akupunktur för akne Vulgaris: en systematisk granskning och metaanalys

Abstrakt

syfte. Att genomföra en systematisk granskning och metaanalys för att bestämma det nuvarande bästa tillgängliga beviset på effekten och säkerheten hos akupunktur och relaterade terapier för akne vulgaris. Sätt. Elva engelska och kinesiska databaser sökte för att identifiera randomiserade kontrollerade studier (RCT) av akne vulgaris jämfört med farmakoterapier, ingen behandling och skam eller placebo akupunktur. Metodologisk kvalitet bedömdes med hjälp av Cochrane collaborations verktyg risk of bias. Metaanalys utfördes med hjälp av RevMan-programvara. Resultat. Tolv RCT inkluderades i den kvalitativa granskningen och 10 RCT inkluderades i metaanalys. Metodologiska kvaliteten på försöken var i allmänhet låg. Chansen att uppnå 30% förändring av lesionsantalet i akupunkturgruppen var inte annorlunda än farmakoterapigruppen (RR: 1,07 95% ki 0,98, 1,17; %) och 50% förändring av lesionsantalet i akupunkturgruppen var inte statistiskt annorlunda än farmakoterapigruppen (RR: 1,07 95% ki 0,98, 1,17; %). Slutsats. Medan försiktighet bör utövas på grund av kvaliteten på de inkluderade studierna, var akupunktur och aurikulär akupressur inte statistiskt annorlunda än riktlinje rekommenderade behandlingar men hade färre biverkningar och kan vara ett behandlingsalternativ. Framtida försök bör ta itu med de metodologiska svagheterna och uppfylla standardrapporteringskrav som anges i STRICTA.

1. Introduktion

Acne vulgaris (acne) är ett kroniskt och självbegränsande tillstånd som börjar i tonåren och kan vara över 10 år . Acne kännetecknas av inflammerade och icke-inflammatoriska komedoner, fet hud och cyster . Mekanismerna för den initiala utvecklingen av komedoner är inte helt förstådda . Fyra faktorer har identifierats som bidrar till akneskador och är de viktigaste målen för behandlingen. Dessa faktorer inkluderar follikulär keratinisering, talgproduktion, Propionibacterium acnes (P. acnes) och inflammatorisk mediatorfrisättning . Acne lesioner kan innebära cellulär inflammation som orsakar hyperkeratinisering av follikulära kanaler . P. acnes kan inducera keratinocyter att producera cytokiner som bryter kanaler och orsakar komedoner . Genetik och androgen obalanser kan påverka sebaceous körtel lipid syntes. Exacerbation kan bero på enstaka eller flera faktorer som P. acnes, menstruation, yrke, personlig svettning, kost eller stress .

behandling av akne inkluderar topisk bensoylperoxid och topiska retinoider eller antibiotika för mild till måttlig akne och orala antibiotika i kombination med antingen topisk bensoylperoxid eller topisk eller oral retinoider för svår akne . Akupunktur är ett samlingsnamn för traditionell kinesisk medicin tekniker som stimulerar akupunkturpunkter. Tekniker inkluderar akupunktur (införande av fina nålar vid specifika loci typiskt under en period av 20 till 30 minuter), aurikulär akupunktur (införande av nålar i specifika loci i aurikeln), aurikulär akupressur (placering av trubbiga instrument som små metallkullager vid specifika loci i aurikeln), elektroakupunktur (mild elektrisk stimulering av akupunkturnålar) och moxibustion (bränning av Artemisia argyi Levl. et Vant eller Artemisia vulgaris blad i bearbetad form). Flera studier har föreslagit en potentiell roll av akupunkturtekniker i akne. Aurikulär akupressur och omgivande nål (där två till fyra nålar sätts in ytligt runt akne-lesionen) har visat sig minska serumutsöndringshastigheten (SER) och testosteron . När akupunktur kombinerades med bensoylperoxid reducerades SER hos kvinnor jämfört med enbart bensoylperoxid . I djurstudier har aurikulär akupunktur, aurikulär elektroakupunktur, kroppsakupunktur och elektroakupunktur visat sig minska inflammation . Aurikulär akupunktur kan minska akneinflammation genom perifera muskarinreceptorer och medfödda och adaptiva immunsvar , vilket möjligen minskar akneinflammation.

