Spinal muskelatrofi

BY admin
|

årsager/arv

Hvad forårsager spinal muskelatrofi (SMA)?

SMA er karakteriseret ved tab af motorneuroner, nerveceller i rygmarven. Det er klassificeret som en motor neuron sygdom. Muskelkontrollerende nerveceller (motorneuroner) er hovedsageligt placeret i rygmarven. Lange, trådlignende fremspring forbinder motorneuronerne med muskler i lemmer og bagagerum. Normalt får signaler fra neuroner til musklerne muskler til at trække sig sammen. I SMA går motorneuroner tabt, og muskler kan ikke fungere.

Hvad er de genetiske årsager til SMA?

den mest almindelige form for SMA (type 1-4) er forårsaget af en defekt (mutation) i SMN1-genet på kromosom 5. (Mennesker har to SMN1-gener-en på hvert kromosom 5). I 94% af alle SMA-tilfælde involverer denne mutation en sletning i et segment kendt som ekson 7. Dette område er placeret i den lange arm af kromosomet 5, i 5k13.2-regionen (kromosomer har to “arme”: en kort, identificeret ved bogstavet “p” og en lang, identificeret ved bogstavet “K”).

en mutation i SMN1-genet fører til en mangel på et motorneuronprotein kaldet SMN, som står for “overlevelse af motorneuron.”Som navnet antyder, er dette protein ansvarlig for genekspression, der er nødvendig for normal motorisk neuronfunktion.

mere sjældent forårsager en mutation i et kromosom-gen kaldet UBE1 SMA. UBE1 genet bærer instruktioner til allestedsnærværende 1, som normalt hjælper med at vedhæfte et molekylært mærke til proteiner for at markere dem til destruktion.

mangler i det cytoplasmatiske dynein 1 tunge kæde 1 (DYNC1H1) gen på kromosom 14 har vist sig at føre til en anden sjælden form for SMA kaldet SMA-LED.

Hvad forårsager den store variation i symptomens sværhedsgrad set i SMA?

normalt producerer SMN1-gener i fuld længde og fuldt funktionelt SMN-protein. Men når SMN1-genet har mutationer, som i den kromosom 5-relaterede form af SMA, produceres utilstrækkelige niveauer af SMN-protein.

et nærliggende gen på kromosom 5, kaldet SMN2, producerer også SMN-protein. Det meste af proteinet fremstillet af instruktioner, der bæres af SMN2-gener, er ikke funktionelt, men en lille procentdel, omkring 10 til 15%, er funktionel.

folk kan have flere kopier af SMN2-genet. Normalt varierer antallet mellem nul og otte eksemplarer. I den kromosom 5-relaterede form af SMA, jo flere SMN2-genkopier en person har, jo mere funktionelt SMN-protein er tilgængeligt. Som et resultat, jo mildere sygdomsforløbet er sandsynligvis. At have tre eller flere kopier af SMN2-genet er forbundet med en mindre alvorlig sygdomsmanifestation.

genetisk testning kan fortælle, hvor mange SMN2-gener en person har, og groft forudsige forløbet af SMA, der sandsynligvis vil resultere.

SMA-sværhedsgrad kan også afhænge af sygdomsmodifikatorer, som ikke forårsager sygdom, men kan påvirke (ændre) begyndelse og sværhedsgrad ved at påvirke forskellige biologiske veje. Niveauer af både plastin 3-protein og APR1-protein er blevet identificeret som modifikatorer af SMN-relateret SMA og kan blive terapeutiske mål. Derudover kan test for disse proteinniveauer hjælpe med at forudsige sygdommens sværhedsgrad, og indsigt i aktiviteterne i disse proteiner kan kaste nyt lys over sygdomsprocesser.


genetisk information bevæger sig fra sin lagringsform som DNA til et sæt instruktioner kendt som RNA, hvorfra proteinmolekyler fremstilles. De fleste af RNA-instruktionerne fra SMN1-genet fortæller cellen at fremstille SMN-protein i fuld længde. De fleste af instruktionerne fra SMN2-genet fortæller cellen at lave kort SMN-protein.

Hvad er arvemønsteret for SMA?

kromosom 5-relateret SMA (type 1 til 4) følger et arvemønster kendt som autosomal recessiv. (Autosomerne er de nummererede kromosomer – det vil sige alle kromosomer undtagen H og Y, som bestemmer køn.)

sygdomme, der er recessive, kræver to genfejl — normalt en fra hver forælder, men lejlighedsvis dannes en fra en forælder og en, der opstår som et foster. Mennesker, der kun har en genfejl for en recessiv sygdom, siges at være bærere og viser normalt ingen symptomer. Ofte har en familie ingen anelse om, at nogle medlemmer er bærere, indtil et barn er født med en recessiv lidelse.

hvis begge forældre er bærere af kromosom 5-genfejlen, er risikoen for, at hver graviditet producerer et barn med sygdommen, 25%. Denne risiko ændrer sig ikke, uanset hvor mange børn et par har.

genetisk test for kromosom 5-relateret SMA er tilgængelig for dem, der mistænkes for at have sygdommen, inklusive ufødte babyer, og for bærere af sygdommen. Genetisk testning ekspanderer og ændrer sig hurtigt, men dens implikationer kan være komplekse. Det er bedst at tale med en genetisk rådgiver, inden man går i gang med test. (En genetisk rådgivning henvisning kan fås gennem din MDA Care Center eller din primære sundhedsplejelæge).

det er bydende nødvendigt at diagnosticere SMA så tidligt som muligt, ideelt inden symptomdebut, fordi forsinkelse i behandlingen kan forværre sygdomsforløbet og skabe permanent skade på motoriske neuroner. Den bedste måde at identificere SMA på, før symptomerne vises, er at screene alle nyfødte for SMN1 ekson 7 sletning. Da Spinrasa (nusinersen), en sygdomsmodificerende terapi, blev godkendt i 2016 af US Food and Drug Administration (FDA) og tidlig behandling viste positive resultater, godkendte sekretæren for det amerikanske sundhedsministerium tilføjelsen af SMA til nyfødte screeningspaneler.Til 1 til mere information, besøg til ” https://strongly.mda.org/sma-added-national-list-disorders-to-screen-for…”SMA tilføjet til den nationale liste over lidelser, der skal screenes for ved fødslen.

SMA er nedarvet via kromosom. Kvinder har to kromosomer, og dem med en genfejl på et kromosom betragtes normalt som bærere af en K-forbundet sygdom. Hannerne har dog ingen anden H for at beskytte dem mod de fulde virkninger af en genfejl på kromosom og vise de fulde virkninger af en sådan fejl.

derudover kan SMA være forårsaget af mutationer i DYNC1H1-genet på kromosom 14. Denne form er dominerende arvet, hvilket betyder, at kun en DYNC1H1-genmutation, arvet fra en forælder, er tilstrækkelig til at forårsage sygdommen.

for at læse mere om genetikken i SMA og genetisk test for denne sygdom, Se også:

  • MDA genetisk rådgivning svarer på nøglespørgsmål, Søgenyheder Online, Feb. 28, 2012
  • fakta om genetik og neuromuskulære sygdomme, MDA, December 2009
  • Genie ‘ S ud af flasken: genetisk testning i det 21. århundrede, søgen magasin (MDA), November 2008
  • smerten og løftet om prænatal og nyfødt genetisk diagnose, søgen magasin (MDA), juli 2007