Behandling av neuropatisk smärta vid multipel skleros (MS)

MS-patienter med neuropatisk smärta visade förbättring med användning av oral syntetisk cannabinoid nabilon.

multipel skleros är en kronisk demyeliniserande sjukdom i centrala nervsystemet (CNS). Svårighetsgraden och typen av associerade neurologiska symtom är beroende av platsen och graden av myelinförlust och axonal degeneration.1,2 symtomen är karakteristiskt progressiva, recidiverande och remitterande och kan vara förknippade med funktionshinder och försämring. Typiska symtom inkluderar: tremor, ataxi, muskelspasmer, svaghet, förlamning, svårigheter att tala, förstoppning, förlust av blåskontroll och smärta.3

cirka 70% av MS-patienterna lider av smärta och 8% av patienterna rapporterar att smärta var det första märkbara symptomet på sjukdomen.3 smärtsymtom var vanligare bland patienter med högre EDSS-poäng eller ryggmärgsinvolvering.3 även om smärta i MS-populationen kanske inte rapporteras oftare än i den allmänna populationen, rapporteras smärtintensitet, behovet av analgesi och effekten av smärta på aktiviteter i det dagliga livet vara högre hos patienter med MS.4-7 paradoxalt nog är de allvarligaste patienterna ofta resistenta mot standardterapin (dvs. aktuella analgetika, tricykliska antidepressiva medel, gabapentenoider, opioider etc.)

i den här artikeln kommer vi att presentera fallstudier av patienter med multipel skleros med neuropatisk smärta förbättrad med oral cannabinoid nabilon. Denna syntetiska kväve-substitutionsanalog av delta-9-tetrahydrocannabinol (THC), indikerad för anorexi och illamående hos cancerkemoterapi patienter (Kanada och Storbritannien), används också off-label för smärtlindring. Det är mer vattenlösligt än THC. Jämfört med oral THC har den en snabbare verkan, längre verkningstid och kortare halveringstid.8,9

senaste teoretiska och tekniska framsteg inom neurobiologi, neuroimaging, neurofysiologi, kartläggning av cannabinoidreceptorställen, upptäckten av både exogena och endogena ligander och undersökningarna av sambandet mellan tungmetalltoxicitet och MS verkar alla vara konvergerande.2,4,10 – 14 trots dessa framsteg i rymdåldern är vissa patienter lika envis resistenta mot behandling nu som de var på nittonde århundradet, då sjukdomen först vetenskapligt beskrivits i litteraturen.

kan det vara så att den rätta förståelsen av cannabinoidkemi, neurobiologi och farmakokinetik är nyckeln till att låsa upp komplex chimaera av etiologin, diagnos och behandling av de olika manifestationerna av MS?1,9,15-18 faktum är att nya publikationer har visat att cannabinoider kan ha signifikant effekt vid behandling av kronisk neuropatisk smärta i MS-populationen.18,19

fallstudier

fallstudierna som analyserades i denna artikel inkluderade varierande klassificeringar av MS: (1) primär progessiv, (2) återfallande remitterande, (3) sekundär progressiv och (4) atypisk MS. Mångfalden i denna patientpopulation och tillhörande medicinering behöver mandat olika sätt för intag, doser och titreringar av nabilon. De positiva resultaten som uppstod över ett så varierat MS-patienttvärsnitt påpekar ett behov av formella dubbelblinda randomiserade placebokontrollerade studier med lämpliga neurofysiologiska åtgärder och läkemedels farmakokinetisk labbarbete. De studerade fallen visade dock meningsfulla resultat och presenteras i sammanfattande form (Se tabell 1) tillsammans med några utvalda detaljerade fallstudier som indikerade typiska resultat.

en övergripande sammanfattning av Studiens mål, inställning, ämnen, resultatmått, interventioner och allmänna resultat sammanfattas nedan:

