Savaysa

klinisk farmakologi

virkningsmekanisme

Det kræver ikke antithrombin III til antitrombotisk aktivitet. Prothrombinaseaktivitet og hæmmer trombin-induceret blodpladeaggregering. Hæmning af Fksa i koagulationskaskaden reducerer dannelsen af thrombin og reducerer dannelsen af thrombus.

farmakodynamik

som følge af hæmning af Fksa forlænger edoksaban koagulationstidstest såsom protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT). Ændringer observeret i PT, INR og aPTT ved den forventede terapeutiske dosis er imidlertid små, underlagt en høj grad af variabilitet og ikke nyttige til overvågning af den antikoagulerende virkning af edoksaban. Efter oral administration observeres den maksimale farmakodynamiske virkning inden for 1-2 timer, hvilket svarer til den maksimale koncentration af edoksaban (Cmaks).

kardial elektrofysiologi

i et grundigt KVT-studie hos raske mænd og kvinder i alderen 19-45 år blev der ikke observeret nogen forlængelse af Kvtc-intervallet med edoksaban (90 mg og 180 mg).

effekt af PCC ‘ er på farmakodynamik af SAVAYSA

der er ingen systematisk evaluering af blødningsomvendelse med 4-faktor protrombinkomplekskoncentrat (PCC) – produkter hos patienter, der har modtaget SAVAYSA.

virkningerne af PCC (50 IE/kg) på farmakodynamikken af edoksaban blev undersøgt hos raske forsøgspersoner efter en punchbiopsi. Efter administration af en enkelt dosis vendte endogent thrombinpotentiale (ETP) tilbage til baseline-niveauerne før edoksaban i 0,5 timer efter initiering af en 15 minutters infusion på 50 IE/kg PCC sammenlignet med mere end 24 timer med placebo. De gennemsnitlige ETP-niveauer fortsatte med at stige og oversteg baseline før baseline og nåede maksimale stigninger (~40% i forhold til niveauerne før edoksaban) 22 timer efter initiering af PCC-dosis, hvilket var den sidste observation af ETP. Den kliniske relevans af denne stigning i ETP er ukendt.

farmakodynamiske interaktioner

Aspirin

samtidig administration af aspirin (100 mg eller 325 mg) og edoksaban øgede blødningstiden i forhold til den, der ses med begge lægemidler alene.

NSAID

samtidig administration af Naproksen (500 mg) og edoksaban øgede blødningstiden i forhold til den, der ses med begge lægemidler alene.

farmakokinetik

edoksaban udviser omtrent dosisproportional farmakokinetik for doser på henholdsvis 15 til 150 mg og 60 til 120 mg efter enkeltdoser og gentagne doser hos raske forsøgspersoner.

Absorption

efter oral administration observeres maksimale plasmakoncentrationer af edoksaban inden for 1-2 timer. Den absolutte biotilgængelighed er 62%. Fødevarer påvirker ikke den totale systemiske eksponering for edoksaban. SAVAYSA blev administreret med eller uden mad i ENGAGE af-TIMI 48 og Hokusai VTE forsøgene.

Administration af en knust 60 mg tablet, enten blandet i æblemos eller suspenderet i vand og givet gennem et nasogastrisk rør, viste lignende eksponering sammenlignet med administration af en intakt tablet.

Distribution

dispositionen er bifasisk. Steady-state fordelingsvolumen (vdss) er 107 (19,9) L . In vitro plasmaproteinbinding er ca.55%. Der er ingen klinisk relevant akkumulering af edoksaban (akkumuleringsforhold 1,14) ved dosering en gang dagligt.

Steady state-koncentrationer opnås inden for 3 dage.

metabolisme

uændret edoksaban er den dominerende form i plasma. Der er minimal metabolisme via hydrolyse (medieret af carboksylesterase 1), konjugation og iltning af CYP3A4.

den dominerende metabolit M-4, dannet ved hydrolyse, er humanspecifik og aktiv og når mindre end 10% af eksponeringen af moderstoffet hos raske forsøgspersoner. Eksponeringen for de andre metabolitter er mindre end 5% af eksponeringen for edoksaban.

