Utilizarea intralipidului în gestionarea eșecului recurent de implantare: o prezentare generală Khan l, Qureshi VF, Jabeen T, Qureshi S-J Nat Sc Biol Med

articol de revizuire

anul: 2018 / Volumul: 9 / numărul: 2 / Pagina : 111-114

utilizarea intralipidului în managementul eșecului recurent de implantare: O prezentare generală
Lubna Khan1, Viquar Fatima Qureshi1, Tahira Jabeen1, Shoeb Qureshi2
1 Departamentul de Obstetrica si Ginecologie, Garda Națională de Sănătate Afaceri, un fel Abdulaziz Medical City, Riyadh, Arabia Saudită
2 Departamentul de cercetare, Colegiul de Stiinte Medicale aplicate, regele Saud Bin Abdulaziz Universitatea pentru Stiinte Medicale, Riyadh, Arabia Saudită

adresa de corespondență:
Shoeb Qureshi
Departamentul de cercetare, Colegiul de Stiinte Medicale aplicate, un fel Saud bin Abdul-Aziz Universitatea pentru Stiinte Medicale, Riyadh
Arabia Saudită

sursa de sprijin: Nici unul, Conflict de interese: nici unul

verificare

DOI: 10.4103/jnsbm.JNSBM_246_17

rezumat

eșecul recurent de implantare a embrionilor este o tulburare cu manifestări fiziologice și psihologice potențial îngrozitoare pentru cei afectați. Implantarea embrionilor și formarea unei placente funcționale sunt procese care necesită o multitudine de mecanisme de reglementare care implică atât celulele materne, cât și cele embrionare. În prezentarea generală care urmează, se încearcă să se înțeleagă (1) fiziopatologia eșecului recurent inexplicabil de implantare (2) dovezile disponibile pentru cele două modalități populare de tratament, adică imunoglobulina intravenoasă și intralipida, (3) limitarea datelor disponibile actuale, (4) fiziopatologia și opțiunile de tratament imunomodulator pentru eșecul recurent de implantare pentru a aborda suferința patologică, psihologică și financiară și impactul asociat asupra calității vieții cuplului.

cuvinte cheie: Intralipid, globulină imună intravenoasă, celule ucigașe naturale, insuficiență de implantare recurentă, imunologie reproductivă

cum se citează acest articol:
Khan l, Qureshi VF, Jabeen T, Qureshi S. utilizarea intralipidului în gestionarea eșecului de implantare recurentă: o prezentare generală. J Nat SC Biol Med 2018;9:111-4

cum se citează această adresă URL:
Khan l, Qureshi VF, Jabeen T, Qureshi S. utilizarea intralipidului în gestionarea eșecului recurent de implantare: o prezentare generală. J Nat Sc Biol Med 2018; 9: 111-4. Disponibil de la: http://www.jnsbm.org/text.asp?2018/9/2/111/234725

Introducere

eșecul implantării repetate (RIF) este determinat atunci când embrionii transferați nu reușesc să se implanteze după mai multe cicluri de tratament cu fertilizare in vitro (FIV). Cu toate acestea, nu există criterii formale care să definească numărul de cicluri eșuate sau numărul total de embrioni transferați în aceste încercări de FIV. În consecință, diferite centre de fertilitate care practică FIV pot utiliza definiții diferite pentru RIF. Având în vedere rata actuală de succes a tratamentelor FIV și numărul mediu de embrioni transferați în fiecare ciclu, Simon și Laufer au recomandat definirea RIF ca eșec al implantării în cel puțin trei încercări consecutive de FIV, în care 1-2 embrioni de calitate înaltă sunt transferați în fiecare ciclu.