• mål: att rapportera om en fallserie av MS-patienter som effektivt behandlas för neuropatisk smärta med oral cannabinoid (nabilone).
• Inställningar: polikliniker för Universitetssjukhus.
• ämnen: MS-patienter med neuropatisk smärta hänvisade från husläkare och neurologer. Patienterna förhandsgranskades med DN4-frågeformuläret för neuropatisk smärta och EDSS. De uteslöts också om det fanns någon signifikant missbruksrisk eller psykiatrisk komorbiditet.
• resultatmått: numerisk betygsskala för smärta, kortform McGill Pain Questionnaire, smärta Handikappindex, neuropatisk smärtskala, Smärtdiagram. Fysisk undersökning inkluderade också jamar greppdynamometri och neurologisk bedömning.
• interventioner: dessa patienter initierades med låg dos nabilon som började med 0, 5 mg På natten. Vissa patienter titrerades upp till högre doser. Två patienter var mycket medicinkänsliga och svarade bättre på en sublingual vattenhaltig blandning av nabilon vid 0,2 mg/ ml. Samtidig medicinering och terapier övervakades. Behandlingstiden varierade från en till 18 månader.
• resultat: dessa patienter förbättrades signifikant i de flesta resultatmått. I flera fall reducerades eller eliminerades användningen av opioider och psykotropa läkemedel. Ingen större biverkning, tillvänjning eller tolerans utvecklades. Livskvalitet och sömn förbättrades också subjektivt i patientdagböcker.

Falldetalj #1 (Patient C)

en 57-årig före detta can-fabrikschef, gift far till två, har kronisk sekundär progressiv MS.år 2002 var hans tillstånd ytterligare komplicerat efter att ha genomgått operation för cervikal stenos. Tidigare medicinsk historia inkluderar sköldkörtelsjukdom, karpaltunnelfrisättning, vasektomi och tonsillektomi.

hans mediciner inkluderade Baklofen, Effexor, Alertec, Gabapentin 400 mg qid och Oxycocet 3 per dag, i genomsnitt för genombrottssmärta, liksom Duragesisk patch titrerad vid 100 mg varannan dag. Han hade fått regelbundna Botox-injektioner för spasticitet främst i benen.

fysisk undersökning avslöjade en höjd 5 ’ 7 ” med Vikt 150 kg. Blodtrycket (BP) var 133/98 mmHg. Neurologisk undersökning avslöjade tecken på spasticitet som involverade alla fyra extremiteterna. Han hade både knä och fotled clonus bilateralt och gick med en bred gång med anklarna plantar böjda. Spasticitet var en dominerande egenskap i de övre extremiteterna med långsamma rörelser i armar och ben. Han kunde bortföra axlarna till 90 grader. Han beskrev täthet i axlarna när han gjorde det. Han beskrev också en numb-liknande känsla som strålade från axlarna ner mot armbågarna. Innan han tog nabilone var hans neuropati smärtskala betyg 35.

han började på nabilone vid 0,5 mg QHS och noterade minskad muskelspasticitet i armarna och minskat intag av anxiolytika och opioder. Han noterade också ett ökat rörelseområde (axelabduktion till 120 grader) och prehensilstyrka. Han rapporterade att han kunde somna bättre på natten, en total minskning av smärta och en ökad komfort. Efter att ha tagit nabilone i tre månader var hans neuropatiska smärtskala nere till 22.

Case Detail # 2 (Patient E)

en 39-årig före detta promotionsarbetare, omgift mor till en, diagnostiserades av en neurolog som atypisk MS och av en reumatolog som svår fibromyalgi (FMS) och kronisk smärtsyndrom. Hon rapporterade att hon utvecklade mycket av sin svåra smärta som började i början av 1990-talet. före diagnosen FMS/MS i 1991 hade hon en glid-och fallolycka där hon landade rakt på höger höft och hade pågående smärta klagomål. Tidigare behandlingar inkluderade akupunktur, fysioterapi och massage som hon fortfarande tyckte var till hjälp. År 2002 kom hon ner med appendicit. Hennes sjukhusvistelse komplicerades av anfallsliknande aktivitet.

hennes mediciner före nabilone inkluderade Effexor XR, Codeine, Alprazolam, Nova – Hydrazide, Nasonex spray och Sodium Sulamyd ögondroppar. Hon hade också provat långverkande morfin. Hon använde regelbundet en badtunna hemma som hjälpte till med muskelsmärtor och spasmer.

när hon först såg beskrev hon smärtan som överallt. Hon beskrev stift och nålar i båda fötterna. Hon beskrev också domningar i armarna, gick i händerna, i benen och ner i fötterna. Andra symtom noterade inkluderade illamående, kräkningar, minskad aptit och nedsatt syn, nedsatt tal, rastlösa ben/kramper, intermittenta anfall, förlust av urinblåsa/tarmkontroll, hudutslag, svullnad, LED ”klick” och morgonstyvhet i ungefär en timme. Hon hade svårt att somna och vaknade vanligtvis trött på morgonen. Hennes handikappnivå var sådan att hon inte kunde gå, köra, laga mat, dammsuga, leka med sin dotter eller engagera sig i några hobbyer. Hennes neuropatiska smärtskala före nabilone var 60.

