Bedakilin som ett potentiellt medel vid behandling av Mycobacterium abscessus infektioner

till redaktören:

Mycobacterium abscessus erkänns alltmer som en signifikant human patogen, särskilt hos patienter med cystisk fibros, och den specifika M. abscessus-underarten verkar påverka det kliniska resultatet . Den pulmonella manifestationen av denna icke-tuberkulösa mykobakterier (NTM) – infektion är en av de svåraste att behandla former, vilket leder till betydande sjuklighet och dödlighet i denna population . M. abscessusstammar är mycket resistenta mot de flesta antibakteriella läkemedel . Den senaste utvecklingen av liposomalt amikacin för inandning för patienter med cystisk fibros föreslog ett terapeutiskt genombrott. Trots att sputumomvandlingen förbättrades i en fas 2-studie uppnåddes emellertid inte den primära slutpunkten (förändring från baslinjen till dag 84 på en semikvantitativ mykobakteriell tillväxtskala). Vi analyserade den minimala hämmande koncentrationen (MIC) av ett annat lovande nytt anti-tuberkulöst läkemedel, bedakilin, med 20 kliniska isolat av M. abscessus. Inga systematiska studier på fördelningen av MIC för M. abscessus har utförts tidigare.

Bedakilin är ett diarylkinolinläkemedel som nyligen licensierats för behandling av multidrugsresistenta Mycobacterium tuberculosis-infektioner. Det verkar genom hämning av mykobakteriellt F1F0-ATP-syntas och kännetecknas av utmärkt intracellulär bakteriedödande aktivitet och en hög ackumuleringshastighet . I tidigare studier visade bedakilin utmärkt in vitro-aktivitet mot M. tuberculosis, inklusive multidrugsresistenta stammar . Det nya läkemedlet har framgångsrikt och säkert använts vid behandling av både vuxna och barn multiresistent och omfattande läkemedelsresistent tuberkulos , även under längre perioder på så länge som 18 månader .

som för andra NTM rekommenderas in vitro-läkemedelskänslighetstestning av M. abscessus-stammar med konventionella läkemedel först efter att behandlingssvikt har inträffat . Vi presenterar in vitro bedakiline MIC-resultaten av 20 kliniska stammar av M. abscessus isolerad i vårt centrum mellan 2011 och 2016 från patienter med pulmonell NTM-sjukdom, inklusive tre patienter med cystisk fibros. I denna studie klassificerades 4/20 stammar (20%) som M. abscessus-underarter bolletii, medan alla andra tillhörde M. abscessus-underarterna abscessus. Den tredje. abscessus-underarter, M. abscessus-underarter massiliense identifierades inte bland våra stammar. MIC bestämdes med en modifierad agarutspädningsmetod på Middlebrook 7H10 agar, såsom beskrivits tidigare . MIC definierades som den lägsta läkemedelskoncentrationen som hämmade minst 99% av bakterieandelen efter en tvåfaldig seriell utspädning av respektive läkemedel (MIC99).

resultaten visas i tabell 1. Alla M. abscessus-stammar som testades uppvisade en MIC för bedakilin av 0,5 ml·ml−1, och 17/20 (85%) hade en MIC av 0,5 ml·mL−1. Median MIC för alla M. abscessus-stammar var 0,5 kg * mL-1, endast något högre än för M. tuberculosis (0,4 kg·mL−1) . För var och en av de tre M. abscessus−stammarna som isolerades från patienter med cystisk fibros var MIC också 0,5 kg·mL-1. M. abscessus subspecies bolletii visade en trend mot lägre MIC-värden än M. abscessus subspecies abscessus (chi-squared test: p=0.135). Så vitt vi vet är detta den första serien av publicerade MIC-värden för kliniska M. abscessus-stammar testade mot bedakilin. De enskilda stammarna som testats av Obregubbicn-Henao et al. och Andries et al. revealed mikrofoner på 1,0 UCG * mL·1 och 0,25 UCG·mL−1, respektive, båda liknar våra. Europeiska Utskottet för antimikrobiell Känslighetstestning Brytpunkt för M. tuberculosis är 0.25 occurg * mL-1, alltså 3/20 stammar (15%) hade en MIC lika med eller lägre än denna Brytpunkt, och de flesta stammar (17/20, 85%) visade en MIC nedan eller endast något högre än den (0,5 occurg·mL-1).

Tänk på att endast ett fåtal behandlingsalternativ för M. abscessusinfektioner finns tillgängliga , bedakilin kan vara ett effektivt alternativ i multidrug andra linjens terapi av denna mykobakteriella sjukdom. Vid normala orala doser behöll bedakilin en genomsnittlig plasmakoncentration på 0,6 mg·L−1, vilket visades i tidiga farmakokinetiska studier, och den distribuerades i stor utsträckning till vävnader , inklusive lungorna . Bedakilin minskade signifikant bakteriebelastningen i lungorna efter 4 dagars behandling åtminstone i en M. abscessus-infekterad musmodell , men däremot Lerat et al. rapporterade 2014 att bedakilin visade nästan ingen aktivitet i sina nakna möss. Philley et al. rapporterade att när bedakilin användes som räddningsterapi i en human studie av fyra patienter med M. abscessus sjukdom, var det klinisk förbättring i alla fall vid 3 månaders behandling, en fortsatt minskning av bakteriebelastningen i sputum hos hälften av alla patienter och inga allvarliga biverkningar. Men efter 6 månaders observation visade endast en patient fortfarande förbättring av kliniska symtom. I studien rapporterad av Philley et al. , samma bedakilindoser som de som rekommenderas för M. tuberkulos användes. På grund av den höga intracellulära ackumuleringshastigheten för det lipofila läkemedlet bedakilin är det troligt att även med en något högre MIC jämfört med den för M. tuberculosis kommer läkemedlet att vara effektivt mot M. abscessus-stammar utan att öka läkemedelsdoserna. Tidiga bakteriedödande aktivitetsförsök kan vara till hjälp för att selektivt demonstrera bedakilin in vivo-aktivitet utan andra bakgrundskombinationsläkemedel.

med tanke på den stigande förekomsten av M. abscessusinfektioner över hela världen liksom den frekventa multidrugsresistensen med efterföljande behandlingssvikt kan bedakilin vara ett alternativ i multidrugsbehandlingsregimer för svår eller återfallande sjukdom, potentiellt inklusive patienter med underliggande cystisk fibros. I vår studie inkluderades endast tre patienter med underliggande cystisk fibros, så kliniska prövningar med patienter med cystisk fibros är nödvändiga för att bekräfta denna potentiella användning.