Amifampridin

identifiering

namn Amifampridinanslutningsnummer DB11640 beskrivning

Amifampridin, eller 3,4-diaminopyridin (3,4-DAP), är en kvartär ammoniumförening som blockerar presynaptiska kaliumkanaler och därefter förlänger aktionspotentialen och ökar presynaptiska kalciumkoncentrationer 1. Det upptäcktes först i Skottland på 1970–talet och dess kliniska effektivitet för neuromuskulära störningar, inklusive Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS), har undersökts på 1980-talet 5. Amifampridinfosfat är ett mer stabilt salt som fungerar som en aktiv ingrediens i Ema-godkänd Firdapse, som tidigare marknadsfördes som Zenas. Det används för närvarande som första linjens symtomatisk behandling för LEMS hos vuxna patienter och ges idealiskt som orala tabletter i uppdelade doser, tre eller fyra gånger om dagen. Firdapse (amifampridine) godkändes formellt av amerikanska FDA för behandling av vuxna med LEMS så sent som November 2018 6.

LEMS är en sällsynt autoimmun störning i den neuromuskulära korsningen som kännetecknas av proximal muskelsvaghet, deprimerade senreflexer och posttetanisk potentiering utöver autonom dysfunktion 1. Cirka 50-60% av patienterna utvecklar snabbare progressiv LEMS och småcellig lungcancer, vilket påverkar prognosen 1. Patienter med LEMS utvecklar serumantikroppar mot presynaptiska P / Q-typ spänningsstyrda kalciumkanaler, vilket leder till minskade presynaptiska kalciumnivåer och minskad kvantal frisättning av acetylkolin, vilket huvudsakligen är ansvarigt för att orsaka symtom på LEMS 1. Minskad acetylkolinfrisättning vid den neuromuskulära korsningen leder till minskad frekvens av miniatyrändplattpotentialer med normal amplitud och otillräckliga acetylkolinnivåer för aktivering av postsynaptiska muskelfibrer efter en enda nervimpuls 1. Detta leder till minskningen av den sammansatta muskelverkningspotentialen (CMAP) 1. Behandling för LEMS inkluderar immunterapi såsom konventionell immunsuppression eller intravenösa immunoglobuliner, men sådana behandlingar rekommenderas hos patienter hos vilka symptomatisk behandling inte skulle räcka 1. Amifampridin är de nonimmuna behandlingsalternativen för LEMS.

i kliniska fas III-studier av vuxna patienter med LEMS förbättrade behandling av amifampridin signifikant symtom på LEMS jämfört med placebo med god tolerans 2. Det visades i kliniska studier med friska frivilliga att farmakokinetiken och systemisk exponering för amifampridin påverkas av de genetiska skillnaderna i N-acetyl-transferas (NAT) enzymer (acetylatorfenotyp) och NAT2-genotyp, som är föremål för genetisk variation 8. Långsamma acetylatorer hade högre risk för att uppleva läkemedelsassocierade biverkningar, såsom parestesier, illamående och huvudvärk 8.

Typ små Molekylgrupper godkända, Undersökningsstruktur

3D

ladda ner

liknande strukturer

struktur för Amifampridin (DB11640)

×

Stäng

vikt genomsnitt: 109.132
Monoisotopic: 109.063997237 Kemisk formel C5H7N3 Synonymer

• 3,4-DAP
• 3,4-Diaminopyridin
• 3,4-Pyridindiamin
• 4,5-Diaminopyridin
• Amifampridin
• DAP

externa ID: n

• NSC-521760

farmakologi

indikation

Amifampridin är indicerat för symptomatisk behandling av Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS) hos vuxna8 och hos patienter i åldern 6 till yngre än 17 år.10,7 det är emellertid viktigt att notera att för närvarande endast Firdapse-märket amifampridin är indicerat för behandling av LEMS hos vuxna8 och Ruzurgi-märket amifampridin är indicerat för behandling av LEMS hos patienter i åldern 6 till mindre än 17 år.10,7

Associated Conditions

• Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome (LEMS)