flera recensioner har undersökt de potentiella fördelarna med akupunkturtekniker i kliniska studier. En Cochrane översyn på kompletterande terapier för akne utvärderade effekten av örtmedicin, akupunktur, koppning terapi, kost modifieringar, renat bigift, och tea tree olja. Granskningen fann att det saknades bevis för att stödja användningen av örtmedicin och akupunktur. Två systematiska recensioner av akupunktur för akne har publicerats, en på engelska och en på kinesiska . Cao et al. inkluderade försök som använde akupunktur, koppning och andra växtbaserade läkemedel. Medan antalet ”härdade” fall ökade när akupunktur kombinerades med koppning eller orala eller aktuella växtbaserade läkemedel, hittades ingen fördel när akupunktur jämfördes med farmakoterapi. Granskarna beskrev den metodologiska kvaliteten på tidningarna som dålig. Li et al. inkluderade försök med manuell akupunktur jämfört med rutinmässig konventionell medicin (isotretinoin och antibiotika) eller flera kinesiska medicinterapier. Författarna kunde inte ge slutsatser på grund av den dåliga kvaliteten på de inkluderade försöken.

dessa recensioner inkluderade växtbaserade läkemedel och tekniker som inte vanligtvis används utanför Kina. Akupunktur används ofta i klinisk praxis för hudåkommor, men det finns en lucka i utvärderingen av effekten och säkerheten av akupunktur för acne vulgaris. Denna översyn kommer att analysera akupunktur jämfört med farmakoterapier, ingen behandling och skam eller placebo akupunktur för att utvärdera effekten och säkerheten av akupunktur och akupressur för akne vulgaris.

2. Metoder

Elva databaser sökte från början till maj 2013, med en uppdatering i maj 2016. Fem engelska (PubMed, Embase, Allied and Complementary Medicine Database (Amed), det kumulativa indexet för omvårdnad och Allied Health Literature (CINAHL) och Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)) och sex kinesiska databaser (Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI), Chongqing VIP Information Company (CQVIP), Wanfang Data, Kinesisk biomedicinsk litteraturdatabas (CBM)) samt Kinas Konferensdatabas och Kinas Avhandlingsdatabas sökte. Det fanns inga språkbegränsningar. Söktermer inkluderade akne vulgaris, papulo-pustulär akne, akupunktur, akupressur, moxibustion, aurikulär akupunktur och aurikulär akupressur, elektroakupunktur, elektrostimulering och varianter. Moxibustion och akupressur inkluderades eftersom de vanligtvis används tekniker för att direkt stimulera akupunkturpunkter. Moxibustion i synnerhet kombineras ofta med akupunktur, och den kinesiska termen för akupunktur ”zhen jiu” betyder bokstavligen akupunktur och moxibustion. Söktermer för studiedesign inkluderade randomiserade kontrollerade studier, kontrollerade kliniska prövningar, läkemedelsbehandling, placebo och varianter.

titlar och sammanfattningar av identifierade citat skannades för att identifiera potentiellt berättigade randomiserade kontrollerade studier (RCT). Fulltext hämtades när behörighet inte kunde fastställas från titeln och abstrakt. RCT av akupunktur, akupressur, aurikulär akupunktur, moxibustion och elektroakupunktur jämfört med ingen behandling, skamakupunktur, placebo eller konventionell farmakoterapi för akne vulgaris inkluderades i granskningen. Ingen ålder, kön, etnicitet eller språkbegränsningar tillämpades. Studier som inkluderade andra metoder, såsom samintervention, såsom farmakoterapi eller annan kinesisk medicinteknik än de som anges ovan utesluts.

det primära resultatet var förändringen i lesionsantal mätt med terapeutisk effektiv hastighet (TER). Riktlinjer för kinesisk medicin rekommenderar att du rapporterar ter-50% av antalet lesioner baserat på enbart lesion eller en kombination av lesionsantal och svårighetsgrad . Många av studierna använde en ter av 30% av den kinesiska medicinen som en förbättring baserad på riktlinjer för kinesisk medicin från 1994 . Kriterierna för terapeutisk effektiv hastighet från riktlinjen 1994 baserades på en förändring i lesionsantal och associerade symtom. För analys inkluderade vi data för personer som uppnådde 30% eller mer på lesionsantal, oavsett vilken minimitröskel som används av studien för effektivitet. Sekundära resultat inkluderade svårighetsgrad, läkarens övergripande klassificering (läkarens bedömning eller självrapportering), fotografisk klassificering, livskvalitet instrument och biverkningar (ae) rapporter.