Elimination

Edoksaban elimineres primært som uomdannet lægemiddel i urinen. Renal clearance (11 L/time) udgør ca.50% af den totale clearance af edoksaban (22 L/time). Metabolisme og udskillelse af galde/tarm udgør den resterende clearance. Den terminale eliminationshalveringstid efter oral administration er 10 til 14 timer.

specifikke populationer

nedsat leverfunktion

i et særligt farmakokinetisk studie udviste patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion (klassificeret som Child-Pugh A eller Child-Pugh B) samme farmakokinetik og farmakodynamik som deres matchede raske kontrolgruppe. Der er ingen klinisk erfaring med behandling med edoksaban hos patienter med svært nedsat leverfunktion .

nedsat nyrefunktion

i et dedikeret farmakokinetisk studie blev den totale systemiske eksponering for Edoksaban for forsøgspersoner med CrCL > 50 til < 80 mL/min, CrCL 30 til 50 mL/min, CrCL < 30 mL/min eller i peritonealdialyse øget med henholdsvis 32%, 74%, 72% og 93% i forhold til forsøgspersoner med CrCl liter 80 ml/min .

hæmodialyse

en 4-timers hæmodialysesession reducerede den totale eksponering for edoksaban med mindre end 7%.

alder

i en farmakokinetisk populationsanalyse havde alder efter hensyntagen til nyrefunktion og kropsvægt ingen yderligere klinisk signifikant effekt på edoksabans farmakokinetik.

vægt

i en farmakokinetisk populationsanalyse blev den samlede eksponering hos patienter med median lav kropsvægt (55 kg) øget med 13% sammenlignet med patienter med median høj kropsvægt (84 kg).

køn

i en farmakokinetisk populationsanalyse havde køn ikke yderligere klinisk signifikant effekt på farmakokinetikken.

Race

i en farmakokinetisk populationsanalyse var eksponeringen for edoksaban hos asiatiske patienter og ikke-asiatiske patienter ens.

lægemiddelinteraktioner

in vitro-lægemiddelinteraktionsstudier

In vitro-studier indikerer, at edoksaban ikke hæmmer de vigtigste cytokrom P450-tegn (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A4) og ikke inducerer CYP1A2, CYP3A4 eller P-gp-transportøren (mdr1). P-gp, de organiske aniontransportører OAT1 eller OAT3, de organiske KATIONTRANSPORTØRER OCT1 eller OCT2 eller de organiske iontransporterende polypeptider OATP1B1 eller OATP1B3. Edoksaban er et substrat af P-gp transporter.

virkningen af andre lægemidler på SAVAYSA

virkningen af samtidig administreret amiodaron, cyclosporin, dronedaron, erythromycin, ketoconasol, kinidin, verapamil og rifampin på eksponering for edoksaban er vist i figur 12.1.

figur 12.1: sammendrag af Lægemiddelinteraktionsundersøgelsesresultater

virkning af Edoksaban på andre lægemidler

edoksaban øgede Cmaks af samtidigt administreret digoksin med 28%; AUC blev dog ikke påvirket. Der var ingen effekt på Cmaks og AUC for kinidin.

edoksaban nedsatte Cmaks og AUC for samtidig administreret verapamil med henholdsvis 14% og 16%.

kliniske studier

ikke-valvulær atrieflimren

ENGAGE af-TIMI 48-studiet

ENGAGE af-TIMI 48 (NCT00781391) – studiet var et multinationalt, dobbeltblindt, non-inferiority-studie, der sammenlignede effekten og sikkerheden af to SAVAYSA-behandlingsarme (60 mg og 30 mg) med VARFARIN (titreret til INR 2,0 til 3.0) til reduktion af risikoen for slagtilfælde og systemiske emboliske hændelser hos patienter med NVAF. Ikke-mindreværdsmargenen (graden af underlegenhed af SAVAYSA til varfarin, der skulle udelukkes) blev sat til 38%, hvilket afspejler den betydelige virkning af varfarin til reduktion af slagtilfælde. Den primære analyse omfattede både iskæmiske og hæmoragiske slagtilfælde.

for at komme ind i undersøgelsen måtte patienter have en eller flere af følgende yderligere risikofaktorer for slagtilfælde:

