utilizarea diagnosticului și tratamentului HIV precoce în Thailanda pentru a efectua cercetări de vindecare HIV

în Thailanda, există aproximativ 440.000 de persoane care trăiesc cu HIV (PLWH) și 15.000 mor anual de boli legate de SIDA . În ciuda faptului că are cea mai mare prevalență a HIV în Asia, Thailanda a câștigat faima pentru implementarea extrem de eficientă a programelor de prevenire a HIV care au redus numărul anual de noi infecții cu HIV de la 115.000 în 1992 la 6400 în 2016 . Aceste intervenții de sănătate publică au avut cel mai mare succes în scăderea transmiterii HIV în rândul populațiilor adulte de vârstă reproductivă și a persoanelor care injectează droguri (PWID) .

bazându-se pe acest succes, Thailanda și-a stabilit obiectivul ambițios de a opri SIDA până în 2030 . Ca parte a strategiei de atingere a acestui obiectiv, țara intenționează să crească acoperirea testelor HIV pentru populațiile cheie, inclusiv bărbații care fac sex cu bărbați (MSM), persoanele transgender, PWID și lucrătorii sexuali. HPL identificat prin acest screening extins va fi trimis imediat pentru terapia antiretrovirală (tra) pentru a reduce transmiterea HIV, pentru a îmbunătăți rezultatele clinice și pentru a obține o supresie virală rapidă. Începând cu anul 2014, Ghidul HIV din Thailanda a recomandat inițierea ART cât mai curând posibil, indiferent de numărul de celule CD4 , înaintând recomandări similare din partea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) . Aceleași orientări naționale au recomandat, de asemenea, profilaxia pre-expunere (PrEP) ca parte a pachetelor combinate de prevenire a HIV pentru persoanele care sunt HIV neinfectate și cu risc ridicat de achiziție HIV.

Thailanda se îndreaptă spre o realizare concretă a diagnosticului și tratamentului precoce, care joacă un rol nu numai în prevenirea transmiterii ulterioare a HIV, ci și în minimizarea dimensiunii rezervorului HIV și păstrarea funcției imune . Acest progres în gestionarea infecției cu HIV afirmă Thailanda ca o țară cheie în dezvoltarea și implementarea strategiilor potențiale pentru a realiza o vindecare HIV .

dimensiunea și eficacitatea programelor de screening HIV

pentru a diagnostica HIV la scurt timp după dobândirea infecției, programele de screening trebuie să fie disponibile populațiilor cu cel mai mare risc de infecție. În Asia, aproape 65% Din noile infecții apar în MSM, clienții lucrătorilor sexuali și alți parteneri sexuali ai populațiilor cheie . Cu toate acestea, programele de screening HIV în rândul MSM sunt încă rare în Asia și există o rată scăzută de testare regulată a HIV . Conform datelor recente din Thailanda, acoperirea testării HIV, definită ca primirea unui test în ultimele 12 luni, a fost de numai 29% în rândul MSM, comparativ cu 58% în rândul lucrătorilor sexuali de sex feminin și 61% în rândul PWID . Comparativ cu datele din 2008 până în 2009, acoperirea testelor a rămas stabilă în PWID (59,7%) și a crescut atât la MSM, cât și la lucrătorii sexuali (21,3% și, respectiv, 35,2%). Programele de prevenire sunt mai extinse și mai eficiente în capitala Bangkok decât în restul Thailandei . Obstacolele persistente în calea screeningului HIV includ incapacitatea oamenilor de a se autoidentifica sau de a admite riscul HIV, stigmatizarea legată de HIV și îngrijorarea cu privire la efectele secundare ale ART .

Thailanda a pilotat cu succes o serie de strategii pentru a spori accesul la testarea HIV pentru populațiile cheie, inclusiv MSM. Prevalența HIV în MSM este de aproape zece ori mai mare decât la adulții de vârstă reproductivă la nivel național și este de 28,6% în Bangkok . Stimulentele pentru a motiva populațiile cheie să acceseze testarea HIV includ furnizarea de teste gratuite și rezultate rapide. Rezultatele întârziate ale testelor au fost legate de pierderea crescută a urmăririi după testare . Testarea rapidă a diagnosticului HIV poate fi efectuată de furnizori de lay bine pregătiți, cu o precizie de testare similară cu cea efectuată de profesioniștii din domeniul sănătății, care este o strategie de implementare care ar putea face programele de screening mai răspândite și ar îmbunătăți acoperirea testării HIV .