data som extraherades inkluderade patientdemografi, provstorlek, bortfallshastighet, detaljer om interventionen och komparatorn, resultatmått, resultat och biverkningar. Författare kontaktades om det saknades data. Verifiering av data utfördes av en oberoende forskare (IZ).

två forskare (KW, iz) bedömde självständigt metodologisk kvalitet med hjälp av Cochrane collaborations risk of bias-verktyg . Försök bedömdes som låg, oklar eller hög risk för bias för domänerna för sekvensgenerering, allokering dölja, blindning av deltagare, blindning av resultatbedömare, ofullständiga resultatdata, selektiv rapportering och andra former av bias såsom intressekonflikter. För akupunkturstudier är det inte möjligt att blinda personal (utövare) . Meningsskiljaktigheter i domar löstes genom att konsultera en annan granskare (TZ).

statistiska analyser utfördes med hjälp av Review Manager 5.3.5 . Dikotomdata presenteras som riskkvot (rr) och kontinuerliga data som medelskillnad, med 95% konfidensintervall (CIs). Data analyserades för tillgängliga Fall. En slumpmässig effektmodell användes. Statistisk heterogenitet ansågs väsentlig när statistiken var större än 50%. Vi planerade att utföra känslighetsanalys med studier bedömda som låg risk för bias för sekvensgenerering. Undergruppsanalyser genomfördes också på 50% och 30% av antalet i enlighet med detta. Utforskning av publiceringsbias planerades om mer än tio studier inkluderades i någon metaanalys. På grund av antalet inkluderade försök och metodologisk kvalitet kunde inte alla planerade analyser utföras.

3. Resultat

3.1. Sökresultat

totalt 15 306 poster med ytterligare en post som hämtats någon annanstans identifierades från databassökningar. Efter borttagning av dubbletter uteslutte screening av titlar och abstrakter 7 673 artiklar och 2 485 fullständiga texter granskades (Figur 1).

Figur 1

studie val flödesschema.

3.2. Egenskaper för studier

tolv RCT med 1 026 deltagare uppfyllde inklusionskriterierna . Tio RCT med 975 deltagare inkluderades i metaanalysen. De data som presenterades från två studier kunde inte omanalyseras på grund av att data inte var tillgängliga för enskilda grupper; dessa uteslöts från kvantitativ analys . Författarna kontaktades för ytterligare information; detta misslyckades dock. Alla försök rekryterade manliga och kvinnliga deltagare utom K. S. Kim och Y.-B. Kim som rekryterade endast manliga ämnen. Deltagarnas ålder varierade från 13 till 37 Med en median på medelåldern 23,1 år. Detaljer om försöksplats, behandlingstider, uppföljningsperioder och deltagarstadium och tillståndets varaktighet presenteras i Tabell 1.

interventionen som oftast användes var akupunktur (sex försök) följt av aurikulär akupressur (två försök) . En studie använde elektroakupunktur och en studie använde akupunktur i kombination med moxibustion . Jämförelserna beskrivs i Tabell 2. K. S. Kim och Y.-B. Kim 2012 inkluderade tre behandlingsarmar, en av akupunktur ensam, en av örtmedicin ensam, och en där örtmedicin kombinerades med akupunktur. Dessa tre grupper jämfördes med en väntelista kontroll. Endast data för akupunkturarmen inkluderades i denna analys. McKee et al. 2004 inkluderade två behandlingsarmar, aurikulär akupunktur och aurikulär elektroakupunktur som jämfördes med placebokontrollgrupper, sham aurikulär akupunktur respektive sham aurikulär elektroakupunktur.

det var stor variation i akupunkturpunkter som användes (Tabell 2). Tre studier använde CV13 Shangwan, CV12 Zhongwan, CV4 Guanyuan, CV6 Qihai, ST24 Huaroumen, ST26 Wailing, Shang Feng Shi Dian (en bukpunkt 0,5 cun lateral till ST 24 Huaroumen) och KI13 Qixue. De flesta av studierna använde en standardiserad uppsättning akupunkturpunkter med en studie med en semistandardiserad metod . Fyra studier använde Ashi-punkter där platsen inte specificerades och två använde nålar runt akneskador (omgivande akupunktur ).

