Användning av intralipid vid hantering av återkommande implantationsfel: en översikt Khan L, Qureshi VF, Jabeen T, Qureshi S-J Nat Sc Biol med

Granska artikeln

år: 2018 / Volym: 9 / utgåva: 2 / sida : 111-114

användning av intralipid vid hantering av återkommande implantationsfel: En översikt
Lubna Khan1, Viquar Fatima Qureshi1, Tahira Jabeen1, Shoeb Qureshi2
1 Institutionen för obstetrik och gynekologi, National Guard Health Affairs, Kind Abdulaziz Medical City, Riyadh, Saudiarabien
2 Institutionen för forskning, College of Applied Medical Sciences, King Saud Bin Abdulaziz University for Health Sciences, Riyadh, Saudiarabien

Korrespondensadress:
Shoeb Qureshi
Institutionen för forskning, College of Applied Medical Sciences, Kind Saud bin Abdul-Aziz University for Health Sciences, Riyadh
Saudiarabien

källa till stöd: ingen, intressekonflikt: ingen

kontrollera

DOI: 10.4103/jnsbm.JNSBM_246_17

Abstrakt

återkommande embryoimplantationsfel är en störning med potentiellt fruktansvärda fysiologiska och psykologiska manifestationer för dem som drabbas. Embryoimplantation och bildning av en funktionell placenta är processer som kräver en mängd regleringsmekanismer som involverar både moder-och embryonala celler. I den efterföljande översikten görs ett försök att förstå (1) patofysiologin för återkommande oförklarlig implantationsfel (2) tillgängliga bevis för de två populära behandlingsmetoderna, dvs intravenöst immunglobulin och intralipid, (3) begränsningen av nuvarande tillgängliga data, (4) patofysiologin och immunmodulerande behandlingsalternativ för återkommande implantationsfel för att ta itu med den patologiska, psykologiska och ekonomiska nöd och tillhörande inverkan på parets livskvalitet.

nyckelord: Intralipid, intravenöst immunglobulin, naturliga mördarceller, återkommande implantationsfel, reproduktiv immunologi

hur man citerar denna artikel:
Khan L, Qureshi VF, Jabeen T, Qureshi S. användning av intralipid vid hantering av återkommande implantationsfel: en översikt. J Nat Sc Biol med 2018;9:111-4

hur man citerar denna URL:
Khan L, Qureshi VF, Jabeen T, Qureshi S. användning av intralipid vid hantering av återkommande implantationsfel: en översikt. J Nat Sc Biol Med 2018; 9: 111-4. Tillgänglig från: http://www.jnsbm.org/text.asp?2018/9/2/111/234725

Inledning

upprepad implantationsfel (Rif) bestäms när överförda embryon misslyckas med att implantera efter flera in vitro fertiliseringscykler (IVF). Det finns dock inga formella kriterier som definierar antalet misslyckade cykler eller det totala antalet embryon som överförs i dessa IVF-försök. Följaktligen kan olika fertilitetscentra som utövar IVF använda olika definitioner för RIF. Med tanke på den nuvarande framgångsgraden för IVF-behandlingar och det genomsnittliga antalet embryon som överförs i varje cykel rekommenderade Simon och Laufer att definiera RIF som misslyckande med implantation i minst tre på varandra följande IVF-försök, där 1-2 embryon av högkvalitativ kvalitet överförs i varje cykel.