• et tidligere slagtilfælde (iskæmisk eller ukendt type), transient iskæmisk angreb (TIA) eller ikke-CNS systemisk emboli eller
• 2 eller flere af følgende risikofaktorer:
  • alder 75 år,
  • hypertension,
  • hjertesvigt eller
  • diabetes mellitus

i alt 21.105 patienter blev randomiseret og fulgt i en median på 2,8 år og behandlet i en median på 2,5 år. Patienter i SAVAYSA-behandlingsarmene fik deres dosis halveret (60 mg halveret til 30 mg eller 30 mg halveret til 15 mg), hvis en eller flere af følgende kliniske faktorer var til stede: CrCL-karret 50 mL/min, lav kropsvægt (karret 60 kg) eller samtidig brug af specifikke P-gp-hæmmere (verapamil, kinidin, dronedaron). Patienter i antiretroviral behandling (ritonavir, nelfinavir, indinavir, sakinavir) samt cyclosporin blev ekskluderet fra studiet. 25% af patienterne i alle behandlingsgrupper fik en reduceret dosis ved baseline, og yderligere 7% blev dosisreduceret under undersøgelsen. Den mest almindelige årsag til dosisreduktion var en CrCL-kur 50 mL/min ved randomisering (19% af patienterne).

patienterne var velafbalancerede med hensyn til demografiske og baseline karakteristika. Procenterne af patienter i alderen 75 år og 80 år var henholdsvis ca. 40% og 17%. Størstedelen af patienterne var kaukasiske (81%) og mandlige (62%). 40% af patienterne havde ikke taget en vitamin K-Antagonist (VKA) (dvs.aldrig taget en VKA eller ikke havde taget en VKA i mere end 2 måneder).

den gennemsnitlige patientvægt var 84 kg (185 kg), og 10% af patienterne havde en kropsvægt på 60 kg. Samtidige sygdomme hos patienter i denne undersøgelse omfattede hypertension (94%), kongestiv hjertesvigt (58%) og tidligere slagtilfælde eller forbigående iskæmisk angreb (28%). Ved baseline var ca.30% af patienterne på aspirin, og ca. 2% af patienterne tog thienopyridin.

patienter randomiseret til varfarin-armen opnåede en gennemsnitlig TTR (tid i terapeutisk område, INR 2,0 til 3,0) på 65% i løbet af undersøgelsen.

undersøgelsens primære endepunkt var forekomsten af første slagtilfælde (enten iskæmisk eller hæmoragisk) eller af en systemisk embolisk hændelse (se), der opstod under behandlingen eller inden for 3 dage fra den sidste dosis, der blev taget. I de samlede resultater af undersøgelsen, vist i tabel 14.1, var begge behandlingsarme af SAVAYSA ikke ringere end varfarin for det primære effektendepunkt for slagtilfælde eller SEE. Imidlertid var behandlingsarmen på 30 mg (15 mg dosisreduceret) numerisk mindre effektiv end varfarin for det primære endepunkt og var også markant ringere med hensyn til at reducere hastigheden af iskæmisk slagtilfælde. Baseret på den planlagte overlegenhedsanalyse (ITT, som krævede p < 0,01 for succes), statistisk overlegenhed af 60 mg (30 mg dosisreduceret) behandlingsarm sammenlignet med varfarin blev ikke fastlagt i den samlede undersøgelsespopulation, men der var en gunstig tendens .

tabel 14.1: Slagtilfælde og systemiske emboliske hændelser i ENGAGE af-TIMI 48-studiet (mITT, on treatment)