en studie rapporterade om terapeutisk effektiv frekvens baserat på lesionsantal och svårighetsgrad och rapporterade också om serumtestosteron och återfall. Fyra försök rapporterade om terapeutisk effektiv hastighet enligt 2002 kinesiska medicinforskningsriktlinjer . En studie använde riktlinjerna för kinesisk medicinforskning från 1997 och tre försök använde riktlinjerna för kinesisk medicinforskning från 1994 . En studie hänvisade inte till en riktlinje för bedömning av terapeutisk effektiv hastighet men indikerade att en förbättring av lesionen på 95% var ett botemedel och 60% var en signifikant förbättring; dessa data inkluderades i metaanalysen . Kriterierna för bestämning av klinisk effekt beskrivs i Tilläggstabell 1. Endast en studie rapporterade mätning av livskvalitet med Skindex 29 .

3.3. Risk för Bias

metodologisk kvalitet för försöken var generellt låg (Figur 2). Fyra försök bedömdes som hög risk för bias i domänen för sekvensgenerering eftersom de använde besökssekvens för randomisering. Fem försök bedömdes som låg risk eftersom slumptalsgeneratorer användes. Tre studier bedömdes vara oklara eftersom det inte fanns tillräcklig information . Alla försök bedömdes som oklar risk för blindning av deltagare. Två studier bedömdes som låg risk för blindning av resultatbedömare och tio hade oklar risk på grund av otillräcklig information. En studie bedömdes som oklar risk för ofullständiga data eftersom de inte rapporterade bortfallsdata. En rättegång, Zhang et al. , rapporterade om bortfall men data rapporterades endast för dem som slutförde försöket och bedömdes därmed som hög risk för ofullständiga resultatdata. Tio studier bedömdes som låg risk för ofullständiga data. Två studier bedömdes som hög risk för selektiv resultatrapportering. McKee et al. uppgav att de skulle innehålla data om biverkningar men inga data presenterades. Ks Kim och Y.-B. Kim 2011 angav i sitt protokoll användningen av VAS-skala men inga data rapporterades. De återstående tio försöken bedömdes som oklara eftersom det inte fanns några försöksprotokoll publicerade eller försökregistreringar identifierades .

Figur 2

Risk för bias sammanfattning.

3.4. Primärt resultat: terapeutisk effektiv hastighet

Figur 3 presenterar skogsplotten för ter 20% förändring av symtom. I metaanalysen av försöken som definierade ter-30% av antalet lesioner som förbättring, var chansen att uppnå en 30% eller större förändring i antalet lesioner i akupunkturgruppen inte annorlunda än den kombinerade farmakoterapigruppen (retinoider, antibiotika och andra kosttillskott) (fyra studier, RR: 1,07 95% CI 0,98, 1,17 och %) med låg heterogenitet. Subgruppsanalys av studier där komparatorn var antibiotika plus andra kosttillskott visade att risken för en 30% eller större förändring i lesionsantalet inte skilde sig mellan akupunktur och topisk/oral antibiotika och tilläggsgrupp (två studier, RR: 1,03 95% CI 0,91, 1,16 och %) med låg heterogenitet. I en subgruppsanalys av risken för en förändring på 30% eller högre i lesionsantal var akupunktur lika effektiv som retinoidgrupperna (viaminat och tretinoin) (två studier, RR: 1,13 95% CI 1,00, 1,28, och %) utan heterogenitet .

Figur 3

skogs tomt på ter 20% förändring i symptom.

Figur 4 presenterar skogs tomt för ter GHz 50% förändring i symptom. I metaanalysen av data från försöken som använde 50% ter för 50% av antalet lesioner i akupunkturgruppen var risken för en större än 50% förändring av antalet lesioner i akupunkturgruppen inte statistiskt annorlunda än farmakoterapigruppen (retinoider och antibiotika) (sex studier, RR: 1,07 95% ki 0,98, 1,17 och%); det fanns emellertid måttlig till väsentlig heterogenitet. I en subgruppsanalys var risken för en 50% eller större förändring av lesionsantalet i akupunkturgruppen inte annorlunda än retinoidgruppen (isotretinoin och topisk tretinoin) i fyra studier (fyra studier, RR: 1,05 95% CI 0,93, 1,17 och %) med måttlig till väsentlig heterogenitet . Två aurikulära akupressurförsök kombinerades inte på grund av skillnader i komparatortyper (en komparator var ett oralt läkemedel och det andra var en topisk beredning). Auricular akupressur var effektivare jämfört med oral tetracyklin för ter 50% (en studie, rr: 1,15 95% CI 1,02, 1,31) ; det fanns dock fyra gånger fler deltagare i interventionsgruppen jämfört med jämförelsegruppen utan några skäl. En annan studie av aurikulär akupressur fann ingen fördel jämfört med topisk bensamycin (en studie, RR: 1,12 95% CI 0,88, 11,43) .

