu extracte medicinale de canabis pentru durerea cronică: rezultate din 34 ‘Din 1’ studii. Anestezie. 2004, 59(5):440-52.
• 19. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T și Young CA. Studiu randomizat, controlat al medicamentelor pe bază de canabis în durerea centrală în scleroza multiplă. Neurologie. 2005. 27:65(6):812-819.
• 20. Rodriquez de Fonseca F, Del Arco I, Bermudez-Silva FJ, Bilbao A, Cippitelli A și Navarro M. sistemul endocannabinoid: Fiziologie și farmacologie. Alcool. 2005. Ianuarie-februarie; 40 (10: 2-14 ePUB 18 noiembrie 2004.
• 21. Roberts JD și colab. Interacțiune analgezică afectivă sinergică între delta 9-tetrahidrocanabinol și morfină, Jurnalul European de Farmacologie. 2006. 530:54-58
• 22. Chichewicz dl. Interacțiuni sinergice între analgezicele canabinoide și opioide. Life Sci. Jan 30, 2004; 74(11):1317-1324.
• 23. Mestre L, și colab. Modularea farmacologică a sistemului endocannabinoid într-un model viral de scleroză multiplă. J Neurochem. 2005. 92(6):1327-1339.