begivenheder	SAVAYSA 30 mgb (N = 7002) n (%/År)c	SAVAYSA 60 mgb (N = 7012) n (%/År)c	Varfarin (N = 7012) n (%/År)c	savaysa 30 mg vs. SAVAYSA HR (ci)d p-værdi	savaysa 60 mg vs. savaysa HR (ci)D P-værdi
Første slag eller se	253 (1.6)	182 (1.2)	232 (1.5)	1.07 (0.87, 1.31) p = 0.44	0.79 (0.63, 0.99) p = 0.017
Ischemic Stroke	225 (1.4)	135 (0.9)	144 (0.9)	1.54 (1.25, 1.90)	0.94 (0.75, 1.19)
Hemorrhagic Stroke	18 (0.1)	39 (0.3)	75 (0.5)	0.24 (0.14, 0.39)	0.52 (0.36, 0.77)
Systemic Embolism	10 (< 0.1)	8 (< 0.1)	13 (< 0.1)	0.75 (0.33, 1.72)	0.62 (0.26, 1.50)
Abbreviations: CI = konfidensinterval, n = antal hændelser, mITT = modificeret Intent-to-Treat, N = antal patienter i mitt-populationen, se = systemisk embolisk hændelse, år = år. a inkluderer hændelser under behandlingen eller inden for 3 dage efter ophør af studiebehandling B inkluderer patienter dosisreduktion til 15 mg for 30 mg behandlingsgruppen og 30 mg for 60 mg behandlingsgruppe c hændelsesfrekvensen (%/år) beregnes som antal hændelser/eksponeringsår. d 97,5% CI for det primære endepunkt for første slag eller se. 95% CI for iskæmisk slagtilfælde, hæmoragisk slagtilfælde eller systemisk emboli

figur 14.1 er et plot af tiden fra randomisering til forekomsten af det første primære endepunkt hos alle patienter randomiseret til 60 mg SAVAYSA eller varfarin.

figur 14.1: Kaplan-Meier kumulative Hændelsesfrekvensestimater for primært endepunkt (første forekomst af slagtilfælde eller SEE) (mITT*)

incidensraten for det primære endepunkt for slagtilfælde eller se hos patienter (N = 1776) behandlet med den reducerede dosis SAVAYSA på 30 mg på grund af et CrCL-niveau på 50 mL/min, lav kropsvægt på 60 kg eller samtidig brug af et P-gp-hæmmerlægemiddel var 1,79% om året. Patienter med nogen af disse egenskaber, der blev randomiseret til at modtage varfarin, havde en incidensrate på det primære endepunkt på 2,21% om året .

hos alle randomiserede patienter i den samlede undersøgelsesperiode var antallet af CV-død med SAVAYSA og varfarin henholdsvis 2,74% pr .

resultaterne i ENGAGE af-TIMI 48-studiet for det primære effektendepunkt for de fleste større undergrupper er vist i figur 14.2.

figur 14.2: engagere af-TIMI 48 undersøgelse: Primært Effektendepunkt efter undergrupper (ITT-analysesæt)

Bemærk: figuren ovenfor viser effekter i forskellige undergrupper, som alle er basiskarakteristika, og hvoraf de fleste var forud specificeret. De 95% konfidensgrænser, der vises, tager ikke højde for, hvor mange sammenligninger der blev foretaget, og de afspejler heller ikke effekten af en bestemt faktor efter justering for alle andre faktorer. Tilsyneladende homogenitet eller heterogenitet blandt grupper bør ikke overfortolkes.

resultaterne af ENGAGE af-TIMI 48-undersøgelsen viser et stærkt forhold mellem blodniveauerne af edoksaban og dets effektivitet til at reducere hastigheden af iskæmisk slagtilfælde. Der var en 64% stigning i den iskæmiske slagtilfælde hos patienter i 30 mg behandlingsarmen (inklusive patienter med dosis reduceret til 15 mg) sammenlignet med 60 mg behandlingsarmen (inklusive patienter med dosis reduceret til 30 mg). 30% mindre hos patienter med CrCL på > 80 mL/min og 40% mindre hos patienter med CrCL > 95 mL/min sammenlignet med patienter med en CrCL på > 50 til 80 ml/min. I betragtning af den klare sammenhæng mellem dosis og blodniveauer og effektivitet i ENGAGE af-TIMI 48-undersøgelsen kunne det forventes, at patienter med bedre nyrefunktion ville vise en mindre effekt af SAVAYSA sammenlignet med varfarin end patienter med let nedsat nyrefunktion, og dette blev faktisk observeret.