Figur 4

skogs tomt på ter 20% förändring i symptom.

3.5. Sekundära resultat

papperet av KS Kim och Y.-B. Kim var den enda rättegången som rapporterade om livskvalitet med Skindex 29-poäng. Uppgifterna presenterades inte på ett sätt som möjliggjorde reanalys, så effekterna förblir oklara. Studieförfattarna drog slutsatsen att användningen av akupunktur och kinesisk örtmedicin Keigai-rengyo-to kunde användas för inflammatoriska akneskador men ytterligare forskning krävdes.

totalt 127 biverkningar rapporterades i tre studier . De andra nio nämnde inte några biverkningar. Det fanns fler biverkningar i kontrollgruppen (98 i kontrollgruppen och 29 i interventionsgruppen). Biverkningar i interventionsgruppen inkluderade smärtsam känsla (11 fall), ekchymos (nio fall), rodnad (fem fall) och kliande känsla efter nåluttag (fyra fall) som är vanliga biverkningar som ses efter nålpenetration och akupressur . I kontrollgruppen är biverkningar som inkluderade muntorrhet (75 fall), torr hud och desquamation (17 fall) och gastrointestinalt obehag (sex fall) också vanliga biverkningar efter topisk bensoylperoxid och retinoidbehandling . Inga allvarliga biverkningar rapporterades i de inkluderade studierna.

4. Diskussion

denna systematiska granskning visade att risken för 30% och 50% förbättring av akne symtom med kroppsakupunktur, elektroakupunktur och aurikulär akupressur inte var statistiskt annorlunda än läkemedel för akne vulgaris. Intressant nog var storleken på behandlingseffekten och 95% CIs samma för de primära metaanalyserna, oavsett vilka kriterier som användes för att mäta klinisk förändring. Det fanns fler biverkningar i farmakoterapi / kontrollgruppen än i akupunktur/interventionsgruppen. Baserat på de inkluderade studierna tolererades akupunktur väl av deltagare med akne vulgaris.

TER är inte validerat, men TER är ett vanligt effektmått i kinesiska medicinstudier. TER för acne vulgaris är ett subjektivt resultat som inkluderar en förändring i lesionsantal eller svårighetsgrad. De kinesiska forskningsriktlinjerna för akne från 2002 tyder på en förändring av antalet lesioner eller svårighetsgrad i 50% av antalet lesioner eller svårighetsgrad i 1994, medan riktlinjerna från 1094 föreslog en förändring av antalet lesioner och symtom i 30% av antalet lesioner. I den här översynen var akupunktur lika effektiv som antibiotika i försök som använde TER-kriterierna för en förbättring av symtomen på 30% av symtomen. I försöken som använde en förbättring av symtomen på 50% av symtomen på aurikulär akupressur var lika effektiv som antibiotika och akupunktur var lika effektiv som aktuella och orala retinoider. Det finns för närvarande ingen enighet om resultatåtgärder för akne men det finns ansträngningar på gång för att standardisera dem . Det fanns bara en studie som rapporterade om livskvalitet åtgärd Skindex 29 även om det finns ökande bevis för att de som lider av akne vulgaris kan uppleva betydande psykologiska och känslomässiga börda .

