biokemiska markörer för kolorektal Cancer-nuvarande och framtida

introduktion

kolorektal cancer (CRC) är en av de vanligaste cancerformerna i världen, med över en miljon nya fall per år. CRC är den näst ledande orsaken till cancerdöd i USA.1 under de senaste åren har en ökning av förekomsten av kolorektal cancer inträffat hos yngre personer (i åldern<50 år). Från och med början av 1990-talet ökade incidensen bland yngre vuxna från 8,6 per 100 000 1992 till 12.5 per 100 000 år 2015, en total ökning med 45%.2,3 med tiden ökar förekomsten av CRC hos yngre patienter. I Kina, på grund av förändringar i kost och livsstil, ökar sjukligheten i samband med CRC, och CRC har nyligen börjat påverka yngre människor. En av de primära riskfaktorerna för kolorektal cancer är fetma, ett tillstånd som vanligtvis bedöms med hjälp av en skala som kallas body mass index (BMI).4 den underliggande etiologin för CRC inkluderar både genetisk variation och miljöexponering. Det har föreslagits att samspelet mellan genetiska varianter och miljöriskfaktorer, känd som Gen–miljöinteraktion, också kan bidra till en ökning av CRC-risken.5 majoriteten av fallen beror på dåliga kostmönster, värdimmunitet och livsstilsfaktorer som rökning, låga fysiska aktivitetsnivåer och fetma. Andra gastrointestinala störningar, såsom inflammatorisk tarmsjukdom som kännetecknas av kronisk inflammation, slemhinnestörning och överdriven produktion av reaktiva syrearter, fungerar som riskfaktorer vid cancerstart. Under de senaste åren har en ny och anmärkningsvärd faktor i utvecklingen av cancer och andra relaterade tarmsjukdomar uppstått; mag-tarmkanalen mikrobiota.6 karcinogenes är en lång, komplex och gradvis process. Prognosen för patienter med koloncancer är korrelerad med det patologiska stadiet vid detekteringstillfället och det är mycket viktigt att hitta markörer som skulle upptäcka en malign tumör så tidigt som möjligt.7 Det är därför sökandet efter nya biokemiska markörer i blod är nödvändigt. Kolorektal cancer är en allvarlig sjukdom som kännetecknas av snabb progression, invasivitet och hög resistens mot behandling. Att diagnostisera CRC i ett tidigt skede är inte lätt, eftersom cancer ofta är asymptomatisk. Screening kräver verktyg och metoder som är både mycket känsliga och specifika när man diagnostiserar de tidiga stadierna av cancer. De måste vara säkra, billiga och allmänt accepterade. En tumörmarkör kan detekteras i en fast tumörvävnad, i en lymfkörtel, benmärg, perifert blod eller andra biologiska material (urin, ascites och avföring).8 flera markörer för kolorektal cancer, inklusive karcinoembryoniskt antigen (CEA), kolhydratantigen (CA 19.9), vävnadspolypeptidspecifikt antigen (TPS), tumörassocierat glykoprotein-72 (TAG-72) och hematopoietiska tillväxtfaktorer (HGF-s) har erkänts och accepteras i rutinmässig klinisk praxis.9 den första diagnostiska undersökningen är ofta ett enkelt, icke-invasivt och billigt fekalt ockult blodprov (Figur 1). Emellertid är fekalt blod en icke-specifik indikator på kolorektal cancer, eftersom det inte bara kan komma från cancerskador utan också från polyper. Distal endoskopi, som är guldstandarden vid diagnos av CRC, möjliggör diagnos av förändringar i realtid och gör det möjligt för läkare att utföra en målbiopsi och histopatologisk analys. Endoskopisk ultraljud, datortomografi och magnetisk resonansavbildning (MRI) med fullständig klinisk bedömning gör valet av terapeutisk behandling möjlig.