tabel 14.2 viser resultaterne for undersøgelsens primære effektendepunkt for første slagtilfælde eller se samt virkningerne på iskæmisk og hæmoragisk slagtilfælde i CrCL-undergrupperne før randomisering for SAVAYSA 60 mg (inklusive 30 mg dosisreduceret) og varfarin. Der var en nedsat frekvens af iskæmisk slagtilfælde med SAVAYSA 60 mg sammenlignet med varfarin hos patienter med CrCL > 50 til 80 ml/min . Hos patienter med CrCL > 80 til liter 95 mL/min resultaterne for iskæmisk slagtilfælde favoriserer varfarin lidt med et konfidensinterval, der krydser 1.0 . Graden af iskæmisk slagtilfælde var højere i forhold til varfarin hos patienter med CrCL > 95 mL/min . Farmakokinetiske data indikerer, at patienter med CrCL > 95 mL/min havde lavere plasmaniveauer sammen med en lavere blødningshastighed i forhold til varfarin end patienter med CrCL-volumen på 95 mL/min. SAVAYSA bør derfor ikke anvendes til patienter med CrCL > 95 mL/min .

hos patienter med CrCL-kur 95 mL/min reducerede SAVAYSA 60 mg (30 mg dosisreduceret) behandlingsarmen risikoen for slagtilfælde .

i den angivne population (CrCL-liter 95 mL/min) i den samlede undersøgelsesperiode var antallet af CV-dødsfald med SAVAYSA og varfarin henholdsvis 2,95% om året mod 3,59% om året .

tabel 14.2: Primært endepunkt, iskæmisk og hæmoragisk apopleksi resulterer i en funktion af kreatininclearance ved Baseline (mITT-Population, On-Treatment)

slagtilfælde type nyrefunktion undergrupper	Behandlingsarm	n (N)	Hændelsesrate (%/år)	SAVAYSA 60 mg vs. Varfarin HR (95% CI)
primært endepunkt (slagtilfælde / se)
≤ 95 (angivet Population)		211 (5485)	1.8	0.68 (0.55, 0.84)
	SAVAYSA 60 mg	142(5417)	1.2
≤ 50b		50 (1356)	2.0	0.90 (0.60, 1.34)
	SAVAYSA 60 mg	45 (1372)	1.8
> 50 bedøm 80		135 (3053)	2.0	0.53 (0.40, 0.70)
	SAVAYSA 60 mg	71 (3020)	1.1
> 80 vurder lot 95		26 (1076)	1.0	1.05 (0.61, 1.82)
	SAVAYSA 60 mg	26(1025)	1.1
> 95*	Varfarin	21 (1527)	0.6	1.87 (1.10, 3.17)
	SAVAYSA 60 mg	40 (1595)	1.0
iskæmisk slagtilfælde
≤ 95 (angivet Population)		129 (5485)	1.1	0.80 (0.62, 1.04)
	SAVAYSA 60 mg	102 (5417)	0.9
≤ 50b		28 (1356)	1.1	1.11 (0.66, 1.84)
	SAVAYSA 60 mg	31 (1372)	1.2
> 50 til venstre 80		83 (3053)	1.2	0.63 (0.44, 0.89)
	SAVAYSA 60 mg	52 (3020)	0.8
> 80 til venstre 95		18 (1076)	0.7	1.11 (0.58, 2.12)
	SAVAYSA 60 mg	19 (1025)	0.8
> 95*	Varfarin	15 (1527)	0.4	2.16 (1.17, 3.97)
	SAVAYSA 60 mg	33 (1595)	0.9
hæmoragisk slagtilfælde
≤95 (angivet Population)		70 (5485)	0.6	0.50 (0.33, 0.75)
	SAVAYSA 60 mg	34 (5417)	0.3
≤50b		18 (1356)	0.7	0.66 (0.32, 1.36)
	SAVAYSA 60 mg	12 (1372)	0.5
> 50 til venstre 80		45 (3053)	0.7	0.38 (0.22, 0.67)
	SAVAYSA 60 mg	17 (3020)	0.3
> 80 til venstre 95		7(1076)	0.3	0.76 (0.24, 2.38)
	SAVAYSA 60 mg	5(1025)	0.2
> 95*	Varfarin	6(1527)	0.2	0.98 (0.31, 3.05)
	SAVAYSA 60 mg	6(1595)	0.2
CI = konfidensinterval, n = antal hændelser, mITT = modificeret Intent-to-Treat, N = antal patienter i mitt-populationen, år = år. * se advarsel i boksen a undergrupper af nyrefunktion er baseret på estimeret kreatininclearance i mL/min beregnet ved hjælp af Cockcroft – Gault-formlen. b 83% af patienterne med præ-randomisering CrCL-50 mL/min i SAVAYSA 60 mg-gruppen blev dosisreduceret og fik derfor SAVAYSA 30 mg dagligt. Alle patienter i varfarin-gruppen med CrCL-50 mL/min blev behandlet på samme måde som dem med højere niveauer af CrCL.