alla studier i den kvantitativa analysen använde retinoider eller antibiotika som komparator. Retinoider och antibiotika har visat effekt för akne ; men långvarig antibiotikaanvändning kan bidra till antibiotikaresistens . Retinoider har allvarliga biverkningar såsom teratogenicitet och bör användas med försiktighet hos personer i fertil ålder . Akupunktur och aurikulär akupressur visades i denna analys inte vara statistiskt annorlunda än riktlinje rekommenderade behandlingar men med färre biverkningar och kan vara ett alternativ för dem som vill ha en alternativ behandling till läkemedel. Behandlingstiderna varierade avsevärt över försöken. Sådana variationer av behandlingstider kan införa klinisk heterogenitet. Den typiska behandlingstiden för kroppsakupunktur är 20 till 30 minuter för varje behandling och behandlingsfrekvensen kan variera från en till fem gånger per vecka beroende på den lokala kliniska praxismiljön. Fibromyalgi och spänningshuvudvärkstudier har funnit 20-till 30-minuters nålretention, upprepad stimulering på akupunkturpunkter (de-qi-sensation) och daglig eller två gånger i veckan behandling för att få bättre kliniska resultat jämfört med mindre nålretentionstid och en gång per vecka behandling .

resultaten av denna översyn liknar tidigare recensioner ; men tidigare recensioner inkluderade försök som jämförde kinesiska medicininterventioner mot varandra, såsom akupunktur jämfört med växtbaserade läkemedel. Denna översyn stod inför samma begränsningar som andra när det gäller den metodologiska kvaliteten på inkluderade försök. Metodkvaliteten på inkluderade studier var låg, med fyra av de tolv studierna bedömda som hög risk för bias och tre oklara inom området sekvensgenerering. Det fanns också otillräcklig information om blindning av resultatbedömare och deltagare.

provstorlekarna var små, och ingen av de inkluderade studierna rapporterade provstorleksberäkningar. Inte alla försök rapporterade om svårighetsgraden av lesioner. Det fanns inga uppföljningsbedömningar i de inkluderade försöken. Statistisk heterogenitet detekterades också i flera undergruppsanalyser som inte kunde undersökas på grund av ett litet antal studier. Detaljerad rapportering av försöksinformation saknades; ingen av försöken behandlade alla artiklar från Consolidated Standard of Reporting Trials (CONSORT) eller Standards for Reporting Interventions in Clinical Trials of Acupuncture (STRICTA) standardrapporteringskonventioner. STRICTA-riktlinjerna är viktiga för att förbättra insynen i interventionsrapportering i akupunktur kliniska prövningar. För studier som ingår i denna översyn rapporterades flera artiklar väl i alla försök: vilken typ av akupunktur som används, standard akupunkturnamn och/eller platser för akupunkturpunkter, antalet och varaktigheten av behandlingssessioner och de exakta beskrivningarna av kontrollerna eller komparatorerna (kompletterande Tabell 2). Försöken som genomfördes i Kina gav inte information om utövare, inställningen och sammanhanget för behandling, instruktioner till utövare och information och förklaringar till patienterna. Detta kan utgöra ett problem med reproducerbarhet av studier och kan vara en källa till bias. Rapportering av sådana detaljer skulle förbättra noggrann analys och tolkning av data och förbättra forskningstillförlitligheten vid akupunkturinterventioner .

5. Slutsatser

det fanns ingen statistisk skillnad i effekten av akupunktur jämfört med farmakoterapier för akne vulgaris; emellertid rapporterade akupunkturinterventioner mindre biverkningar. Dålig metodologisk kvalitet på försöksdesign och brist på konsekvent rapportering av resultatmått från vissa försök hittades i denna översyn; därför bör resultaten tolkas med försiktighet. Framtida försök bör omfatta rigorös metodologisk utformning och rapportering bör följa standardrapporteringskonventioner som CONSORT och STRICTA. Livskvalitet åtgärder och ytterligare förståelse av mekanismerna för akupunktur på akne bör också övervägas för framtida studier.

intressekonflikter

författarna rapporterar inga intressekonflikter.

bekräftelser

detta projekt stöds gemensamt av China-Australia International Research Center for Chinese Medicine (CAIRCCM), ett gemensamt initiativ från RMIT University, Australien, Guangdong Provincial Academy of Chinese Medical Sciences, Kina och den kinesiska regeringens Statliga Administration av traditionell kinesisk medicin, med ytterligare finansieringsstöd från Ministeriet för vetenskap & Technology of China (International Cooperation Project, Grant no. 2012dfa31760). Författarna tackar också Dr. Wenyu (Iris) Zhou för att utföra risk för biasanalys och datavalidering.

kompletterande material

kompletterande Tabell 1: terapeutiska effektiva hastighetskriterier och sekundära resultat. Kompletterande Tabell 2: bedömning av rapportering av STRICTA-poster. (Kompletterande Material)