Som potentielt middel til behandling af Mycobacterium abscessus infektioner

til redaktøren:

Mycobacterium abscessus anerkendes i stigende grad som et signifikant humant patogen, især hos patienter med cystisk fibrose, og den specifikke M. abscessus-underart synes at påvirke det kliniske resultat . Den pulmonale manifestation af denne ikke-tuberkuløse mykobakterier (NTM) infektion er en af de sværeste at behandle former, hvilket fører til betydelig sygelighed og dødelighed i denne population . M. abscessus-stammer er meget resistente over for de fleste antibakterielle lægemidler . Den nylige udvikling af liposomal amikacin til inhalation til patienter med cystisk fibrose antydede et terapeutisk gennembrud. Selvom sputumkonvertering blev forbedret i et fase 2-studie, blev det primære endepunkt (ændring fra baseline til dag 84 på en semikvantitativ mycobakteriel vækstskala) imidlertid ikke nået . Vi analyserede den minimale hæmmende koncentration (MIC) af et andet lovende nyt anti-tuberkuløst lægemiddel, bedakvilin, ved hjælp af 20 kliniske isolater af M. abscessus. Der er ikke tidligere udført systematiske undersøgelser af fordelingen af MIC for M. abscessus.

Bedakvilin er et diarylkinolinlægemiddel, der for nylig er licenseret til behandling af multidrugresistente Mycobacterium tuberculosis infektioner. Det virker gennem hæmning af den mycobakterielle f1f0-ATP-syntase og er kendetegnet ved fremragende intracellulær bakteriedræbende aktivitet og en høj akkumuleringshastighed . I tidligere undersøgelser viste bedakvilin fremragende in vitro-aktivitet mod M. tuberculosis, herunder multidrugresistente stammer . Det nye lægemiddel er med succes og sikkert blevet brugt til behandling af både voksne og pædiatriske multidrugresistente og i vid udstrækning lægemiddelresistente tuberkulose , selv over længere perioder på så længe som 18 måneder .

som for andre NTM anbefales in vitro-lægemiddelfølsomhedstest af M. abscessus-stammer, der bruger konventionelle lægemidler, kun efter behandlingssvigt . Vi præsenterer in vitro bedakvilin mic resultater af 20 kliniske stammer af M. abscessus isoleret i vores center mellem 2011 og 2016 fra patienter med pulmonal NTM-sygdom, herunder tre patienter med cystisk fibrose. I denne undersøgelse blev 4/20 stammer (20%) klassificeret som M. abscessus underarter bolletii, mens alle andre tilhørte M. abscessus underarter abscessus. Den tredje. abscessus underarter, M. abscessus underarter massiliense blev ikke identificeret blandt vores stammer. MIC blev bestemt ved en modificeret agarfortyndingsmetode på Middlebrook 7h10 agar, som beskrevet tidligere . MIC blev defineret som den laveste lægemiddelkoncentration, der hæmmede mindst 99% af bakterieforholdet efter en dobbelt seriefortynding af det respektive lægemiddel (MIC99).

resultaterne er vist i tabel 1. Alle testede M. abscessus-stammer udviste en MIC til bedakvilin på liter 1 liter·mL−1, og 17/20 (85%) havde en mikrofon på liter 0,5 liter·mL−1. Median MIC for alle M. abscessus-stammer var 0,5 liter * mL-1, kun lidt højere end for M. tuberculosis (0,4 liter·mL−1) . For hver af de tre M. abscessus−stammer isoleret fra patienter med cystisk fibrose var MIC også 0,5 liter·mL-1. M. abscessus underarter bolletii viste en tendens mod lavere MIC værdier end M. abscessus underarter abscessus (chi-kvadreret test: p=0,135). Så vidt vi ved, er dette den første serie af offentliggjorte MIC-værdier for kliniske M. abscessus-stammer testet mod bedakvilin. De enkelte stammer testet af Obreg LARP-Henao et al. Andries et al. revealed mikrofoner på henholdsvis 1,0 liter·mL−1 og 0,25 liter·mL−1, begge ligner vores. Det Europæiske Udvalg for antimikrobiel følsomhedstest break-point for M. tuberculosis er 0.25 liter * mL-1, således havde 3/20 stammer (15%) en mikrofon, der var lig med eller lavere end dette Brudpunkt, og de fleste stammer (17/20, 85%) viste en mikrofon under eller kun lidt højere end den (0,5 liter·mL-1).

Husk, at kun et par behandlingsmuligheder for M. abscessusinfektioner er tilgængelige, bedakvilin kan være et effektivt alternativ til multidrug-andenlinjeterapi af denne mycobakterielle sygdom. Ved orale standarddoser opretholdt bedakvilin en gennemsnitlig plasmakoncentration på 0,6 mg * L-1 , som vist i tidlige farmakokinetiske studier, og den blev udbredt til væv, herunder lungerne . Bedakvilin reducerede signifikant bakteriebyrden i lungerne efter 4 dages behandling mindst i en M. abscessus-inficeret musemodel , men derimod Lerat et al. rapporteret i 2014, at bedakvilin viste næsten ingen aktivitet i hans nøgne mus. Philley et al. blev anvendt som bjærgningsterapi i en human undersøgelse af fire patienter med M. abscessus sygdom, var der klinisk forbedring i alle tilfælde ved 3 måneders behandling, en vedvarende reduktion af bakteriebelastningen i sputum hos halvdelen af alle patienter og ingen alvorlige bivirkninger. Efter 6 måneders observation viste imidlertid kun en patient stadig forbedring af kliniske symptomer. I undersøgelsen rapporteret af Philley et al. , de samme bedakvilindoser som dem, der anbefales til M. tuberkulose blev brugt. På grund af den høje intracellulære akkumuleringshastighed af det lipofile lægemiddel bedakvilin er det sandsynligt, at selv med en lidt højere MIC sammenlignet med den for M. tuberculosis, vil lægemidlet være effektivt mod M. abscessus-stammer uden at øge lægemiddeldoserne. Tidlige bakteriedræbende aktivitetsforsøg kan være nyttige til selektivt at demonstrere in vivo-aktiviteten af bedakvilin uden andre baggrundskombinationsmedicin.

i betragtning af den stigende forekomst af M. abscessusinfektioner over hele verden såvel som den hyppige multidrugresistens med efterfølgende behandlingssvigt kan bedakvilin være et alternativ i multidrugbehandlingsregimer for svær eller recidiverende sygdom, potentielt inklusive patienter med underliggende cystisk fibrose. I vores undersøgelse var kun tre patienter med underliggende cystisk fibrose inkluderet, således kliniske forsøg med patienter med cystisk fibrose er nødvendige for at bekræfte denne potentielle anvendelse.