overgang til andre antikoagulantia i ENGAGE af-TIMI 48-studiet

i ENGAGE af-TIMI 48-studiet var ordningerne for overgang fra studiemedicin til åben varfarin i slutningen af undersøgelsen forbundet med lignende satser for slagtilfælde og systemisk emboli i SAVAYSA 60 mg og varfarin-grupperne . I SAVAYSA 60 mg-gruppen havde 7 (0, 2%) af 4529 patienter et slagtilfælde eller se sammenlignet med 7 (0, 2%) af 4506 patienter i varfarin-armen.

behandling af dyb venetrombose og lungeemboli

Hokusai VTE-studiet

SAVAYSA til behandling af patienter med dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) blev undersøgt i en multinational, dobbeltblind undersøgelse (Hokusai VTE) (NCT00986154), som sammenlignede effekten og sikkerheden af SAVAYSA 60 mg oralt en gang dagligt med (titreret til INR 2,0 til 3,0) hos patienter med akut symptomatisk venøs tromboemboli (VTE) (DVT eller PE med eller uden DVT). Alle patienter havde VTE bekræftet ved passende diagnostisk billeddannelse ved baseline og modtog initial heparinbehandling med heparin med lav molekylvægt eller ufraktioneret heparin i mindst 5 dage, og indtil INR (sham eller real) var 2,0 på to målinger. Blindet lægemiddelbehandling i varfarin-armen blev startet samtidig med initial heparinbehandling og i SAVAYSA-armen efter seponering af initial heparin. Patienter randomiseret til SAVAYSA modtog 30 mg en gang dagligt, hvis de opfyldte et eller flere af følgende kriterier: CrCL 30 til 50 mL/min, kropsvægt 60 kg, eller samtidig brug af specifikke P-gp-hæmmere (verapamil og kinidin eller kortvarig samtidig administration af acithromycin, clarithromycin, erythromycin, oral Dosisregime skulle returneres til den regelmæssige dosis på 60 mg en gang dagligt på ethvert tidspunkt, hvor forsøgspersonen ikke tager den samtidige medicin, forudsat at ingen andre kriterier for dosisreduktion er opfyldt. Andre P-gp-hæmmere var ikke tilladt i undersøgelsen. Patienter i antiretroviral behandling (ritonavir, nelfinavir, indinavir, sakinavir) samt cyclosporin blev ekskluderet fra Hokusai VTE-studiet. Samtidig brug af disse lægemidler med SAVAYSA er ikke undersøgt hos patienter. Behandlingsvarigheden var fra 3 måneder op til 12 måneder, bestemt af investigator baseret på patientens kliniske træk. Patienter blev ekskluderet, hvis de krævede trombektomi, indsættelse af et kavalfilter, brug af et fibrinolytisk middel eller brug af andre P-gp-hæmmere, havde en kreatininclearance < 30 mL/min, signifikant leversygdom eller aktiv blødning. Det primære effektresultat var symptomatisk VTE, defineret som sammensætningen af tilbagevendende DVT, ny ikke-dødelig symptomatisk PE og dødelig PE i løbet af den 12-måneders studieperiode.

i alt 8292 patienter blev randomiseret til at modtage SAVAYSA eller varfarin og blev fulgt i en gennemsnitlig behandlingsvarighed på 252 dage for SAVAYSA og 250 dage for varfarin. Gennemsnitsalderen var ca. 56 år. Befolkningen var 57% mandlig, 70% kaukasisk, 21% asiatisk og omkring 4% sort. Den præsenterende diagnose var PE (med eller uden DVT) hos 40,7% og DVT kun hos 59,3% af patienterne. Ved baseline, 27.6% af patienterne havde kun midlertidige risikofaktorer (f.eks. Samlet set havde 9,4% en historie med kræft, 17,3% af patienterne havde en alder på 75 år og/eller en kropsvægt på 50 kg og/eller en CrCL < 50 mL/min, og 31,4% af patienterne havde NT-ProBNP på 500 pg/mL.

