trigliceridele și HDL colesterol
terapiile actuale care vizează reducerea TG și creșterea nivelului de colesterol HDL
receptor activat de proliferator peroxizom–agoniști de la inqq
fibrații sunt printre cei mai vechi agenți utilizați pentru tratarea pacienților cu tulburări lipidice, dar chiar și după mai mult de 5 decenii de utilizare, rolul lor în prevenirea CAD este încă contestat.
activarea receptorului activat de proliferator de peroxizom (PPAR)–XV are numeroase efecte care duc la o îmbunătățire a dislipidemiei. Acestea includ inducerea enzimelor care mediază oxidarea acizilor grași, stimularea importului lipidic în celulă în parte prin inducerea lipoprotein lipazei și suprimarea apoC-III, care interferează cu clearance-ul lipoproteinelor care conțin TG. Rezultatul este o reducere a nivelului de TG, creșterea nivelului de colesterol HDL și reducerea nivelurilor mici de LDL dense. Aceste modificări au un efect favorabil asupra funcției endoteliale și a parametrilor hemoreologici. Fibrații cresc, de asemenea, nivelurile de adiponectină și pot reduce incidența sau întârzia debutul diabetului la pacienții cu glucoză afectată în condiții de repaus alimentar.
cu toate acestea, datele privind efectul fibraților asupra markerilor inflamației, aderenței celulare și oxidării sunt controversate: într-un studiu, fenofibratul nu a redus nivelurile plasmatice ale proteinei C-reactive, molecula de adeziune intercelulară solubilă-1 (sICAM)-1, molecula de adeziune a celulelor vasculare-1(sVCAM-1), metaloproteinaza matricială-9 (MMP-9), fosfolipaza secretoare A2 (sPLA2) și LDL oxidat (22), în timp ce în alte studii, activarea PPAR-XV a scăzut nivelurile de endotelină-1, factorul tisular și VCAM-1 (23) și eliberarea de citokine (24).
în studiul de intervenție asupra aterosclerozei diabetului (DAIS), terapia cu fenofibrat a fost asociată cu o progresie angiografică mai mică a leziunilor aterosclerotice la pacienții diabetici fără boală coronariană cunoscută. Acest efect pare să fie mediat, cel puțin parțial, de modificările dimensiunii particulelor LDL (25).
în studiul de intervenție a lipoproteinelor cu densitate mare a Veteranilor (va-HIT), tratamentul cu gemfibrozil la bărbații cu CHD, un nivel de colesterol HDL de 40 mg/dl (medie 32 mg/dl) și un nivel TG de 300 mg/dl (medie 160 mg/dl) a dus la o reducere cu 22% a riscului relativ de infarct miocardic non-fatal sau deces din cauze coronariene. Riscul a fost redus cu 34% la pacienții cu diabet zaharat sau cu un nivel ridicat de insulină plasmatică în condiții de repaus alimentar (26).
analizele Post-hoc din alte studii au demonstrat eficacitatea fibraților în prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat sau dislipidemie metabolică. În studiul Helsinki Heart, tratamentul cu gemfibrozil a dus la o incidență cu 71% mai mică a evenimentelor CHD în subgrupul de pacienți fără CHD la momentul inițial, cu raportul colesterol LDL/HDL colesterol peste 5 și nivelul TG >200 mg/dl (27). În studiul de prevenire a infarctului Bezafibrat (BIP), deși bezafibratul nu a avut niciun efect asupra mortalității de toate cauzele și cardiace la întreaga populație studiată, acesta a fost asociat cu o reducere relativă de 31% a riscului de infarct miocardic la pacienții cu sindrom metabolic (28).