Contraindications & Blackbox Warnings

farmakodynamik

administrering av amifampridin till patienter med LES i kliniska prövningar resulterade i förbättring av compound muscle action potential (CMAP), muskelfunktion och kvantitativ myasthenia gravis (QMG) poäng 1. Ett fall av en liten förlängning av QTc-intervallet hos manlig patient med LEMS och eutyroid Hashimotos sjukdom behandlad med 90 mg amifampridin i kombination med 100 mg azatioprin rapporterades 1. In vitro, amifampridin visades modulera hjärtledning och inducera fasiska sammandragningar i olika artärer från flera arter 1. Dessutom stimulerade det kalium-framkallade dopamin och noradrenalin frisättning i råtta hippocampala skivor och uppreglera acetylkolin frisättning i hjärnan 1. Det kan också förstärka adrenerg och kolinerg neuromuskulär överföring i mag-tarmkanalen 1. I en enda farmakokinetisk studie observerades ingen effekt av amifampridinfosfat på hjärtrepolarisering enligt bedömning med QTc-intervall 8. Det fanns inga förändringar i hjärtfrekvens, atrioventrikulär ledning eller hjärtdepolarisering mätt med hjärtfrekvens, PR och QRS intervallvaraktigheter 8.

verkningsmekanism

Amifampridin är en symptomatisk behandling som ökar acetylkolinkoncentrationerna vid den neuromuskulära korsningen. Det blockerar selektivt presynaptiska snabbspänningsgrindade kaliumkanaler, vilket förlänger cellmembrandepolarisering och åtgärdspotential och ökar kalciumtransporten in i nervändarna. Ökat intracellulärt kalcium ökar exocytos av acetylkolininnehållande vesiklar och ökar impulsöverföringen vid centrala, autonoma och neuromuskulära synapser 1,8. Amifampridin förbättrar muskelstyrkan och CMAP-amplituderna för vilande sammansatta muskelverkan (CMAP) med en total viktad medelskillnad på 1,69 mV 8.

Absorption

oralt administrerat amifampridin absorberas snabbt hos människa för att nå maximal plasmakoncentration inom 0, 6 till 1, 3 timmar 8. En oral engångsdos på 20 mg amifampridin till fastande individer resulterade i genomsnittliga maximala plasmakoncentrationer (Cmax) från 16 till 137 ng/mL 8. Biotillgängligheten är cirka 93-100% baserat på återvinning av ometaboliserad amifampridin och en huvudmetaboliserad 3-n-acetylerad amifampridinmetabolit i urin 8. Livsmedelskonsumtion minskar amifampridin absorption och exponering med en minskning av tiden för att nå maximala koncentrationer (Tmax) 3. Det approximeras att livsmedelskonsumtionen sänker Cmax i genomsnitt med ~44% och sänker AUC med ~20%. baserat på geometriska medelförhållanden 8.

systemisk exponering för amifampridin påverkas av den totala metaboliska acetyleringsaktiviteten hos nat-enzymer och NAT2-genotyp 4. Nat-enzymerna är mycket polymorfa som resulterar i variabel långsam acetylator (SA) och snabb acetylator (RA) fenotyper. Långsamma acetylatorer är mer benägna att öka systemisk exponering för amifampridin och kan kräva högre doser för terapeutisk effekt 4,8.

distributionsvolym

hos råttor absorberades oralt administrerat amifampridin i stor utsträckning i mag-tarmkanalen och distribuerades i stor utsträckning. Läkemedelskoncentrationerna var högst i utsöndringsorgan, inklusive lever, njure och mag-tarmkanalen, och vissa vävnader med körtelfunktion, såsom lacrimal, saliv, slemhinnor, hypofys och sköldkörtel 8. Koncentrationer i vävnader är i allmänhet lika med eller större än koncentrationer i plasma 8.

proteinbindning

det finns inga humandata för serumproteinbindning av amifampridin 1.

Metabolism

3-n-acetylerat amifampridin är huvudmetaboliten baserat på in vivo och in vitro humanstudier 8.

håll muspekaren över produkterna nedan för att se reaktionspartner

• Amifampridin
  • 3-N-acetylamifampridin

eliminationsväg

efter oral administrering elimineras mer än 93% av det totala amifampridin via njurarna inom 24 timmar 3. Cirka 19% av den totala renalt utsöndrade dosen är i moderläkemedelsformen och cirka 74-81, 7% av dosen är i dess metabolit form 8.

halveringstid

halveringstiden för eliminering i plasma är cirka 2, 5 timmar för amifampridin och 4 timmar för 3-n-acetylamifampridin 8.