varje abnormitet som tillskrivs embryot, endometrium eller immunsystemet kommer att resultera i implantationsfel. Därför bör behandling av RIF riktas mot den upptäckta abnormiteten och korrigering av eventuella fel som kan bidra till att implantationen misslyckas.
implantationsfel kommer att bidra till patientens ångest och öka parets psykiska nöd och ha emotionell och ekonomisk inverkan på deras liv. Kliniker försöker hitta en lösning för att övervinna denna barriär och ha mer information om patofysiologin för att hitta bästa möjliga behandlingsalternativ.
det har postulerats att onormalt immunologiskt svar, humant leukocytantigenkompatibilitet mellan par, frånvaron av maternella leukocytotoxiska antikroppar eller frånvaron av maternella blockerande antikroppar som en bidragande faktor i RIF. Tillväxtfaktorer är viktiga för att reglera en mängd olika cellulära processer. Tillväxtfaktorer fungerar vanligtvis som signalmolekyler mellan celler. Exempel är cytokiner och hormoner som binder till specifika receptorer på ytan av deras målceller.
cytokiner är immunmolekyler som kontrollerar både immunceller och andra celler. Cytokinsvar karakteriseras generellt antingen som T-helper-1 (Th-1) typ, med produktion av proinflammatoriska cytokiner interleukin 2, interferon och tumörnekrosfaktor alfa, eller som T-helper-2 (Th-2) typ, med produktion av antiinflammatoriska cytokiner interleukiner 4, 6 och 10. Det visade sig att kvinnor med återkommande oförklarligt implantationsfel har obalans TH1/TH2-svar.
Uterine natural killer (uNK) celler kan spela en roll i trofoblastisk invasion och angiogenes förutom att vara en viktig komponent i det lokala moderns immunsvar mot patogener.
NK-celler finns i perifert blod och livmoderhinnan. Perifera blod NK-celler är fenotypiskt och funktionellt olika från uNK-celler. Det har föreslagits att uNK-celler kan spela en roll i trofoblastisk invasion och angiogenes förutom att vara en viktig komponent i det lokala moderns immunsvar mot patogener. Hög dos av intravenöst immunglobulin (IVIG) har använts för patienter som delar samma humana leukocytantigen (HLA) alleler med sina partner.
infusionen av 20% intralipid lösning har föreslagits för att förbättra resultaten hos kvinnor med RIF. Det har antydts att intralipid, administrerat intravenöst, kan förbättra implantation och underhåll av graviditet hos patienten med onormala nk-cellnivåer eller funktion.
vi granskade de nuvarande tillgängliga bevisen genom Medline-databasen angående användningen av intralipid främst för att förstå dess effektivitet och beprövade fördelar för rutinmässig rekommendation av dess användning.

patofysiologi för upprepad implantationsfel
immunsystemet har lyfts fram för sin viktiga roll i implantationsprocessen och i det efterföljande upprätthållandet av graviditeten. En uppfattning är att en uppfattning måste erkännas som icke-själv för att utlösa immunologiska processer som förhindrar moderns immunsystem från att avvisa det. HLA-kompatibilitetssystemet spelar en roll i detta erkännande och par som delar gemensamma HLA-alleler kan uppleva högre RIF-nivåer. Det är emellertid inte alls klart hur ett” otillräckligt ” svar från moderns immunsystem på stimulering av faderliga antigener, på grund av HLA-delning, kan vara inblandat i implantationsfel. Förespråkare av onormala immunsvar pekar på studier som tyder på att systemiska cytokinkoncentrationer förändras hos patienter med RIF och föreslår att detta innebär obalans av TH1:TH2-svar.
även om det inte är känt om förändrade cytokinsvar genereras systemiskt eller lokalt i decidua där moderleukocyter möter allogena extravillösa trofoblaster. Vad som är klart är att extravillösa trofoblaster uttrycker en unik kombination av klass 1 major histokompatibilitetskomplex (MHC) molekyler inklusive HLA-C och de icke-polymorfa polymorfa HLA-e och HLA-G molekyler. Dessa tros utföra immunoregulatoriska funktioner associerade med lokal modertolerans mot de extravillösa trofoblasterna inom decidua. Men hittills finns det ingen beprövad mekanism som beskrivs hos människor genom vilken dessa MHC-molekyler kan vara involverade i implantationsfel genom ett misslyckande att reglera T-cellsvar antingen systemiskt eller lokalt i decidua. Motiveringen för någon terapi baserad på modulerande maternell T-cellsvar på fetal alloantigen förblir således oklar.
det har föreslagits att uNK-celler kan spela en roll i trofoblastisk invasion och angiogenes förutom att vara en viktig komponent i det lokala moderns immunsvar mot patogener. NK-celler finns i perifert blod och livmoderhinnan. Perifera blod NK-celler är fenotypiskt och funktionellt olika från uNK-celler. Det har föreslagits att uNK-celler kan spela en roll i trofoblastisk invasion och angiogenes förutom att vara en viktig komponent i det lokala moderns immunsvar mot patogener.
intravenöst immunglobulin vid behandling av upprepad implantationssvikt
högdos IVIG-administrering har visat sig gynna patienter med RIF som delar HLA-alleler med sin partner. Antalet delade alleler som motiverar administrering av IVIG-behandling har inte fastställts. En studie visade en förbättring hos patienter med så få som en delad allel. Behandlingen bestod av 30 g IVIG före embryoöverföring och en andra liknande dos när en fetal hjärtfrekvens märktes. Andra studier där IVIG administrerades till patienter som rapporterades ha onormala cytokinprofiler har rapporterat fördelar, men patientantalet var begränsat. Som författarna själva säger: ”prospektiva kontrollerade studier (helst dubbelblinda, stratifierade och randomiserade) behövs för bekräftelse. I avsaknad av tydliga bevis på effekt eller förståelse för vilka patientgrupper som kan gynna, rekommenderas inte empirisk behandling av patienter med IVIG på grund av brist på stora randomiserade kontrollerade studier.”