Figur 1 uppdelning av kolorektala cancermarkörer.

nya tekniska och analytiska framsteg har ökat vetenskaplig biomarkörforskning. Inom en snar framtid förväntas tillkomsten av nya urinanalyser med hög effekt som skulle minska CRC-dödligheten. I kolorektal cancer används molekylära (t.ex. mutationer i kras -, NRAS -, BRAF -, PIK3CA-generna) och immunhistokemiska markörer (t. ex. TS, P21, PTEN-proteiner) för att bedöma prediktiva mål. Molekylära markörer i kolorektal cancer kan delas in i somatiska mutationer och mikrosatellitinstabilitet (MSI).

klassiska tumörmarkörer

Karcinoembryoniskt antigen (CEA) är ett glykoprotein onkofetalt antigen som uttrycks i många epiteltumörer. Detta relativt billiga blodprov, som först beskrevs av Gold och Freedman 1965, var en del av de mest rekommenderade övervakningsstrategierna.10 CEA är ett glykoprotein som bildas i cellerna i tjocktarmen. Sjuttio procent av patienterna med CRC har höga CEA-nivåer under diagnosen, vilket gör det till en mycket bra markör för behandling och övervakning av sjukdomen efter resektion. Även om CEA vanligtvis anses vara en cancermarkör, kan dess koncentrationer också höjas i en mängd godartade tillstånd, inklusive hepatit, pankreatit, obstruktiv lungsjukdom och inflammatorisk tarmsjukdom. Enligt allmänt accepterade måttenheter anses värden på upp till 5 ng/mL vara normala antigennivåer i blod. Det har observerats att dessa värden hos rökare, i fall av sårkolit eller levercirros, kan ökas upp till 10 ng/mL11. Tan et al genomförde en kvantitativ metaanalys av 20 studier med 4285 patienter och undersökte CEA-prestandaegenskaper när de användes för att upptäcka återfall av kolorektal cancer. Total känslighet befanns vara 0.64 och specificitet 0.90.12 studien av Chen et al i Taiwan undersökte om stigande CEA var ett mervärde vid detektering av postoperativa återfall. I en studie på 4841 patienter hade 999 förhöjd CEA (definierad vid > 5 ng/mL) och ett återfall. Cirka tre fjärdedelar av dessa patienter hade återkommande upptäckt på annat sätt samtidigt som den första ökningen av CEA.13 patienter som behandlas för kolorektal cancer bör ha CEA-nivåer övervakade var 3: e månad. Tyvärr observeras en ökning av CEA-koncentrationen endast ibland under det första steget av CRC. Detta händer oftast i de avancerade stadierna av cancer. En ökad koncentration av CEA före operation kan korrelera med en negativ prognos.

CA 19,9 (kolhydratantigen) är ett glykoprotein som kännetecknas av en hög molekylvikt som kan frisättas till blodet. Denna markör används vid diagnostik av bukspottskörtel -, kolorektal-och magcancer. Liksom CEA är det inte specifikt för en viss histologisk typ av karcinom och det organ som det kommer från. Vukobrat-Bijedic et al visade att CA 19.9 är mindre känslig än CEA.14 de kombinerade analyserna av CEA och CA 19.9 kan öka diagnostisk känslighet vid upptäckt av kolorektal cancer. Vidare används bestämningen av båda dessa markörer som en postoperativ prognostisk faktor vid utvärderingen av sjukdomsstadiet och överlevnadshastigheten.15 Nakatani et al i sin forskning från 2012 tillhandahöll data som koloncancer i regionen sigma hade extremt höga koncentrationer av CEA och CA19.9.16 Det finns ingen signifikant ökning av känsligheten genom att kombinera CEA och CA 19.9 bestämningar. Både ca 19,9 koncentration och känslighet ökar med högre Dukes stadium av sjukdom, men korrelerar inte med tumörplatsen och antalet positiva lymfkörtlar. Patienter med Dukes ’ C-tumörer med preoperativa ca 19,9-koncentrationer högre än 37 U/mL hade en kortare sjukdomsfri överlevnadsperiod.17