” … nya publikationer har visat att cannabinoider kan ha signifikant effekt vid behandling av kronisk neuropatisk smärta i MS-populationen.”18,19

hennes fysiska undersökning avslöjade en höjd av 5′ megapixlar” med en vikt av 130 IBS. BP var 106/75 mmHg. Hon hade utbredd allodyni till lätt beröring och var öm över alla 18 FMS-poäng. Hon satt i rullstol och hade svårt att flytta benen för att överföra eller stå upp. Reflexer var rask diffust men utan någon ihållande fotled klonus. Babinskis var tvetydiga. Hoffmans svar var positivt bilateralt. Jaw jerk kunde inte göras på grund av smärtinhibering.

hon startades på nabilone 1mg QHS. Hon rapporterade att kunna sova mycket bättre utan avbrott under natten. Hon beskrev också känslan mindre deprimerad och en märkbar minskning av illamående och ångest. Mängden mediciner hon tog hade också minskat, framför allt Effexor, Alprazolam och opioider. Hon rapporterade ett ökat rörelseområde och kunde nu gå ut ur rullstolen och leka en kort stund med sin dotter. Efter att ha tagit nabilone i 6 månader var hennes neuropatiska smärtskala 40. (Hon fortsätter att ta detta 18 månader senare).

Case Detail # 3 (Patient H)

denna 71 år gamla kvinna sågs med primär progressiv MS.hon hade inte arbetat sedan 1987 vid tidpunkten för hennes diagnos. MS-kursen hade varit aggressiv och lämnade sin rullstol bunden i 2 år. Innan dess använde hon en vandrare i 15 år. Hon bor med sin halvpensionerade revisor. Hon krävde skötare vård dagligen och använde en motoriserad rullstol för alla sina kontorsbesök. På en av hennes bedömningar (ett husbesök) presenterade hon en bra attityd. Hennes hem verkade snyggt och städat. Trots detta hade hon fortfarande svår brännande smärta i hela ryggraden och benen. Hon hade inte kunnat få en god natts sömn de senaste tio åren. Hon var mycket intolerant mot de flesta läkemedel som tricykliska, antikonvulsiva medel, icke-steroida antiinflammatoriska medel och lågdosopioider på grund av överdriven illamående, gastrointestinal nöd, yrsel.

före nabilone var hennes neuropatiska smärtskala 56. Hon försökte nabilone initialt vid 0.5 mg På natten men rapporterade att de var alltför sederade vid den dosen. Efter att ha tagit nabilon i en lägre dos i suspension beskrev hon många av hennes symtom som kraftigt minskade. Hon säger att hon nu kan sova bra för första gången på tio år. Efter att ha tagit nabilone sjönk hennes neuropatiska smärtskala till 45. Hon noterade att det var den enda receptbelagda medicinen som hade minskat hennes smärta och förbättrat hennes livsstil utan biverkningar, tillät henne att sova och förbättrade, något, hennes funktionsnivå (förmåga att överföra, klä sig, Mata). Nyligen blev hon kontaktad via telefon och rapporterade att med nabilone droppar kände hon det bästa hon hade på 20 år.

diskussion

nuvarande protokoll för hantering av multipel skleros betonar behovet av terapier riktade mot symptomhantering och sjukdomsmodulering. Ändå är de mest allvarliga smärtpatienterna ofta eldfasta mot standardterapin, men ganska mottagliga för lågdos sublingual cannabinoidterapi. Det verkar som om cannabinoider kan spela flera roller i behandlingen av MS.

i neurobiologimodellen är effektiviteten hos cannabinoidmekanismen (endogent system med receptorer och ligander till exogen stimulering) kopplad till den aktuella liganden (CB1, CB2 eller CBD) och bindningsstället, som kan vara lokalt eller centralt eller vid ryggmärgs dorsala horn. De receptorställen som anses vara aktiva är CB1, CB2 eller CBD och mu opiodreceptorstället. Nabilons farmakokinetik bestäms av en individs unika biokemi. Doseringen måste därför övervakas och titreras individuellt.20

cannabinoids uppenbara synergi med opioider, när det gäller smärtlindring, modelleras som ett utnyttjande av både olika och liknande receptorställen. Nabilone har en opioidsparande effekt som ses i vår patientpopulation.21 nettoeffekten är att doser av andra läkemedel (t.ex. opioider och anxiolytika)22 ofta kan titreras noggrant när nabilon läggs till deras regim.