Intralipid vid hantering av upprepad implantationsfel
Intralipid är en 20% intravenös fettemulsion som vanligtvis används som en källa till fett och kalorier för patienter som behöver parenteral näring. Intralipid består av sojabönolja samt äggula fosfolipider, glycerin och vatten. I en liten och fortfarande opublicerad icke-randomiserad rättegång, presenterad vid ett vetenskapligt möte i Storbritannien. En 50% graviditetsfrekvens och 46% klinisk graviditetsfrekvens uppnåddes hos patienter med RIF som hade ett förhöjt TH1-cytokinrespons. Intralipid-infusion administrerades en gång mellan DAG 4 och 9 av ovariell stimulering och igen inom 7 dagar efter ett positivt graviditetstest. Denna förändring av Th1: TH2 cytokinaktivitetsförhållande, som minskade i alla fall, tycktes korrelera med det framgångsrika resultatet som resulterade. Mekanismen genom vilken intralipid modulerar immunsystemet är fortfarande oklart. Det har postulerats att fettsyror i emulsionen fungerar som ligander för att aktivera peroxisomproliferatoraktiverade receptorer uttryckta av NK-cellerna. Aktivering av sådana nukleära receptorer har visat sig minska nk cytotoxisk aktivitet, vilket förbättrar implantationen.
vid jämförelse av effekten av IVIG och intralipid på NK-cellaktivitet och trofoblasteraktivering hittades ingen skillnad i de två studierna. Chazara et al. observerade inte heller någon skillnad i graviditetsutfall efter intralipid eller IVIG-administrering hos kvinnor med en historia av reproduktionssvikt och förhöjd nk-cytotoxicitet. Dessutom gynnar immunterapi för behandling av reproduktionsfel endast de med immunologisk dysfunktion.
när det gäller intralipid administrering finns det motstridiga bevis tillgängliga angående effekten och bevisad fördel hos kvinnor med återkommande implantationsfel, medan vissa säger att aktiveringen av decidual NK-cell av MHC-ligander på trofoblaster har gynnsam effekt på graviditetsutfallet. Shreeve och Sadek fann emellertid att storskaliga bekräftande studier fortfarande är nödvändiga för att bevisa effekten av intralipid innan det bör rekommenderas för rutinmässig användning.
Dakhly et al. utförde också en RTC för att undersöka effekten av intralipid administrering hos patienter med återkommande implantationsfel och förhöjd nk-cellaktivitet och upptäckte ingen ökning av kemiska graviditetshastigheter.
Check and Check stoppade sin studie för tidigt efter 10 modercykel på grund av att inga kliniska graviditeter uppnåddes hos dem som fick intralipid jämfört med 40% kliniska och 30% levande födelsetal i obehandlade kontroller. Denna studie hade vissa begränsningar eftersom de endast inkluderade avancerad moderns åldersgrupp (40-42 år), kanske han finner denna terapi skadlig för denna åldersgrupp.