Vävnadspolypeptidspecifikt antigen (TPS) har beskrivits som en användbar tumörmarkör i många maligna cancerformer och som en svarsfaktor vid övervakning av kemoterapi i olika avancerade gastrointestinala karcinom.18 Det är en singulär konjugerad kedja av polypeptid, som produceras i olika faser av molekylcykeln (S eller G2) och därefter frigörs till vävnad efter mitotisk uppdelning. Vävnadspolypeptidspecifikt antigen (TPS) är ett lösligt fragment härlett från den karboxiterminala änden av cytokeratin 18. Hög TPS-koncentration är en markör för tumöraktivitet, men inte nödvändigtvis tumörmassa. Nivån av TPS i blod, starkt associerad med proliferation av cancerceller, är en funktion av celldelningshastigheten. Uppskattning av vävnadspolypeptidspecifikt antigen kan vara tillämpligt i de tidiga stadierna av cancer. En hög nivå av vävnadspolypeptidspecifikt antigen förekommer hos cirka 60-80% av patienterna med kolorektal cancer.19 överlevnadsgraden var signifikant lägre hos patienter med initialt högre koncentrationer av TPS. Upprepad bestämning av TPS-koncentration under behandling kan vara av klinisk betydelse, särskilt som en markör för uteblivet svar. Därför är TPS överlägsen den vanliga CEA.18 hos asymptomatiska patienter som kräver aktiv behandling på grund av en generellt dålig prognos verkar förändringar i förhöjda TPS-nivåer vara användbara vid bestämning av behandlingens längd.20

Tumörassocierat glykoprotein-72 (TAG-72) är ett glykoprotein bildat i gallkanalendotelceller, gastrisk epitel eller njurbäckenceller. Det är en mucinliknande molekyl med en Molmassa på över 1000 kDa. TAG-72 finns på ytan av många cancerceller, inklusive kolon -, äggstocks -, bröst-och bukspottkörtelceller.7 Guadagni et al visade att serumkoncentrationer av TAG-72, CEA, CA 19.9 var förhöjda hos 43%, 43% respektive 27% av patienterna med kolorektal cancer. Det är lämpligt att bestämma TAG-72 tillsammans med andra markörer, främst CEA. Sextioen procent av patienterna hade minst en markör med förhöjda nivåer vid mätning av dessa tre markörer.21

analys av ctDNA i perifera blodprover, så kallade flytande biopsier, har potential att urskilja tidig upptäckt av CRC och fungera som ett prognostiskt, övervaknings-och prediktivt verktyg. Ett antal studier beskriver användningen av ctDNA-metyleringsmarkörer för diagnos och prognos för kolorektal cancer. Hittills har den högsta noggrannheten för CRC-detektion erhållits genom SEPT9-hypermetyleringsanalys, särskilt i kombinerade paneler. De höga känsligheterna på upp till 100% och specificiteterna på upp till 97% av SEPT9-metylering ctDNA-analys tyder på en diagnostisk roll för denna kandidatmarkör.22 dessutom har Lou et al visat att en enda ctDNA-metyleringsmarkör, cg10673833, kan ge hög känslighet (89,7%) och specificitet (86,8%) för detektering av CRC och precancerösa lesioner i en högriskpopulation i en prospektiv kohortstudie.23 flera studier fann att onormal metylering av septin9 (mSEPT9) i blodet kan användas som en tidig diagnostisk markör för kolorektal cancer. Med den senaste andra generationens msept9-analys fann Zhi Yao Ma et al en signifikant högre känslighet för mSEPT9 än CEA för diagnos av CRC (73,2% mot 48,2%; P < 0,001), särskilt för patienter med stadium II och III cancer.24 Toth et al rapporterade liknande resultat, med respektive känsligheter på 95,6% (88/92) och 51,8% (14/27) och specificiteter på 84,8% och 85,2% för mSEPT9 och CEA20.25 i en annan ny studie visade sig mSEPT9 också ha ett högre diagnostiskt värde än CEA för både känslighet (61,8% mot 35,0%) och specificitet (89,6% mot 62,6%).26

insulinliknande tillväxtfaktorbindande protein 2 (IGFBP-2) är ett extracellulärt protein som binder insulinliknande tillväxtfaktor 2 (IGF-2) och med en mindre affinitet insulinliknande tillväxtfaktor 1 (IGF-1). IGFBP-2 spelar en viktig roll i värmechockprotein 27-medierad cancerprogression och metastasering. IGFBP – 2 serumnivåer rapporterades vara signifikant förhöjda hos patienter med koloncancer i tre studier.27,28