orice anomalie atribuită embrionului, endometrului sau sistemului imunitar va duce la eșecul implantării. Prin urmare, tratamentul RIF trebuie să fie orientat către anormalitatea detectată și corectarea oricărei potențiale defecțiuni care ar putea contribui la eșecul implantării.
eșecul implantării va contribui la anxietatea pacientului și va crește suferința psihologică a cuplului și va avea un impact emoțional și financiar asupra vieții lor. Clinicienii încearcă să găsească o soluție pentru a depăși această barieră și pentru a avea mai multe informații despre Fiziopatologie pentru a găsi cea mai bună opțiune de tratament posibilă.
s-a postulat că răspunsul imunologic anormal, incompatibilitatea antigenului leucocitar uman între cupluri, absența anticorpilor leucocitotoxici materni sau absența anticorpilor materno-blocanți ca factor contributiv în RIF. Factorii de creștere sunt importanți pentru reglarea unei varietăți de procese celulare. Factorii de creștere acționează de obicei ca molecule de semnalizare între celule. Exemple sunt citokinele și hormonii care se leagă de receptorii specifici de pe suprafața celulelor țintă.
citokinele sunt molecule imune care controlează atât celulele imune, cât și alte celule. Răspunsurile la citokine sunt în general caracterizate fie ca tip T-helper-1 (Th-1), cu producerea citokinelor proinflamatorii interleukina 2, interferonul și factorul de necroză tumorală alfa, fie ca tip T-helper-2 (Th-2), cu producerea citokinelor antiinflamatorii interleukine 4, 6 și 10. S-a constatat că femeile cu eșec recurent de implantare inexplicabilă au răspuns dezechilibru TH1/TH2.
celulele ucigașe naturale Uterine (uNK) pot juca un rol în invazia trofoblastică și angiogeneza, pe lângă faptul că sunt o componentă importantă a răspunsului imun matern local la agenții patogeni.
celulele NK se găsesc în sângele periferic și în mucoasa uterină. Celulele NK din sângele periferic sunt diferite fenotipic și funcțional de celulele uNK. S-a sugerat că celulele uNK pot juca un rol în invazia trofoblastică și angiogeneza, pe lângă faptul că sunt o componentă importantă a răspunsului imun matern local la agenții patogeni. Doza mare de imunoglobulină intravenoasă (IVIG) a fost utilizată pentru pacienții care au același antigen leucocitar uman (HLA) alele cu partenerii lor.
perfuzia cu soluție intralipidă 20% a fost sugerată pentru a îmbunătăți rezultatele la femeile cu RIF. S-a sugerat că intralipidul, administrat intravenos, poate spori implantarea și menținerea sarcinii la pacienta cu niveluri sau funcții anormale ale celulelor NK.

am analizat dovezile actuale disponibile prin baza de date Medline cu privire la utilizarea intralipid în principal, pentru a înțelege eficacitatea și beneficiul dovedit pentru recomandarea de rutină a utilizării sale.
Fiziopatologia eșecului implantării repetate
sistemul imunitar a fost evidențiat pentru rolul său major în procesul de implantare și în menținerea ulterioară a sarcinii. O idee este că o concepție trebuie recunoscută ca nonself pentru a declanșa procese imunologice care împiedică sistemul imunitar matern să o respingă. Sistemul de compatibilitate HLA joacă un rol în această recunoaștere și cuplurile care împărtășesc alele HLA comune pot experimenta rate mai mari de RIF. Cu toate acestea, nu este deloc clar cum un răspuns „inadecvat” al sistemului imunitar matern la stimularea de către antigeni paterni, datorită partajării HLA, ar putea fi implicat în eșecul implantării. Susținătorii răspunsurilor imune anormale indică studii care sugerează că concentrațiile sistemice de citokine sunt modificate la pacienții cu RIF și propun că aceasta implică dezechilibrul răspunsurilor TH1:TH2.
deși nu se știe dacă răspunsurile modificate la citokine sunt generate sistemic sau local în decidua, unde leucocitele materne întâlnesc trofoblaste extraviloase alogene. Ceea ce este clar este că trofoblastele extraviloase exprimă o combinație unică de molecule complexe majore de histocompatibilitate din clasa 1 (MHC), inclusiv HLA-C și moleculele polimorfe polimorfe HLA-E și HLA-G. Se crede că acestea îndeplinesc funcții imunoregulatoare asociate cu toleranța maternă locală la trofoblastele extraviloase din decidua. Cu toate acestea, până în prezent, nu există un mecanism dovedit descris la om prin care aceste molecule MHC ar putea fi implicate în eșecul implantării printr-un eșec de reglare a răspunsurilor celulelor T fie sistemic, fie local în decidua. Rațiunea pentru orice terapie bazată pe modularea răspunsurilor celulelor T materne la alloantigenul fetal rămâne astfel neclară.
s-a sugerat că celulele uNK pot juca un rol în invazia trofoblastică și angiogeneza, pe lângă faptul că sunt o componentă importantă a răspunsului imun matern local la agenții patogeni. Celulele NK se găsesc în sângele periferic și în mucoasa uterină. Celulele NK din sângele periferic sunt diferite fenotipic și funcțional de celulele uNK. S-a sugerat că celulele uNK pot juca un rol în invazia trofoblastică și angiogeneza, pe lângă faptul că sunt o componentă importantă a răspunsului imun matern local la agenții patogeni.