tillhörande effekter

förbättrad sömn är uppenbar i vår studiepopulation. Sömnstudier gjorda med våra patienter—en gång titrerad ner på andra mediciner och stabiliserad på nabilone—avslöjar mindre avbrott, mer REM-sömn och mer Steg IV EEG-sömn. I huvudsak en mer normal sömnarkitektur. Detta har styrkts i formella sömnstudier gjorda med några av patienterna i vår kohort. Minskad ångest har också noterats i vår patientpopulation och i litteraturen. Detta är också en riktning för ytterligare kontrollerade studier. Det finns både en fristående effekt och en synergi med anxiolytika som bensodiazepiner.22

en annan tillhörande effekt av nabilon är kontrollen av spasticitet. Det finns också några bevis för att nabilone förbättrar nocturia.8

Sjukdomsmodifiering

cannabinoider har visat sig ha immunmodulerande effekter inklusive: antiinflammatoriska egenskaper, nedreglering av T-hjälpen 1-cytokiner och förbättring av produktionen av th-2 (skyddande) cytokiner. Denna förändring har också visat sig vara av terapeutisk nytta i MS. CB: er utövar också en neuromodulatorisk effekt på neurotransmittorer som är involverade i den neurodegenerativa fasen av MS och minskar uttrycket av större histokompatibilitetskomplex – typ II (MHC–II).23

det är så att hos MS-patienter, särskilt de svårare och/eller långvariga patienterna, att de är eldfasta eller upplever biverkningar med standardterapin för deras tillstånd. Det är i denna särskilt svåra befolkning som nabilone lyser mest som ett löfte för framtida forskning.

det kan inte finnas några andra läkemedel för att det ska vara synergistiskt med och dess fristående verkan, som ses med några av våra studiepatienter, är att administrera mycket små vattenhaltiga lösningsdoser av nabilon, sublinguellt, genom droppen, under tungan. Det antas att dess dokumenterade effektivitet med denna patientpopulation är genom att försiktigt stimulera hjärnans egen tillverkning av endokannabinoider. Våra observationer verkar underbygga endocannabinoidmodellen för etiologin hos MS och föreslå ett nytt paradigm och modell för vidare forskning

Endocannabinoider

endocannabinoidmodellen för MS etiologi har beskrivits i litteraturen. Detta nya intagssätt stimulerar endocannabinoidproduktion på ett sätt som liknar homeopatiska sublinguala formuleringar i enlighet med Arndt-Scultz-regeln, där en mindre dos är mer potent än en större dos. Produktionen centralt av endocannabinoider utlöses på ett sätt som liknar produktionen av endorfiner, centralt, genom akupunktur.

en ytterligare skärningspunkt mellan endocannabinoids neurobiologi och intagssätt är ett transdermalt leveranssystem för en korrekt dosering av cannabinoider till den faktiska platsen som behövs med minimal adriamycin ADR och toxicitet i centrala nervsystemet. Detta kommer att bli föremål för vår framtida kliniska forskning.

slutsats

denna studie tyder på att nabilon verkar användbart hos MS-patienter med neuropatisk smärta. Förbättring av sådana symtom som muskelspasticitet noterades också. Förbättring av symtom som bruten sömnarkitektur, ångest, depression och funktionella förmågor noterades också. De bevis som samlats stöder endocannabinoidmodellen för etiologin hos MS. mer allvarliga patienter verkade hjälpas mer av lägre doser och alternativa absorptionssätt, t.ex. sublingual och transdermal (under utredning). Ytterligare randomiserade kontrollerade studier kommer att behövas för att validera var och en av dessa preliminära resultat.

Disclosure

ekonomiskt stöd från Valeant Pharmaceuticals erkänns i skrivandet av denna artikel.