nyligen har flera inflammatoriska markörer inklusive förbehandling neutrofil till lymfocytförhållande (NLR) använts som prognostiska faktorer, eftersom värdinflammatoriskt svar på cancer tros bestämma sjukdomsprogression.29 Dimitriou et al har funnit att hos patienter med CRC är en förbehandling NLR över 4,7 en dålig prognostisk faktor för sjukdomsfri överlevnad, 5-års överlevnad och total överlevnad. Den dåliga prognostiska effekten av NRL förstoras hos CRC-patienter i steg II.30

koncentrationen av IGFBP-2 verkar vara en prognostisk faktor som starkt korrelerar med total överlevnad.27 Heat shock protein 60 (HSP60) är en nyckelfaktor involverad i inflammation, och hsp60-nivåer i serum kan också ökas hos patienter med inflammatoriska patologier såsom ulcerös kolit och Crohns sjukdom.31 Vocka et al indikerade att serum HSP60 kunde användas som en effektiv prognostisk biomarkör för CRC med samma känslighet som CEA och bättre känslighet än CA19-9.27

hematopoietiska tillväxtfaktorer

kolorektala cancerceller kan producera hematopoietiska tillväxtfaktorer (HGFs). Stamcellsfaktor (SCF), makrofagkolonistimulerande faktor (M-CSF) och granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF) är medlemmar i glykoproteincytokiner som kallas kolonistimulerande faktorer (CSF) eller HGF. Hematopoietiska tillväxtfaktorer är involverade i reglering av tillväxt och spridning av cancer. HGFs reglerar proliferationen av hematopoietiska stamceller och kan också påverka proliferationen av icke-hematopoietiska celler (Figur 2). Cellytreceptorer för HGF har detekterats i koloncancercellinjer och stimuleringen av tumörcellsproliferationer sker via dessa receptorer. Flera studier har visat att HGFs också kan stimulera proliferationen av icke-hematopoietiska celler och effekten av dessa cytokiner är inte begränsad till benmärgsceller.32 HGFs kan verka på cancervävnad på ett autokrint sätt eller på att stödja vävnader och blodkärl för att producera en miljö som bidrar till utvecklingen av cancer. Receptorer av HGFs har detekterats i kolorektala cancercellinjer och stimulering av CSFs-receptorer inducerade proliferationen av tumörceller. HGFs kan också inducera normala celler, såsom tumörassocierade makrofager (TAM) och endotelceller, för att producera ytterligare cytokiner som stöder den maligna processen. Flera cellinjer av en malign tumör har visat sig utsöndra stora mängder CSFs. Mroczko et al fann att blodkoncentrationen av M-CSF och granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) var signifikant högre hos kolorektala cancerpatienter jämfört med kontroller.33 nivån på båda markörerna var beroende av tumörstadiet, men endast M-CSF visade signifikanta skillnader. Dessutom fann man att m-CSF-serumnivåerna var högre hos patienter med lymfkörtel eller avlägsna metastaser. Den diagnostiska specificiteten och känsligheten hos M-CSF var 95% respektive 65%. Alla diagnostiska kriterier såsom känslighet, specificitet och område under ROC-kurvan var lägre för G-CSF än för M-CSF. Därför verkar M-CSF vara en bättre markör än G-CSF i diagnosen och prognosen för kolorektal cancer. Andra studier visade förhöjda nivåer av flera proinflammatoriska cytokiner, såsom interleukin-6 (IL 6), interleukin-8 (IL 8), tumörnekrosfaktor-bronkiolit (TNF-bronkiolit) och akutfasproteiner hos patienter med kolorektal karcinom och andra maligniteter.34,35 Mroczko et al visade en potentiell roll för stamcellsfaktor och interleukin-3 (IL 3) som tumörmarkörer för kolorektal cancer, särskilt i kombination med CEA och CA19-9.36

Figur 2 rollen av hematopoietiska tillväxtfaktorer och deras receptorer i tumörutveckling.