furnizorii laici, care pot fi ei înșiși membri sau pot colabora îndeaproape cu populații-cheie, pot proiecta și furniza servicii de sănătate bine adaptate și care răspund nevoilor specifice ale populațiilor-cheie, cu standarde de nediscriminare și de calitate. În 2016, acești furnizori cheie de populație se află în cadrul modelului key population-led health services (KPLHS) au contribuit la 42% din toate testele HIV și la 35% din toate diagnosticele HIV efectuate în rândul femeilor MSM și transgender (TGW) din Thailanda .

clinicile Mobile și serviciile de testare HIV conduse de colegi s-au dovedit a crește atât accesul la screening-ul HIV, cât și cunoștințele despre HIV, în special în rândul participanților mai tineri . În plus, progresele tehnologice, cum ar fi serviciile online de testare HIV, ajută atât la cantitatea, cât și la calitatea screeningului HIV pentru MSM și TGW cu risc . Alte strategii pentru a încuraja adoptarea intervențiilor de prevenire a HIV ar putea include furnizarea de servicii auxiliare , cum ar fi screeningul pentru alte infecții cu transmitere sexuală, oferirea de auto-testare ca adjuvant sau alternativă la screeningul HIV bazat pe clinică și garantarea accesului la tratamentul hormonal afirmativ de gen în rândul TGW .

absorbția Prep HIV în rândul populațiilor cheie

Thailanda a inclus PrEP în orientările sale Naționale HIV ca metodă de prevenire pentru persoanele cu risc ridicat de infecție din 2014 . O serie de programe au făcut de atunci PrEP disponibile pentru populațiile cheie, inclusiv MSM, TGW, și persoanele din cupluri serodiscordante. PrEP-30, lansat în clinica anonimă a Crucii Roșii thailandeze în decembrie 2014, a fost primul serviciu de pregătire Disponibil în Thailanda, oferind pregătire nesubsidizată pentru o taxă de 30 THB (1 USD) pe zi . În noiembrie 2016, Ministerul Sănătății Publice din Thailanda a lansat PrEP2START, un program de consolidare a capacității de sănătate publică care oferă pregătire gratuită oricui este expus riscului în opt provincii . Programul Princess PrEP, susținut de Fondul de prevenire a HIV Princess Soamsawali de la Centrul de Cercetare SIDA al Crucii Roșii thailandeze, a fost primul program de pregătire condus de populație pentru MSM, populațiile transgender, lucrătorii sexuali și persoanele care consumă droguri, oferind PrEP prin opt clinici comunitare din patru provincii . Până la sfârșitul anului 2018, în Thailanda existau peste 6000 de persoane care accesau PrEP , iar Biroul Național de securitate a Sănătății din Thailanda a anunțat că PrEP va fi pus la dispoziție prin sistemul național de asigurări de sănătate încă de la sfârșitul anului 2019 .

reducerea timpului de la diagnostic la inițierea ART

odată ce apare infecția cu HIV, ADN-ul HIV proviral se integrează rapid în celulele CD4 de repaus și memorie, unde rămâne tăcut transcripțional . Acest rezervor latent reprezintă bariera majoră pentru vindecarea HIV. Inițierea tra în timpul infecției acute cu HIV (AHI) reduce substanțial rezervorul HIV în comparație cu inițierea tra în timpul infecției cronice cu HIV . Un studiu realizat în Pattaya și Bangkok a demonstrat că inițierea ART în termen de 5 zile de la infecția cu HIV a crescut probabilitatea de a nu avea ADN HIV detectabil în celulele CD4 ale memoriei centrale . Prin urmare, scurtarea timpului dintre diagnostic și inițierea ART poate facilita vindecarea HIV atunci când este combinată cu alte intervenții noi.

abordarea test-and-treat combină testarea periodică HIV și inițierea imediată a ART. Populațiile cu risc analizate în cadrul acestei strategii de intervenție sunt motivate să inițieze ART cât mai curând posibil, obținând astfel o speranță de viață similară persoanelor neinfectate cu HIV . În 2012, 810 MSM thailandeze și TGW au fost înscriși într-un studiu de testare și tratare în Bangkok, Ubon Ratchathani, Lampang și Mahasarakam, care a diagnosticat recent 134 (16,5%) PLWH . Inițierea imediată a ART a fost recomandată tuturor participanților diagnosticați cu HIV, iar rata de acceptare a fost de 83% .