imunoglobulina intravenoasă în tratamentul insuficienței repetate de implantare
administrarea de IVIG în doze mari a fost benefică pentru pacienții cu RIF care împărtășesc alele HLA cu partenerul lor. Numărul de alele comune care justifică administrarea tratamentului cu IVIG nu a fost determinat. Un studiu a demonstrat o îmbunătățire la pacienții cu doar o alelă comună. Tratamentul a constat în 30 g de IVIG înainte de transferul embrionar și o a doua doză similară atunci când s-a observat o frecvență cardiacă fetală. Alte studii în care IVIG a fost administrat pacienților raportați cu profiluri anormale de citokine au raportat beneficii, dar numărul pacienților a fost limitat. După cum afirmă autorii înșiși: „sunt necesare studii controlate Prospective (de preferință dublu-orb, stratificate și randomizate) pentru confirmare. În absența unor dovezi clare de eficacitate sau înțelegere a grupurilor de pacienți care ar putea beneficia, tratamentul empiric al pacienților cu IGIV nu este recomandat din cauza lipsei unor studii randomizate mari, controlate.”
Intralipid în gestionarea eșecului de implantare repetată
Intralipid este o emulsie de grăsime intravenoasă de 20% care este de obicei utilizată ca sursă de grăsimi și calorii pentru pacienții care necesită nutriție parenterală. Intralipidul constă din ulei de soia, precum și fosfolipide de gălbenuș de ou, glicerină și apă. Într-un mic și încă nepublicat studiu nonrandomizat, prezentat la o întâlnire științifică din Marea Britanie. O rată a sarcinii de 50% și o rată a sarcinii clinice de 46% au fost obținute la pacienții cu RIF care au avut un răspuns citokinic Th1 crescut. Perfuzia cu Intralipid a fost administrată o dată între zilele 4 și 9 de stimulare ovariană și din nou în decurs de 7 zile de la un test de sarcină pozitiv. Această modificare a raportului de activitate a citokinelor TH1:TH2, care a scăzut în toate cazurile, pare să se coreleze cu rezultatul reușit care a rezultat. Mecanismul prin care intralipidul modulează sistemul imunitar este încă neclar. S-a postulat că acizii grași din emulsie servesc ca liganzi pentru a activa receptorii activați de proliferatorul peroxizomului exprimați de celulele NK. S-a demonstrat că activarea unor astfel de receptori nucleari scade activitatea citotoxică a NK, îmbunătățind implantarea.
la compararea efectului IVIG și intralipid asupra activității celulelor NK și a activării trofoblastelor, nu s-a constatat nicio diferență în cele două studii. Chazara și colab. de asemenea, nu s-a observat nicio diferență în rezultatul sarcinii după administrarea intralipid sau IVIG la femeile cu antecedente de insuficiență reproductivă și citotoxicitate crescută a NK. Mai mult, Imunoterapia pentru tratamentul insuficienței reproductive aduce beneficii numai celor cu disfuncție imunologică.