enzymer

nyligen genomförd forskning av Jelski et al om användningen av enzymer som markörer för kolorektal cancer, inklusive alkoholdehydrogenas (ADH), cathepsin D och lysosomala exoglykosidaser rapporterade att aktiviteten av alkoholdehydrogenas är signifikant högre i cancerceller än i frisk vävnad och aktiviteten av aldehyddehydrogenas (ALDH) skiljer sig inte mellan friska och cancervävnader. ADH-aktivitet verkar vara oproportionerligt högre jämfört med aktiviteten hos ALDH i cancervävnad. Detta skulle föreslå att cancerceller har en större förmåga för etanoloxidation och betydligt mindre förmåga att avlägsna acetaldehyd än friska vävnader. Acetaldehydkoncentrationen kan öka i cancervävnad och intensifiera karcinogenesen. Dessutom visade samma studier att endast aktiviteten hos ADH I (de viktigaste kolonisoenzymerna av alkoholdehydrogenas) är markant högre i kolorektal cancer än hos friska kolonceller.37 Den höga aktiviteten hos enzymer i cancervävnader återspeglas i en ökning av deras nivå i blodet. Serumets totala ADH-aktivitet har förändrats under CRC. Ökningen av den totala aktiviteten av alkoholdehydrogenas var positivt korrelerad med isoenzym klass I av ADH, så orsaken till ökningen av serum total alkoholdehydrogenas under kolorektal cancer är en höjning av klass i ADH-isoenzymer.38 dessutom tenderade den totala serumaktiviteten för ADH och ADH I att vara högre hos patienter med kolorektal cancer med mer avancerade stadier. Den diagnostiska känsligheten för ADH I var 76%, specificitet 82%, positiva och negativa prediktiva värden var 85% respektive 74%. Area under Receiver Operating Characteristic (ROC) kurva för ADH i var 0,72. Dessa resultat tyder på en potentiell roll för ADH (särskilt ADH I) som markörer för kolorektal cancer, men ytterligare undersökning och bekräftelse genom en prospektiv studie är nödvändig.39 uppskattning av alkoholdehydrogenasaktivitet kan utföras i de flesta laboratorier.

utveckling av kolorektal cancer och dess metastaser kan stödjas av exoglykosidaser som frigörs av makrofager.40,41 Szajda et al uppvisade en markant ökning av N-acetyl-AA-D-hexosaminidas, dess isoenzymer A och B-aktivitet i blod och urin hos CRC-patienter.42 waszkiewicz et al rapporterade att den höga nivån av cathepsin D beror på ökad nedbrytning och boåterställning av Glykokonjugat i kolorektalt adenokarcinom.31 de lysosomala exoglykosidaserna är ospecifika. Deras aktivitet är också hög i andra cancerformer, såsom sköldkörtel, njure, bukspottkörtel, äggstockar, liksom sådana sjukdomar som idiopatisk artrit hypertoni, glomerulonefrit eller efter levertransplantation.43-46

ornitindekarboxylas (ODC) aktivitet är högre i kolorektal cancer och ökar gradvis från normal, genom adenomatös, till cancer. Det har visats att ODC-aktivitet i mikroskopiskt normal kolonvävnad från patienter med CRC är högre än i normal kolon hos patienter utan CRC.47

cirkulerande tumörceller (CTC)