i de senaste kliniska riktlinjerna säger RCOG att det finns brist på tillgängliga data och bevis för att rekommendera rutinmätning av cytokinnivå hos patienter med återkommande implantationsfel. Det finns inget överenskommet protokoll för tid och behandlingstid. Vi måste ha starka kliniska bevis innan vi utsätter våra patienter för detta behandlingsalternativ. Det bör noteras att den största studien Bombell och McGuire som undersökte förhållandet mellan uNK-cellnummer och framtida graviditetsresultat rapporterade att höjda uNK-cellnummer hos kvinnor med återkommande missfall inte var förknippat med en ökad risk för missfall. Nyligen grön toppriktlinje för återkommande missfall sade att testning för uNK-celler inte bör erbjudas rutinmässigt vid undersökningen av återkommande missfall.
psykologisk inverkan av upprepad implantationsfel på patienten
det finns betydande och ofta okända psykologiska och psykiatriska trauma för modern – för många representerar missfall förlusten av ett framtida barn, av Moderskap och ger upphov till tvivel om hennes förmåga att föröka sig. Studier har visat att en betydande andel kvinnor upplever sorg, depression och ångest och att det finns en ökad risk för egentlig depression efter ett missfall. De psykologiska effekterna kan kvarstå i 6 månader till 3 år och tenderar att fördjupa sig med ytterligare missfall.
faktum är att den mest effektiva behandlingen för patienter med oförklarlig återkommande graviditetsförlust ofta är den enklaste: förlossningsrådgivning och psykologiskt stöd. Dessa åtgärder har visat sig ha efterföljande graviditetsframgångar på 86% jämfört med 33% utan ytterligare förlossningsvård.

sammanfattning

en aktiv forskningsfråga är möjligheten att onormala moderns immunsvar mot faderliga antigener kan bidra till implantationsfel. Det finns för närvarande betydande förvirring om den möjliga rollen av förändrade T-cellsvar hos patienter med RIF. Vissa studier rapporterar förändringar i så kallade TH1: TH2 cytokiner i perifert blod och på grundval av detta föreslår fördelar med IVIG eller intralipid infusioner hos sådana patienter. Definitionen av vilka patienter som kan dra nytta av och den faktiska effekten av sådana behandlingar har emellertid inte utsatts för storskaliga rigorösa dubbelblinda studier och förblir således i stort sett obevisade. Detta måste vägas mot de betydande kostnaderna och riskerna för patienterna som utför sådana behandlingar. På samma sätt är preliminära resultat med intralipidinfusion för att stödja implantation uppmuntrande. Den verkliga fördelen med sådan behandling hos patienter med ökad nk-cytotoxisk aktivitet som upplever RIF har emellertid ännu inte bevisats i storskaliga randomiserade kontrollerade studier.

ekonomiskt stöd och sponsring
noll.
intressekonflikter
det finns inga intressekonflikter.