în ceea ce privește administrarea intralipidelor, există dovezi contradictorii disponibile cu privire la eficacitatea și beneficiul dovedit la femeile cu insuficiență de implantare recurentă, în timp ce unele afirmă că activarea celulei deciduale NK de către liganzii MHC pe trofoblaste are un efect benefic asupra rezultatului sarcinii. Cu toate acestea, Shreeve și Sadek au constatat că sunt încă necesare studii de confirmare la scară largă pentru a demonstra eficacitatea intralipidului înainte ca acesta să fie recomandat pentru utilizarea de rutină.
Dakhly și colab. s-a efectuat și un RTC pentru a investiga eficacitatea administrării intralipidelor la pacientele cu insuficiență de implantare recurentă și activitate crescută a celulelor NK și nu s-a constatat nicio creștere a ratelor de sarcină chimică.
Check and Check și-a oprit studiul prematur după 10 cicluri materne din cauza faptului că nu s-au realizat sarcini clinice la cei care au primit intralipid față de 40% clinic și o rată a natalității vii de 30% în controalele netratate. Acest studiu a avut unele limitări, deoarece au inclus doar grupa de vârstă maternă avansată (40-42 ani), poate că a fondat această terapie în detrimentul acestei grupe de vârstă.
în ghidurile clinice recente, RCOG afirmă că există puține date și dovezi disponibile pentru a recomanda măsurarea de rutină a nivelului de citokine la pacienții cu insuficiență recurentă de implantare. Nu există un protocol convenit pentru timpul și durata tratamentului. Trebuie să avem dovezi clinice puternice înainte de a supune pacienții noștri la această opțiune de tratament. Trebuie remarcat faptul că cel mai mare studiu Bombell și McGuire care examinează relația dintre numărul de celule uNK și rezultatul viitor al sarcinii a raportat că numărul crescut de celule uNK la femeile cu avort spontan recurent nu a fost asociat cu un risc crescut de avort spontan. Ghidul verde recent pentru avortul spontan recurent a spus că testarea pentru celulele uNK nu ar trebui să fie oferită în mod obișnuit în investigarea avortului spontan recurent.
impactul psihologic al eșecului implantării repetate asupra pacientului
există traume psihologice și psihiatrice semnificative și adesea nerecunoscute pentru mamă – pentru mulți, avortul reprezintă pierderea unui viitor copil, a maternității și generează îndoieli cu privire la capacitatea sa de a procrea. Studiile au arătat că un procent semnificativ de femei suferă de durere, depresie și anxietate și că există un risc crescut de tulburare depresivă majoră în urma unui avort spontan. Efectele psihologice pot persista timp de 6 luni până la 3 ani și tind să se adâncească cu avorturi suplimentare.

de fapt, cea mai eficientă terapie pentru pacienții cu pierderi recurente inexplicabile ale sarcinii este adesea cea mai simplă: consiliere antenatală și sprijin psihologic. S-a demonstrat că aceste măsuri au rate de succes ulterioare ale sarcinii de 86%, comparativ cu 33%, fără îngrijiri antenatale suplimentare.

rezumat

o întrebare activă de cercetare este posibilitatea ca răspunsurile imune materne anormale la antigenele paterne să contribuie la eșecul implantării. În prezent, există o confuzie considerabilă cu privire la rolul posibil al răspunsurilor modificate ale celulelor T la pacienții cu RIF. Unele studii raportează modificări ale așa-numitelor citokine TH1:TH2 din sângele periferic și pe baza acestora sugerează beneficii ale perfuziilor cu IVIG sau intralipid la astfel de pacienți. Cu toate acestea, definiția pacienților care ar putea beneficia și eficacitatea reală a acestor tratamente nu au fost supuse unor studii riguroase dublu-orb la scară largă și, prin urmare, rămân în mare parte nedovedite. Acest lucru trebuie evaluat în raport cu costurile și riscurile semnificative pentru pacienții care efectuează astfel de tratamente. În mod similar, rezultatele preliminare care utilizează perfuzia intralipidă pentru a susține implantarea sunt încurajatoare. Cu toate acestea, beneficiul real al unui astfel de tratament la pacienții cu activitate citotoxică crescută a NK care prezintă RIF nu a fost încă dovedit în studii controlate randomizate la scară largă.
sprijin financiar și sponsorizare
zero.
conflicte de interese
nu există conflicte de interese.