vid cancer (inklusive kolorektal cancer) orsakas döden sällan av själva primärtumören men beror på bestämning, dvs avlägsna metastaser, som kan utvecklas år efter den primära tumörresektionen. Cirkulerande tumörceller (CTC) har rapporterats hos patienter med metastaserad CRC som en oberoende prediktor för total och progressionsfri överlevnad. Det finns minst tre fördelar med CTC. Den första är övervakningen av behandlingseffektiviteten hos CRC-patienter. Den andra är den molekylära karakteriseringen av fångade CTC för målinriktad behandling, och den tredje är odlingen av fångade CTC för läkemedelskänslighetstestning. Alla dessa tillvägagångssätt tillåter forskare att känna igen och svara på förändringar av fenotypen av cancerceller under sjukdomsprogression och introducera personlig medicin i klinisk praxis. Trots lovande resultat inkluderar beslut om sjukdomsstadium och adjuvansbehandling fortfarande inte CTC-resultat. Detta beror till stor del på bristen på standardiserade och automatiserade CTC-detekteringssystem, såsom CellSearch, som för närvarande har en dominerande ställning inom området CTC-detekteringsanordningar.48 CTC: s roll som prognostiska markörer för primär kolorektal cancer har beskrivits i många studier.49,50 detektion av CTC i serum hos patienter efter resektion av kolorektal, lever eller många andra metastaser är associerad med sjukdomsprognosen. Under 2008 rensades cellsearchtm-systemet (Veridex LCC, Raritan, NJ, USA) av US Food and Drug Administration (FDA) som ett diagnostiskt verktyg för att identifiera och räkna CTC i blodprover hos patienter med metastatisk koloncancer. Jämfört med andra tekniker såsom omvänd transkription-polymeraskedjereaktion (RT-PCR) är CellSearchTM-systemet en utmärkt plattform för detektering av CTC i klinisk miljö. FDA godkänt CEllSearchTM-system och två paneler av antikroppar mot cytokeratiner: cytokeratin 8, 18 och 19 (CK8/18/19) och CK8/18/19/20, användes för detektering av CTC. Cytokeratin 20 (CK20) är en väletablerad markör för kolon epitel. Welinder et al föreslår att CK20 är en biomarkör för CTC hos patienter med metastatisk kolorektal cancer.51 betydelsen av CTC-ämnet blir tydligt i samband med den snabba integrationen av utvärderingen av K-ras-mutationer i onkologernas dagliga praxis. Bedömning av närvaron av K-ras-mutationer i cancerceller hos patienter behandlade med epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) tyrosinkinashämmare (TKI) utfördes av Pao et al.52 denna studie föreslog en koppling mellan K-ras-mutationer och frånvaro av svar på EGFR-TKIs-behandling. Förutom att bestämma statusen för CTC K-ras kan bedömning av andra gener i fångad CTC förbättra prediktivt svar på behandlingen. Gazzaniga et al bestämde uttrycksprofilen för multidrugsresistensrelaterade proteiner (MRP) hos patienter med diagnos av CRC i CTC isolerade från perifert blod.53

K-RAS-mutationer

utvärdering av mutationer i KRAS är ett exempel på tillämpningen av det molekylära testet som behövs för att införa målinriktad terapi i en specifik patientgrupp, i detta fall kolorektala cancerpatienter. Numera är denna forskning nödvändig för att fatta beslut om behandlingen av dessa patientgrupper. Kras-genen kodar ett litet protein som är involverat i aktiveringen av kaskaden av signalvägar, inklusive receptorsignalväg för epidermal funktionstillväxtfaktor (epidermal tillväxtfaktorreceptor-EGFR), som anses vara grundläggande vid reglering av epitelceller för liv, tillväxt och canceromvandling.54 RAS-proteinet fungerar som en signalgivare från aktiverad EGFR. EGFR-aktivering (genom att länka till dess ligand) leder till aktivering av RAS RAF/MAPK och PI3K/AKT, och ökad proliferation och hämning av cancercellapoptos. Som ett resultat av mutationen i RAS bildas ett protein kodat av den muterade genen, vilken på grund av svår hydrolys fortfarande förblir i en aktiv form (RAS-GTP). I cellerna med en mutation i KRAS finns en konstant signaltransduktion som inducerar mitogenes, oavsett om EGF-receptorn är aktiverad. Analys av mutationer i KRAS möjliggör stratifiering av patienter med metastatisk kolorektal cancer för behandling med anti-EGFR mAb och mutationer i KRAS är en negativ prediktor för denna terapi.55 mutationer i kras i kolorektal cancer förekommer oftast i kodon 12, 13 av exon 2 (i nästan 40% av kolorektal cancer), mindre ofta aktiverar KRAS-mutationer i kodon 59, 61, 117 och 146. Föreningen av kolorektal cancerplats och metastasplats med närvaron av mutationer i KRAS hittades. Patienter med mutationer i kodon 12 och 13 var mer benägna att ha kolorektal cancer på höger sida av tjocktarmen jämfört med patienter utan KRAS-mutationen.56