cel mai mare studiu conceput pentru a testa eficacitatea fibraților în prevenirea morbidității și mortalității a fost studiul de intervenție cu fenofibrat și reducerea evenimentelor în diabetul zaharat (FIELD) (29). În acest studiu, fenofibratul nu a reușit să reducă semnificativ riscul rezultatului primar al evenimentelor coronariene. Explicațiile posibile pentru această constatare includ o rată mai mare decât cea așteptată a pacienților care primesc statine, o creștere mai mică decât cea așteptată a nivelului de colesterol HDL și efecte nelipide nefavorabile, inclusiv creșterea nivelurilor de homocisteină, creatinină și hemoglobină A1C (29). Efectul fenofibratului asupra subclaselor de particule lipoproteice părea, de asemenea, oarecum nefavorabil: deși a existat o creștere a dimensiunii particulelor LDL, HDL2 a scăzut, iar HDL3 dens mic a crescut, fără efect asupra nivelurilor apoA-I.
eforturile de a dezvolta agoniști mai puternici și mai selectivi ai PPAR-uri s-au confruntat cu probleme de siguranță, inclusiv o creștere a nivelului de colesterol LDL și creatinină.
deoarece practic toți pacienții diabetici ar trebui să primească statine, iar efectele statinelor și fibraților pot fi complementare, combinația de statine și fibrați este de mare interes. Studiile clinice cu combinații fibrat-statină au arătat o eficacitate superioară de modificare a lipidelor în comparație cu monoterapia cu statine în reducerea nivelului de colesterol TG, VLDL, colesterol non-HDL și colesterol LDL, precum și creșterea nivelului de colesterol HDL. S-a constatat, de asemenea, un efect mai mare în reducerea nivelurilor mici de LDL dens, precum și a markerilor inflamației (proteina C reactivă și fosfolipaza A2 asociată lipoproteinelor) (30). Deși există probleme de siguranță, nu au fost raportate cazuri de rabdomioliză la aproximativ 1000 de pacienți cărora li s-a administrat fenofibrat plus statină în studiul de teren (29). Brațul hipolipemiant al studiului Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), care a implicat aproximativ 5.500 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, compară efectul simvastatinei plus fenofibrat cu simvastatina în monoterapie asupra morbidității și mortalității cardiovasculare (30). Datele de la ACCORD sunt așteptate în 2009.
niacina
niacina în monoterapie sau în combinație cu alți agenți a fost utilizată clinic la sfârșitul anilor 1970 și 1980, dar tratamentele de scădere a lipidelor s-au mutat în mare parte la statine. Eșecurile recente în dezvoltarea medicamentelor pentru creșterea colesterolului HDL au reaprins interesul pentru acest medicament. Niacina cu doze mari (1-3 g) scade VLDL, crește HDL și are un efect modest asupra LDL. Printre agenții de modificare a lipidelor, niacina este cel mai puternic agent disponibil în prezent pentru creșterea colesterolului HDL și singurul care reduce concentrațiile de lipoproteină(A).
o mare parte din producția VLDL este controlată prin furnizarea de acizi grași la ficat. Se crede că niacina scade acizii grași circulanți prin inhibarea eliberării acizilor grași în țesutul adipos mediată de lipaza sensibilă la hormoni. Mecanismul de bază este necunoscut, dar datele recente sugerează că un receptor cuplat cu proteina G orfan poate fi receptorul acidului nicotinic și mediază efectele antilipolitice ale acestei vitamine.
în cadrul proiectului coronarian de droguri, niacina a redus mortalitatea în rândul supraviețuitorilor infarctului miocardic, deși, contrar efectului relativ rapid al statinelor, ratele mortalității au fost aproape identice în primele 68 de luni de urmărire și nu au început să se diferențieze până în luna 72 (31). În studiul de tratament HDL-ateroscleroză (HATS), combinația de niacină și simvastatină a fost asociată cu regresia aterosclerozei, evaluată prin angiografie coronariană (32). Combinația simvastatină-niacină a fost, de asemenea, asociată cu o reducere de 90% a punctului final compus al evenimentelor cardiovasculare majore (32). În studiul Arterial Biology for the Investigation of the treatment Effects of Reducing Cholesterol-2 (ARBITER-2), Adăugarea niacinei la terapia cu statine a încetinit progresia aterosclerozei, evaluată prin grosimea intima-media în rândul persoanelor cu CHD cunoscut și colesterol HDL moderat scăzut (33). În plus față de efectele benefice asupra progresiei grosimii intima-media, a fost observată și o reducere semnificativă, deși nesemnificativă statistic, a evenimentelor CHD recurente (33).