Aspirin blev taget som ved behandling samtidig antitrombotisk medicin af ca.9% af patienterne i begge grupper.

i varfarin-gruppen var median TTR (tid i terapeutisk interval, INR 2,0 til 3,0) 65,6%.

i alt 8240 patienter (N = 4118 for SAVAYSA og n = 4122 for varfarin) modtog studiemedicin og blev inkluderet i den modificerede intent-to-treat-population (mITT). SAVAYSA viste sig at være non-inferiør for det primære endepunkt for recidiverende VTE (tabel 14.3, figur 14.3).

tabel 14.3: primært sammensat Effektendepunkt resultater i Hokusai VTE (Mitt samlet studieperiode)

primært endepunkt	SAVAYSAa n / N (%)	Varfarin n /N (%)	SAVAYSA vs. HR (95% CI)
alle patienter med symptomatisk tilbagevendende VTEb	130/4118 (3.2)	146/4122 (3.5)	0.89 (0.70,1.13)
PE med eller uden DVT	73/4118 (1.8)	83/4122 (2.0)	–
dødelig PE og død, hvor PE ikke kan udelukkes	24/4118 (0.6)	24/4122 (0.6)	–
ikke-dødelig PE	49/4118 (1.2)	59/4122 (1.4)	–
kun DVT	57/4118 (1.4)	63/4122 (1.5)	–
indeks PEc patienter med symptomatisk tilbagevendende VTE	47/1650 (2.8)	65/1669 (3.9)	–
indeks DVTd patienter med symptomatisk tilbagevendende VTE	83/2468 (3.4)	81/2453 (3.3)	–
forkortelser: mITT = modificeret intent-to-treat; HR = fareforhold vs. varfarin; CI =konfidensinterval; N = antal patienter i mitt-populationen; n = antal hændelser a inkluderer patienter dosisreduceret til 30 mg. Blandt 1452 (17.6%) patienter med lav legemsvægt (60 kg), moderat nedsat nyrefunktion (CrCL-50 mL/min) eller samtidig brug af P-gp-hæmmere i Hokusai VTE-studiet havde 22 (3,0%) af SAVAYSA-patienterne (30 mg en gang dagligt, n = 733) og 30 (4,2%) af patienter med varfarin (n = 719) et symptomatisk recidiverende VTE-tilfælde b primært Effektendepunkt: symptomatisk recidiverende VTE (dvs., det sammensatte endepunkt for DVT, ikke-dødelig PE og dødelig PE) C-indeks PE henviser til patienter, hvis præsentationsdiagnose var PE (med eller uden samtidig DVT) D-indeks DVT henviser til patienter, hvis præsentationsdiagnose kun var DVT

figur 14.3: Kaplan-Meier kumulative Hændelsesfrekvensestimater for bedømt tilbagevendende VTE (mitt-analyse kur ” på behandling)

Hokusai VTE Cancer Study

i Hokusai VTE Cancer study (NCT02073682) blev 1050 patienter randomiseret til at modtage SAVAYSA 60 mg en gang dagligt efter mindst 5 dages heparinbehandling med lav molekylvægt eller dalteparin (200 IE/kg dag 1-30; 150 IE/kg dag 31 til afslutningen af behandlingen). Behandlingsvarigheden var i mindst 6 måneder og op til 12 måneder.

effekten af SAVAYSA var baseret på hyppigheden af tilbagevendende VTE (mITT) i den samlede undersøgelsesperiode. SAVAYSA var ikke ringere end dalteparin for hyppigheden af tilbagevendende VTE. Tilbagevendende VTE forekom hos henholdsvis 7,9% (41/522) og 11,3% (59/524) af patienterne i SAVAYSA-og dalteparin-grupperne .