Clearance

total clearance av amifampridin är både metabolisk och renal; det elimineras mestadels från plasma via metabolism genom N-acetylering 8.

biverkningar

toxicitet

den ungefärliga orala LD50 var >25 mg/kg hos råttor och 100 mg/kg hos möss. Den ungefärliga intravenösa LD50 var 25 mg / kg hos både råttor och möss 9. Peritoneal och subkutan LD50 hos möss var 20 mg/kg respektive 35 mg / kg 1. Klinisk erfarenhet av överdosering med amifampridin är begränsad. Manifestationerna av akut överdosering av läkemedel kan inkludera buksmärta och bör besvaras med avbrytande av behandlingen och initiering av stödjande vård med noggrann övervakning av virala tecken. Det finns ingen specifik antidot som är känd för amifampridin 8.

in vitro visade amifampridin ingen kliniskt relevant karcinogen eller genotoxisk potential. I en 2-årig råttstudie orsakade amifampridin dock små men statistiskt signifikanta dosrelaterade ökningar av förekomsten av schwannom hos båda könen och endometriekarcinom hos kvinnor 8. Vid doser högre än den rekommenderade dagliga dosen för människa orsakade amifampridin en dosrelaterad ökning av andelen dräktiga råttor med dödfödda avkommor 8. Effekter på det centrala och autonoma nervsystemet, ökad lever-och njurvikt och hjärteffekter (andra gradens atrioventrikulärt block) sågs i toxicitetsstudier med upprepad dosering på råtta och hund 8.

påverkade organismer inte tillgängliga vägar inte tillgängliga Farmakogenomiska effekter/biverkningar inte tillgängliga

interaktioner

läkemedelsinteraktioner

• godkänd
• Vet godkänd
• Nutraceutical
• olaglig
• tillbakadragen
• Investigational
• experimentell
• alla droger

läkemedel	interaktion
integrera drug-drug interaktioner i din programvara
Acebutolol	risken eller svårighetsgraden av QTc-förlängning kan ökas när Acebutolol kombineras med Amifampridin.
Akrivastin	risken eller svårighetsgraden av QTc-förlängning kan ökas när Akrivastin kombineras med Amifampridin.
adenosin	risken eller svårighetsgraden av QTc-förlängning kan ökas när adenosin kombineras med Amifampridin.
ajmalin	risken eller svårighetsgraden av QTc-förlängning kan ökas när Ajmalin kombineras med Amifampridin.
Alfuzosin	risken eller svårighetsgraden av QTc-förlängning kan ökas när Alfuzosin kombineras med Amifampridin.
alimemazin	risken eller svårighetsgraden av QTc-förlängning kan ökas när alimemazin kombineras med Amifampridin.
amantadin	risken eller svårighetsgraden av QTc-förlängning kan ökas när amantadin kombineras med Amifampridin.
Ambenonium	risken eller svårighetsgraden av biverkningar kan ökas när Ambenonium kombineras med Amifampridin.
aminofyllin	risken eller svårighetsgraden av anfall kan ökas när aminofyllin kombineras med Amifampridin.
amiodaron	risken eller svårighetsgraden av QTc-förlängning kan ökas när Amifampridin kombineras med amiodaron.

förbättra patientresultaten

Bygg effektiva beslutsstödsverktyg med branschens mest omfattande läkemedelsinteraktionskontroll.

Läs mer

livsmedelsinteraktioner

• ta med eller utan mat.

produkter

produktingredienser

internationella / andra märken Firdapse / Zenas varumärke receptbelagda produkter

namn	dosering	styrka	väg	etikett	marknadsföring Start	marknadsföring slut	Region	bild
Firdapse	tablett	10 mg/1	Oral	Catalyst Pharmaceuticals, Inc.	2019-01-07	Ej tillämpligt	US
Firdapse	tablett	10 mg	Oralt	Kye Pharmaceuticals Inc.	2020-10-23	Ej tillämpligt	Kanada
Firdapse	tablett	10 mg	Oralt	Serbiska Sa	2020-12-20	Ej tillämpligt	EU
Ruzurgi	tablett	10 mg	Oralt	Medunik Kanada	2020-09-24	Ej tillämpligt	Kanada
Ruzurgi	tablett	10 mg/1	Oralt	Jacobus Pharmaceutical Company, Inc	2019-07-02	Ej tillämpligt	US

kategorier

ATC — koder N07XX05 — Amifampridin

• N07XX — andra läkemedel i nervsystemet
• N07X — andra läkemedel i nervsystemet
• N07 — andra läkemedel i nervsystemet
• N-nervsystemet

