1

den kunskapen kan hjälpa till vid utformningen av säkrare läkemedel mot fetma nästan ett decennium efter att Fen-phen förbjöds för att orsaka skadliga biverkningar.

studien, som testade effekten av flera läkemedel som förändrar serotoninnivåerna i hjärnan, fann att serotonin aktiverar vissa neuroner och melanokortin-4-receptorer, eller MC4Rs, för att bromsa aptiten och samtidigt blockerar andra neuroner som normalt verkar för att öka aptiten.

den dubbla effekten hjälper till att förklara hur sådana droger, inklusive Fen-phen, sporrar viktminskning.

fyndet, tillgängligt online och i Juli 20 – numret av Neuron, förstärker också serotonins roll – en regulator för känslor, humör och sömn-för att påverka hjärnans melanokortin-system, en nyckelmolekylär väg som styr kroppsvikt.

”ju mer vi förstår om vägarna och hur serotonerga läkemedel reglerar kroppsvikt, desto mer kan det en dag leda till att utnyttja fördelaktiga egenskaper hos anti-fetma behandlingar som Fen-phen och minimera de skadliga biverkningarna”, säger Dr.Joel Elmquist, professor i internmedicin vid UT Southwestern och co-senior författare till studien.

i USA är cirka 66 procent av vuxna överviktiga eller överviktiga, liksom 16 procent av ungdomar i åldern 6 till 19 år, enligt Centers for Disease Control and Prevention. Trenden är betydande eftersom övervikt eller fetma ökar risken för skadliga hälsoeffekter, såsom hjärtsjukdomar, stroke, diabetes, alkoholfri leversjukdom och död.

läkemedel som förbättrar hjärnans frisättning av serotonin har hjälpt människor att gå ner i vikt. Fen-phen, som parade fenfluramin med fentermin, hade sådan framgång. Läkemedelskombinationen ledde emellertid också till att vissa patienter utvecklade hjärtkomplikationer, sade Dr. Elmquist. Läkemedlet togs bort från marknaden 1997.

men mekanismerna för hur det orsakade viktminskning var aldrig helt bestämda, sa han.

så för några år sedan bestämde Dr.Elmquist och hans forskargrupp för att beskriva hur fenfluramin påverkade hjärnans molekylära vägar för att minska aptiten. År 2002 undersökte de regionen i hjärnans hypotalamus som innehåller den bågformiga kärnan eller bågen. I ARC aktiverar läkemedelsinducerad serotonin hjärnceller som kallas pro-opiomelanokortin neuroner, eller POMC, som i sin tur frigör ett hormon som verkar på MC4R för att minska aptiten.

lagets nya studie visar hur serotonin samtidigt blockerar andra neuroner, kända som NPY / AgRP, från att kunna hämma aktiviteten hos MC4Rs. Genom att blockera denna hämmande aktivitet förhindrar serotonin en ökad aptit.

forskare studerade effekten av Fen-phen och andra serotoninstimulerande läkemedel på både normala och genetiskt konstruerade magra och feta möss. De fann att serotonins dubbla reglering av POMC-och AgRP-neuroner är nödvändig för att främja viktminskning.

”upptäckten ökar förståelsen för molekylkretsarna som styr kroppsvikt som svar på förändrade nivåer av serotonin”, säger Dr.Elmquist. ”Ett övergripande mål för denna förståelse, för människor, är att utforma specifika, säkra läkemedel för att bekämpa fetma.”

Dr. Elmquist, som nyligen lämnade Harvard Medical School, leder det nybildade Center for Hypotalamic Research vid UT Southwestern. Centret, tillsammans med Taskforce for Obesity Research, ett tvärvetenskapligt forskningscenter för National Institutes of Health, är en del av institutionens ansträngningar att undersöka orsakerna till fetma, metaboliskt syndrom och diabetes.

forskare från Harvard Medical School, University of Cambridge, Oregon Health and Science University, Louisiana State University System, Yale School of Medicine, Sussex University, Rockefeller University, Shimane University School of Medicine i Japan och University of Auckland i Nya Zeeland deltog också i studien.

arbetet stöddes delvis av Boston Obesity Nutrition Center, American Diabetes Association, National Institutes of Health, Wellcome Trust och Ada-EASD Transatlantic Fellowship.