sammanfattning-CRC-diagnostik i framtiden

användningen av tumörmarkörer vid screeningundersökningar och ingrepp i de första stadierna av kolorektal cancer kan avsevärt minska dödligheten från kolorektal cancer. Många studier på kolorektal cancer använder djurmodeller.57-59 av alla djur är musen den mest använda djurmodellen i studien av karcinogenes och huvudmodellen i biomedicinsk forskning. Genom att jämföra det mänskliga genomet med ett djurgenom är det möjligt att förstå strukturen och funktionen hos mänskliga gener bättre och tillämpa den kunskapen för att studera mänskliga sjukdomar för att utveckla nya strategier och mekanismer för att förebygga, upptäcka och behandla CRC. Tillgängligheten av rekombinanta inavlade muspaneler och förekomsten av transgena, knock-out och knock-in genetiska modeller ökar ytterligare värdet av djurstudier. Den nuvarande hanteringen av mCRC involverar olika aktiva läkemedel, antingen i kombination eller som enskilda medel, men effekterna av tillgängliga behandlingsstrategier för mCRC är ofta tillfälliga, med resistens och sjukdomsprogression utvecklas hos de flesta patienter.60 således behövs nya behandlingsstrategier akut. Riktade terapier, baserade på användning av monoklonala antikroppar riktade mot epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) och vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF), har visats som lovande behandlingar. På grundval av närvaron av specifika receptorer för hypotalamiska peptider på olika humana cancerformer inklusive CRC utvecklade Engel et al riktade cytotoxiska analoger av somatostatin (SST) och LHRH kopplade till doxorubicin eller 2-pyrrolinodoxorubicin.61

den faktiska förståelsen av den grundläggande biologin för cancerinitiering och utveckling bekräftade att suppressorgenmutationer och onkogener kan identifieras i kroppsvätskor som dräneras från de organ som påverkas av tumören. Analysen av enskilda markörer i erkännandet och prognosen för sjukdomen är tillämplig, men ofta förknippad med låg känslighet och specificitet i rutinmässig medicinsk praxis (Tabell 1). De övergripande resultaten från flera författare, som presenteras ovan, föreslår användbarheten av serum HGFs, enzymer och särskilt klassiska tumörmarkörer vid diagnos och prognos för CRC-patienter.

Tabell 1 diagnostiska kriterier för markörer för kolorektal Cancer

det bästa sättet verkar vara att bestämma minst två eller flera markörer samtidigt för att öka deras diagnostiska verktyg. Cirkulerande tumörcellsanalys kan vara en del av ett integrerat medicinskt tillvägagångssätt för multimodal diagnostik, individuella patientprofiler, sjukdomsspecifika biomarkörmönster och personspecifik behandling. Nyligen har tekniska och analytiska framsteg ökat vetenskaplig biomarkörforskning. I den närmaste framtiden förväntar vi oss tillkomsten av nya urinanalyser med hög effekt som skulle minska CRC-dödligheten. I kolorektal cancer används molekylära (t.ex. mutationer i kras -, NRAS -, BRAF -, PIK3CA-generna) och immunhistokemiska markörer (t. ex. TS, P21, PTEN-proteiner) för att bedöma prediktiva mål. Molekylära markörer i kolorektal cancer kan delas in i somatiska mutationer och mikrosatellitinstabilitet (MSI). Flytande biopsier kan förbättra diagnosen, prognostiseringen och övervakningen av kolorektal cancer (CRC). Mutation, kromosomal kopianummerförändring och metyleringsanalys i cirkulerande tumör-DNA (ctDNA) från plasma eller serum har fått stort intresse. Litteraturen om föredragna kandidatmarkörer är emellertid inkonsekvent, vilket hindrar en tydlig riktning för vidare studier och klinisk översättning. En omfattande genomgång av kandidat ctDNA-markörer visar att SEPT9-metyleringsanalys är lovande för att upptäcka CRC, och KRAS-mutationsanalys kan hjälpa till med prognoser och övervakning. Prospektiv bedömning av markörpaneler i kliniskt beslutsfattande bör genomföra ctDNA-analys.