läkemedelskategorier kemisk Taxonomitillhandahålls av Classyfire Beskrivning Detta förening tillhör klassen organiska föreningar som kallas AMINOPYRIDINER och derivat. Dessa är organiska heterocykliska föreningar innehållande en aminogrupp bunden till en pyridinring. Kingdom organiska föreningar superklass Organoheterocykliska föreningar klass Pyridiner och derivat subklass Aminopyridiner och derivat direkt moder Aminopyridiner och derivat alternativa föräldrar Heteroaromatiska föreningar / Azacykliska föreningar / primära aminer / Organopniktogenföreningar / Kolvätederivat substituenter amin / Aminopyridin / aromatisk heteromonocyklisk förening / Azacycle / Heteroaromatisk förening / Kolvätederivat / organisk kväveförening / Organonitrogenförening / Organopniktogenförening / primär amin Molecular Framework aromatisk heteromonocykliska compounds External Descriptors Not Available

Chemical Identifiers

UNII RU4S6E2G0J CAS number 54-96-6 InChI Key OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N InChI

IUPAC Name

SMILES

General References

1. Lindquist S, Stangel M: Update on treatment options for Lambert-Eaton myasthenic syndrome: focus on use of amifampridine. Neuropsychiatr Dis Treat. 2011;7:341-9. doi: 10.2147/NDT.S10464. Epub 2011 May 30.
2. Oh SJ, Shcherbakova N, Kostera-Pruszczyk a, Alsharabati M, Dimachkie M, Blanco JM, Brannagan T, Lavrnic D, Shieh PB, injektionsflaska C, Meisel a, Komoly S, Schoser B, Sivakumar K, så Y: Amifampridinfosfat (Firdapse((R))) är effektivt och säkert i en klinisk fas 3-studie i LEMS. Muskel Nerv. 2016 mer; 53 (5):717-25. doi: 10.1002 / mus.25070. Epub 2016 Mar 3.
3. HAROLDSEN PE, Musson DG, Hanson B, Quartel A, O ’ Neill CA: effekter av matintag på den relativa biotillgängligheten av Amifampridinfosfatsalt hos friska vuxna. Clin Ther. 2015 juli 1; 37 (7):1555-63. doi: 10.1016 / j.clinthera.2015.05.498. Epub 2015 Juni 20.
4. HAROLDSEN PE, Sisic Z, Datt J, Musson GD, Ingenito g: Acetylatorstatus påverkar farmakokinetiken för Amifampridinfosfat (Firdapse) och exponering i större utsträckning än njurfunktionen. Clin Ther. 2017 juli; 39 (7):1360-1370. doi: 10.1016 / j. clinthera.2017.05.353. Epub 2017 Juni 19.
5. Harvard Law Blog: Jacobus och Catalyst fortsätter att tävla för godkännande av LEMS-läkemedel
6. US FDA
7. FDA news RELEASE: FDA godkänner första behandlingen för barn med Lambert-Eaton myasthenic syndrom, en sällsynt autoimmun sjukdom
8. FIRDAPSE (amifampridin) sammanfattning av produktegenskaper (Ema-etikett)
9. Europeiska läkemedelsmyndigheten (Ema) bedömningsrapport för Zenas (INN-amifampridin)
10. RUZURGI (amifampridin) 2019 US FDA-etikett

Externa länkar chemspider 5705 bindingdb 50416493 rxnav 2106338 chebi 135948 CHEMBL CHEMBL354077 zink Zinc000000164000 Pdbe ligand L89 Wikipedia amifampridine AHFS koder

• 28:92.00-Diverse medel i centrala nervsystemet

PDB-poster 5NU FDA-etikett

kliniska prövningar

kliniska prövningar

Pharmacoeconomics

tillverkare

förpackare

doseringsformer

priser ej tillgängliga patent

patentnummer	pediatrisk förlängning	godkänd	upphör (uppskattat)	Region
US10793893	Nej	2014-04-07	2034-04-07	USA

egenskaper

Statliga fasta experimentella egenskaper

förutsagda egenskaper

Predicted ADMET funktioner inte tillgängliga

Spectra

Mass Spec (NIST) inte tillgängliga Spectra

×

förbättra patientresultaten

Bygg effektiva beslutsstödsverktyg med branschens mest omfattande läkemedelsinteraktionskontroll.

Läs mer

läkemedel skapat den 17 oktober 2016 21: 29 / uppdaterad den 23 mars 2021 14: 29