între 2015 și 2016 un alt studiu de testare și tratare a fost efectuat la cinci spitale care au servit MSM și TGW în patru provincii thailandeze . Mulți participanți au primit testarea HIV pentru prima dată, dezvăluind că o populație cheie care nu a fost atinsă anterior a fost examinată . Dintre cei cu infecție cu HIV incidentă, 86,1% au inițiat ART și 58,6% dintre inițiatorii ART au făcut acest lucru în termen de 2 săptămâni de la diagnostic . Deși absorbția artei în acest program a fost mai mare decât a fost raportată din alte zone din Thailanda , aceasta a rămas în continuare sub obiectivul UNAIDS 90-90-90.

la Centrul de cercetare a SIDA al Crucii Roșii thailandeze (Trcarc) din Bangkok, medicii oferă artă în aceeași zi participanților care îndeplinesc criterii de eligibilitate, cum ar fi excluderea tuberculozei active, a meningitei criptococice și a altor infecții oportuniste. ART în aceeași zi a fost acceptată și inițiată de 89,5% din 3443 de persoane cu HIV nou diagnosticate între iulie 2017 și aprilie 2019 . Succesele în implementarea programelor de testare și tratare în orașele mari din Thailanda trebuie să fie imitate în alte părți ale țării pentru a realiza pe deplin potențialul acestei strategii de prevenire a HIV.

diagnosticul și tratamentul în timpul infecției acute cu HIV

AHI este definit ca primele câteva săptămâni după transmiterea HIV, înainte ca răspunsul anticorpilor HIV să se dezvolte complet. AHI poate fi diagnosticat prin prezența ARN HIV în sânge în absența anticorpilor HIV sau prin detectarea anticorpilor HIV prin teste sensibile de anticorpi de a treia sau a patra generație, în timp ce testele de anticorpi de a doua generație mai puțin sensibile și Western blot rămân nereactive sau nedeterminate . Utilizarea kiturilor de testare HIV de nouă generație care detectează atât antigeni HIV, cât și anticorpi a crescut sensibilitatea pentru a detecta primele faze ale infecției cu HIV . Într-un studiu din Thailanda, adăugarea de testare a acidului nucleic la un algoritm de screening HIV bazat pe imunotestul enzimatic de generația a 4-a a crescut numărul diagnosticului AHI de la 12 la 17 la 10.000 de probe testate .

din 2009, Clinica anonimă de la TRCARC a examinat AHI la peste 300.000 de persoane care se prezintă pentru testarea voluntară HIV și peste 600 s-au înscris pentru ART imediată și urmărire longitudinală în cohorta RV254/SEARCH010 (NCT00796146). Durata mediană de la expunerea estimată la HIV a fost de 19 (interval: 3-61) zile și 99% au inițiat ART în decurs de 1 săptămână de la diagnosticul AHI .

inițierea ART în timpul AHI, s-a dovedit a limita dimensiunea rezervorului HIV și a păstra funcția imună . Studiile efectuate în cohorta RV254/SEARCH010 au evidențiat alte beneficii ale tratamentului precoce, cum ar fi potențialul de a preveni sau limita inflamația intestinală și afectarea neurologică .

ratele de supresie virală la tra

PLWH care sunt suprimate viral la tra experiența a îmbunătățit rezultatele clinice în comparație cu indivizii viremici și nu pot transmite HIV. Din aceste motive, realizarea supresiei virale este o piatră de temelie a managementului HIV și al treilea „90” din obiectivele UNAIDS 90-90-90 pentru a pune capăt SIDA. Hoenigl și colab. a arătat că supresia virală a fost rapidă după inițierea timpurie a ART fie în AHI, fie în infecția cronică cu HIV, timpul median până la viremia nedetectabilă fiind de 12 săptămâni (interval interquartil, IQR: 4-24 săptămâni) în fiecare grup . La TRCARC, PLWH care a început ART în ziua diagnosticului HIV a fost de 2,2 ori mai probabil să fie suprimat viral în comparație cu PLWH care a început ART mai târziu după diagnostic . În cohorta RV254/SEARCH010, participanții care au început ART în timpul etapei Fiebig I au atins supresia virală într-o mediană de 8 săptămâni (IQR: 4-12), în timp ce toate celelalte etape Fiebig au obținut supresia virală într-o medie de 12 săptămâni (IQR: 8-16), arătând o diferență semnificativă statistic în timp față de supresia virală care a favorizat inițierea ART anterioară chiar și în cadrul infecției acute . Deoarece HIV este o boală cronică, suprimarea virală trebuie menținută pe tot parcursul vieții, ceea ce pentru majoritatea PLWH înseamnă a lua medicamente zilnice cu aderență strictă de zeci de ani. Când ART este început în timpul infecției cronice cu HIV, ratele de eșec virusologic au fost raportate a fi de 10-20% la 24 de săptămâni . Eșecul Virologic este mai puțin frecvent la persoanele care inițiază ART în timpul AHI, observat la doar 1,1% din 264 Thai PLWH la 24 de săptămâni .