	Madkour WA, Moawad A. förbättrar Sekventiell embryoöverföring graviditetsgraden hos patienter med upprepad implantationsfel? En randomiserad kontrollstudie. Mellanöstern Fertil Soc J 2015; 20: 255-61.
	Simon A, Laufer N. Bedömning och behandling av upprepad implantationsfel (RIF). J Hjälpa Reprod Genet 2012; 29: 1227-39.
	rhidian E, Buchanan H, Gordon U, Vedhara K, et al. Asystematisk granskning av psykosociala faktorer associerade med känslomässig anpassning hos in vitro fertiliseringspatienter. Hum Reprod Uppdatering 2014; 20: 594-613.
	Berger A. Th1 och Th2 svar: Vad är de? BMJ 2000; 321: 424.
	Sharma S. naturliga mördarceller och regulatoriska T-celler i tidig graviditetsförlust. Int J Dev Biol 2014; 58: 219-29.
	Singh M, Chaudhry P, Asselin E. överbryggande endometrial mottaglighet och implantation: nätverk av hormoner, cytokiner och tillväxtfaktorer. J Endocrinol 2011; 210: 5-14.
	Elram T, Simon A, Israel S, Revel A, Shveiky D, Laufer N, et al. Behandling av återkommande IVF-misslyckande och likhet med humant leukocytantigen genom intravenöst immunoglobulin. Reprod Biomed Online 2005; 11: 745-9.
	Dahl M, Hviid TV. Humana leukocytantigenklass Ib-molekyler i graviditetsframgång och tidig graviditetsförlust. Hum Reprod Uppdatering 2012; 18: 92-109.
	Trowsdale J, Betz AG. Mors lilla hjälpare: mekanismer för moder-fostertolerans. Nat Immunol 2006; 7: 241-6.
	det finns många olika typer av produkter. Reglering av extravillös trofoblastinvasion av livmoderns naturliga mördarceller är beroende av graviditetsålder. Hum Reprod 2010; 25: 1137-45.
	han är en av de mest kända och mest kända i världen. Förhöjd föruppfattning CD56 + 16 + och/eller Th1: Th2-nivåer förutsäger nytta av IVIG-terapi hos subfertila kvinnor som genomgår IVF. Am J Reprod Immunol 2011; 66: 394-403.
	Roussev RG, Acacio B, Ng SC, Coulam CB. Varaktighet av intralipids undertryckande effekt på NK-cellens funktionella aktivitet. Am J Reprod Immunol 2008; 60: 258-63.
	Allahbadia GN. Intralipidinfusion är gynekologernas nuvarande favorit för immunterapi. J Obstet Gynaecol Indien 2015; 65: 213-7.
	Coulam CB, Acacio B. förbättrar immunterapi för behandling av reproduktionsfel levande födda? Am J Reprod Immunol 2012; 67: 296-304.
	Chazara O, Xiong S, Moffett A. moderns KIR och foster HLA-C: En fi ne balans. J Leukoc Biol 2011; 90: 703-16.
	Shreeve N, Sadek K. Intralipid terapi för återkommande implantationsfel: nytt hopp eller falsk gryning? J Reprod Immunol 2012; 93: 38-40.
	dakhly DM, Bayoumi YA, Sharkawy M, gad Allah SH, Hassan MA, Gouda HM, et al. Intralipid tillskott hos kvinnor med återkommande spontan abort och förhöjda nivåer av naturliga mördarceller. Int J Gynaecol Obstet 2016; 135: 324-7.
	kolla JH, kolla DL. Intravenös intralipidbehandling är inte fördelaktig för att ha en levande leverans hos kvinnor i åldern 40-42 år med en tidigare historia av missfall eller misslyckande att bli gravid trots embryoöverföring som genomgår in vitro fertilisering-embryoöverföring. Clin Exp Obstet Gynecol 2016; 43: 14-5.
	Bombell S, McGuire W. Cytokinpolymorfismer hos kvinnor med återkommande graviditetsförlust: metaanalys. Aust N Z J Obstet Gynecol 2008; 48: 147-54.
	Royal College of Obstetricians och Gynekologer (RCOG). Undersökning och behandling av par med återkommande första trimestern och andra trimestern missfall. Green – Top riktlinje nr 17; April, 2011.
	Lok IH, Neugebauer R. psykologisk sjuklighet efter missfall. Bästa Pract Res Clin Obstet Gynecol 2007; 21: 229-47.
	Jeve YB, Neugebauer R. Evidensbaserad hantering av återkommande missfall. J Hum Reprod Sci 2014; 7: 159-69.
	Ford HB, Schust DJ. Återkommande graviditetsförlust: etiologi, diagnos och terapi. Rev Obstet Gynecol 2009; 2: 76-83.