deși există îngrijorări cu privire la efectul niacinei asupra controlului diabetului, majoritatea studiilor au demonstrat că terapia cu niacină are doar un efect minor asupra nivelului de glucoză la pacienții diabetici.
toate studiile care au examinat efectele niacinei asupra morbidității și mortalității au fost relativ mici. Două studii clinice mari, tratamentul HDL pentru a Reduce incidența evenimentelor vasculare (HPS2-THRIVE) și intervenția Aterotrombozei în sindromul Metabolic cu HDL scăzut/trigliceride ridicate și Impact asupra rezultatelor globale ale sănătății (AIM-HIGH) sunt în curs de desfășurare și se așteaptă să arunce mai multă lumină asupra rolului niacinei.
acizi grași-3
acizii grași-3 au efecte benefice în scăderea nivelului de TG, În special în starea postprandială, inclusiv la pacienții cu dislipidemie aterogenă asociată cu sindromul metabolic și diabetul zaharat.
mecanismul prin care acizii grasi din clasa a 3-a isi exercita efectul nu este pe deplin inteles. Acestea sunt transformate într-o mare varietate de eicosanoizi bioactivi și acționează ca liganzi pentru mai mulți factori de transcripție nucleară, modificând astfel expresia genelor. Alte efecte benefice propuse ale acizilor grași de tip 3 includ efectele asupra aritmiei, agregării plachetare, inflamației, funcției endoteliale și tensiunii arteriale.
o serie de studii mici au investigat combinația dintre o statină și acizi grași de tip 3 ca terapie la pacienții cu dislipidemie mixtă. Într-un studiu, adăugarea de acizi grași de tip 3 la simvastatină a scăzut semnificativ nivelurile de colesterol TG, VLDL și non-HDL comparativ cu simvastatina în monoterapie (34). La bărbații obezi rezistenți la insulină cu dislipidemie, în concordanță cu sindromul metabolic, combinația de acizi grași de tip 3 și atorvastatină a scăzut secreția de VLDL-apoB și a crescut rata catabolică fracționată a VLDL-apoB și conversia VLDL în LDL (35). Într-un alt studiu, combinația de acizi grași atorvastatină XV-3 a crescut nivelurile HDL2, corectând astfel defectul funcțional al HDL caracteristic sindromului metabolic (36).
datele privind eficacitatea clinică a acizilor grași din clasa a 3-A în ceea ce privește morbiditatea și mortalitatea sunt încă controversate. Trei studii clinice mari-Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza Nell ‘ Infartio miocardico (Gissi)-Prevenzione (GISSI-Prevenzione) (37), Japan EPA lipide Intervention Study (JELIS) (38) și Gissi-heart failure (39)—au arătat beneficiile clinice ale suplimentării alimentare cu acizi grași de tip 3, dar o analiză sistematică recentă nu a demonstrat un efect clar asupra mortalității totale sau a evenimentelor cardiovasculare combinate (40). Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că pacienții din aceste studii nu au fost dislipidemici, iar doza de acizi grași 3-3 utilizată nu a produs nicio modificare semnificativă a nivelului trigliceridelor sau a colesterolului HDL. Studiul de origine (reducerea rezultatului cu o intervenție inițială de glargin) urmărește să determine dacă esterii etilici ai acidului 3-3 reduc moartea cardiovasculară în comparație cu un placebo la >12.000 de pacienți cu disglicemie (41).