între iulie 2017 și aprilie 2019, la TRCARC din Bangkok, 89,8% dintre persoanele infectate cu HIV din ART care au primit teste de încărcare virală au fost suprimate viral .

aceste rezultate evidențiază succesele în realizarea supresiei virale în Thailanda odată ce HIV a fost diagnosticat, dar există loc de îmbunătățire. În Thailanda, datele recente au arătat că mai mult de 95% din PLWH își cunoșteau statutul, 72% erau pe ART și 62% au fost suprimate viral . Programele de succes pentru promovarea testării HIV și inițierea ART mai devreme trebuie să fie extinse la nivel național pentru a atinge obiectivele UNAIDS 90-90-90.

vindecarea HIV în Thailanda

cohorta rv254/SEARCH010 în curs de desfășurare din Bangkok s-a dovedit a fi un teren fertil pentru dezvoltarea și implementarea studiilor de remisiune HIV, valorificând dovezi că dimensiunea mai mică a rezervorului și funcția imună conservată a persoanelor care încep ART în timpul infecției acute ar putea facilita controlul viral în absența ART. Studiul a arătat că executarea cercetărilor observaționale și intervenționale în perioada care înconjoară infecția acută cu HIV este sigură, fezabilă și acceptabilă pentru populațiile participante . Aceasta include cercetări care implică proceduri invazive, cum ar fi puncția lombară și biopsia ganglionilor limfatici . Până în prezent, patru studii clinice de remisiune HIV au fost finalizate utilizând cohorta ca populație sursă (tabelele 1 și 2).

Tabelul 1 Rezumatul studiilor clinice de remisiune HIV în cohorta RV254 / SEARCH010 din Bangkok, Thailanda
Tabelul 2 Caracteristicile participanților în studiile de vindecare HIV

RV411 a fost un studiu al întreruperii tratamentului analitic (ATI) la 8 participanți care au început ART în prima etapă a AHI (Fiebig I) și au fost tratați timp de o medie de 2,8 ani. După ATI, toți participanții au prezentat rebound viral peste 20 copii / mL la o mediană de 26 (interval 13-48) zile. Acest studiu cu un singur braț a demonstrat că ART foarte timpuriu nu a fost suficient pentru a controla sau eradica HIV .

RV397 a fost un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, care a evaluat siguranța și eficacitatea unui anticorp monoclonal uman cu neutralizare largă (VRC01) orientat împotriva situsului de legare CD4 HIV la 18 adulți care au inițiat tra în timpul AHI . Participanții au fost monitorizați îndeaproape și au reluat ART atunci când ARN HIV plasmatic a fost peste 1000 copii/mL pe două măsurători separate. VRC01 a întârziat modest timpul până la rebound viral, care a apărut la o mediană de 14 zile după ATI în grupul placebo și 26 de zile după ATI în grupul VRC01 (p = 0, 051). Un primitor VRC01 a menținut ARN HIV periferic nedetectabil până în săptămâna 42. Acest studiu randomizat a demonstrat că monoterapia cu VRC01 a fost insuficientă pentru a menține supresia virală la majoritatea indivizilor, chiar și în această populație atent selectată .

într-un test al strategiei „kick and kill”, 15 participanți tratați acut au fost randomizați pentru a primi fie ART singur, fie în combinație cu vorinostat (un agent de inversare a latenței), maraviroc (un inhibitor de intrare) și hidroxiclorochină (un modulator imunitar) . În săptămâna 10 toate medicamentele au fost oprite, iar ATI a început. Timpul până la rebound viral > 1000 copii/mL, care a apărut la o medie de 22 de zile, nu a diferit semnificativ între brațele de intervenție și placebo. Nu s-au observat modificări atât în ADN-ul HIV total în celulele mononucleare din sângele periferic (Pbmc), în celulele T și în markerii de activare imună solubilă. Mai mult, durata ART, ADN-ul HIV total în Pbmc, ARN HIV unic și raportul CD4/CD8 nu au prezis timpul până la încărcarea virală.

RV405 a fost un studiu randomizat, controlat cu placebo, al unui vaccin terapeutic folosind un Adenovirus tip 26 vector prime și o combinație modificată vaccinia Ankara boost cu inserții mozaic la adulții infectați cu HIV care au inițiat ART în timpul AHI. Un total de 26 de participanți au fost înrolați în brațele cu vaccin activ (N = 17) și placebo (n = 9). La fel ca în toate studiile ATI, participanții au fost monitorizați frecvent, iar ART a fost reinițiată atunci când a fost detectată revenirea virală . Studiul a arătat că regimul de vaccin a fost sigur, bine tolerat și a indus un răspuns imunologic robust; dar că a dus doar la o ușoară întârziere în timp până la revenirea virală după ATI. Studiile viitoare pot investiga regimurile terapeutice de vaccin cu adăugarea de imunomodulatori și imunogeni diferiți.