	Madkour WA, Moawad A. transferul secvențial de embrioni îmbunătățește rata sarcinii la pacienții cu insuficiență repetată de implantare? Un studiu de control randomizat. Orientul Mijlociu Fertil Soc J 2015; 20:255-61.
	Simon A, Laufer N. Evaluarea și tratamentul eșecului de implantare repetată (RIF). J Assist Reprod Genet 2012; 29:1227-39.
	Rockliff HE, Lightman SL, Rhidian E, Buchanan H, Gordon U, Vedhara K, și colab. Revizuirea asistematică a factorilor psihosociali asociați cu ajustarea emoțională la pacienții cu fertilizare in vitro. Actualizare Hum Reprod 2014; 20:594-613.
	Berger A. răspunsurile Th1 și Th2: ce sunt acestea? BMJ 2000; 321: 424.
	Sharma S. celulele ucigașe naturale și celulele T de reglementare în pierderea sarcinii timpurii. Int J Dev Biol 2014; 58: 219-29.
	Singh M, Chaudhry P, Asselin E. receptivitatea și implantarea endometrială: rețea de hormoni, citokine și factori de creștere. J Endocrinol 2011; 210:5-14.
	Elram t, Simon a, Israel S, Revel a, Shveiky D, Laufer N, și colab. Tratamentul insuficienței recurente a FIV și a similitudinii antigenului leucocitelor umane prin imunoglobulină intravenoasă. Reprod Biomed Online 2005; 11: 745-9.
	Dahl M, Hviid TV. Molecule umane de antigen leucocitar clasa Ib în succesul sarcinii și pierderea timpurie a sarcinii. Actualizare Hum Reprod 2012; 18:92-109.
	Trowsdale J, Betz AG. Micii ajutători ai mamei: mecanisme de toleranță materno-fetală. Nat Immunol 2006; 7: 241-6.
	Lash GE, Otun HA, Innes BA, Percival K, Searle RF, Robson SC și colab. Reglarea invaziei trofoblastelor extraviloase de către celulele ucigașe naturale uterine depinde de vârsta gestațională. Hum Reprod 2010; 25:1137-45.
	Winger EE, Reed JL, Ashoush S, El-Toukhy T, Ahuja s, Taranissi M și colab. Creșterea preconcepției CD56 + 16 + și/sau Th1: nivelurile de Th2 prezic beneficiile terapiei cu IVIG la femeile subfertile supuse FIV. Am J Reprod Immunol 2011; 66:394-403.
	Roussev RG, Acacio B, Ng SC, Coulam CB. Durata efectului supresiv al intralipidului asupra activității funcționale a celulei NK. Am J Reprod Immunol 2008; 60: 258-63.
	Allahbadia GN. Infuzia intralipidă este favoritul actual al ginecologilor pentru imunoterapie. J Obstet Gynaecol India 2015; 65:213-7.
	Coulam CB, Acacio B. imunoterapia pentru tratamentul insuficienței reproductive îmbunătățește nașterile vii? Am J Reprod Immunol 2012; 67:296-304.
	Chazara O, Xiong s, Moffett A. Kir matern și HLA-c fetal: Un echilibru. J Leukoc Biol 2011; 90: 703-16.
	Shreeve n, Sadek K. terapia Intralipidă pentru eșecul recurent de implantare: nouă speranță sau zori false? J Reprod Immunol 2012; 93:38-40.
	Dakhly DM, Bayoumi YA, Sharkawy M, Gad Allah Sh, Hassan MA, Gouda HM și colab. Suplimentarea intralipidă la femeile cu avort spontan recurent și niveluri ridicate de celule ucigașe naturale. Int J Gynaecol Obstet 2016; 135: 324-7.
	verifică JH, verifică dl. Terapia intralipidă intravenoasă nu este benefică pentru a avea o naștere în direct la femeile cu vârsta cuprinsă între 40 și 42 de ani cu antecedente de avort spontan sau eșec de a concepe, în ciuda transferului de embrioni supus fertilizării in vitro-transfer de embrioni. Clin Exp Obstetret Ginecol 2016; 43:14-5.
	Bombell s, McGuire W. polimorfisme de citokine la femeile cu pierderi recurente de sarcină: Meta-analiză. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2008; 48:147-54.
	Colegiul Regal de obstetricieni și Ginecologi (RCOG). Investigarea și tratamentul cuplurilor cu avort spontan recurent în primul trimestru și al doilea trimestru. 17; aprilie, 2011.
	Lok IH, Neugebauer R. morbiditate psihologică după avort spontan. Cel Mai Bun Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2007;21:229-47.
	Jeve YB, Neugebauer R. gestionarea bazată pe dovezi a avorturilor recurente. J Hum Reprod Sci 2014; 7:159-69.
	Ford HB, Schust DJ. Pierderea recurentă a sarcinii: etiologie, diagnostic și terapie. Rev Obstetret Gynecol 2009; 2:76-83.