resurser

• 1. Pertwee RG. Cannabinoider och multipel skleros, farmakologi och terapi. 2002. 95:165-174.
• 2. Costello K och Harris C. En översikt över multipel skleros: diagnos och hanteringsstrategier. Ämnen i Advanced Practice Nursing Journal. 2006. 6(1).
• 3. Fryze, Teare L och Zajicek J. användningen av cannabinoider vid multipel skleros. Expertutlåtande investera droger. Juli 2005. 14(7): 859-869.
• 4. Malfitano AM, Matarese G och Bifulco M. från cannabis till endocannabinoider vid multipel skleros: ett paradigm för autoimmuna sjukdomar i centrala nervsystemet. Curr-läkemedel riktar sig mot CNS Neurol Disord. 2005. 4(6):667-675.
• 5. Svendsen KB, Jensen TS och Bach FW. Minskar cannabinoid Dronabinol central smärta vid multipel skleros? Randomiserad dubbelblind placebokontrollerad crossover-studie. Brit Med J. 2004. 329:253-258.
• 6. Azad SC, Rammes G. cannabinoider i anestesi och smärtbehandling. Curr Opin Anestesiol. 2005. 18(4):424-427.
• 7. Zajicek J, et al. Cannabinoider för behandling av spasticitet och andra symtom relaterade till multipel skleros (CAMS-studie): multicenter randomiserad placebokontrollerad studie. Lancet. 2003. 8:362 (9395):1513.
• 8. Martyn CN, et al. Nabilon vid behandling av multipel skleros.Lancet. 1995. 345: 579.
• 9. Svendsen KB, et al. Effekt av syntetisk Cannabinoid Dronabinol på Central smärta hos patienter med multipel skleros. Ugeskr Laeger. 2005. 167(25-31):2772-2774
• 10. Croxford JL. Terapeutisk potential för cannabinoider vid CNS-sjukdom. CNS-läkemedel. 2003. 17(3):179-202.
• 11. Shohami E och Mechoulam R. multipel skleros kan störa Endocannabinoid Hjärnskyddsmekanism. Proc Natl Acad Sci USA. 2006. 18;103(16): 6087-6088.
• 12. Cabranes A, et al. Minskade endocannabinoidnivåer i hjärnan och fördelaktiga effekter av medel som aktiverar cannabinoid-och/eller vanilloidreceptorer i en råttmodell av multipel skleros. Neurobiol Dis. 2005. 20(2):207-217
• 13. Wade DT, Makela P, Robson P, House H och Bateman C. har cannabisbaserade medicinska extrakt generella eller specifika effekter på symtom vid multipel skleros? En dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie på 160 patienter. Mult Scler. 2004. 10(4):339-340.
• 14. Zajicek J, et al. Cannabinoider för behandling av spasticitet och andra symtom relaterade till multipel skleros (CAMS-studie): multicenter randomiserad placebokontrollerad studie. Lancet. 2003. 8:362 (9395):1513.
• 15. Ortega-Gutierrez S, et al. Aktivering av endocannabinoidsystemet som terapeutiskt tillvägagångssätt i en Murin modell av multipel skleros. FASEB J. 2005. 19(10):1338-1340.
• 16. Zajicek JP, Sanders HP, Wright de, Vickery PJ, Ingram WM, et.al. Cannabinoider i multipel skleros (CAMS) studie: säkerhets-och effektdata för 12 månader uppföljning. J Neurol Neurosurg Psykiatri. 2005. 76(12):1612.
• 17. Wade DT, Makela P, Robson P, House H och Bateman C. har cannabisbaserade medicinska extrakt generella eller specifika effekter på symtom vid multipel skleros? En dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie på 160 patienter. Mult Skleros. 2004. 10(4):339-340.
• 18. Notcutt W et al, initiala erfarenheter med medicinska extrakt av cannabis för kronisk smärta: resultat från 34 ’av 1’ studier. Bedövning. 2004, 59(5):440-52.
• 19. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, och unga CA. Randomiserad, kontrollerad studie av cannabisbaserad medicin vid central smärta vid multipel skleros. Neurology. 2005. 27:65(6):812-819.
• 20. Rodriquez de Fonseca F, Del Arco I, Bermudez-Silva FJ, Bilbao A, Cippitelli A och Navarro M. endocannabinoidsystemet: fysiologi och farmakologi. Sprit. 2005. Jan-Feb; 40 (10: 2-14 ePUB 18 November 2004.
• 21. Roberts JD, et al. Synergistisk affektiv analgetisk interaktion mellan delta 9-tetrahydrocannabinol och morfin, European Journal of Pharmacology. 2006. 530:54-58
• 22. Chichewicz DL. Synergistiska interaktioner mellan cannabinoid och opioidanalgetika. Life Sci. Jan 30, 2004; 74(11):1317-1324.
• 23. Mestre L, et al. Farmakologisk modulering av endocannabinoidsystemet i en viral modell av multipel skleros. J Neurochem. 2005. 92(6):1327-1339.