den prognostiska betydelsen av inspiratorisk kapacitet vid pulmonell arteriell Hypertension

Abstrakt

Bakgrund: patienter med pulmonell arteriell hypertension (PAH) närvarande med en förändrad inspiratorisk kapacitet (IC) reflekterande dynamisk hyperinflation (DH) som leder till mekaniska begränsningar och överdriven ventilationsbehov, särskilt under träning, vilket resulterar i ansträngnings andnöd. Mål: Bedömning av de långsiktiga konsekvenserna av förändrad IC och DH i PAH. Metoder: 50 patienter med nydiagnostiserad PAH rekryterades prospektivt. Alla patienter bedömdes med hjälp av höger hjärtkateterisering, 6-min gångavstånd (6MWD) test, lungfunktion och kardiopulmonell träningstestning, inklusive bedömning av IC. Resultat: 37 patienter med idiopatisk PAH och 13 patienter med villkor som är förknippade med PAH (29 kvinnor, medelålder 51.6 ± 15.1 år; World Health Organization, SOM klass, 2.7 ± 0.6) presenteras med en genomsnittlig pulmonell arteriell tryck till 42,8 ± 15.9 mm Hg och pulmonell vaskulär resistans (PVR) av 737,2 292,8 592,8 dyn*s/cm5. Medelvärdet för IC i vila var 87,2 17,3% för IC. Kaplan-Meier-analys avslöjade att patienter med en IC i vila >89% pred. hade en signifikant bättre 5-årig överlevnad än de med lägre värden (94,1 mot 75,1%; log-rank p = 0,036). Univariat analys identifierade IC i vila (% pred.) som en prediktor för överlevnad med ett riskförhållande (HR) på 5,05 (95% konfidensintervall, CI, 0,97-26,24, p = 0,054). I multivariat analys inklusive PVR, WHO-klass, 6MWD och topp syreupptag som kovariater förblev IC i vila en oberoende prediktor för överlevnad (HR: 8,06, 95% CI 0,92-70,34; p = 0,059). DH uttryckt som ACI eller statisk hyperinflation uttryckt som IC / total lungkapacitet i vila avslöjade ingen prognostisk betydelse. Slutsats: hos patienter med PAH är IC i vila av prognostisk betydelse vid diagnostidpunkten.

Xiaomi 2014 S. Karger AG, Basel

introduktion

pulmonell arteriell hypertoni (PAH) kännetecknas av progressiv pulmonell vaskulär ombyggnad och höger ventrikulär dysfunktion som leder till höger hjärtsvikt . Hos de flesta patienter är det första symtomet ansträngnings andnöd som leder till nedsatt motionskapacitet, vilket i sin tur dramatiskt påverkar livskvaliteten hos PAH-patienter . Tidigare har bedömningen av prognostiska faktorer identifierat flera parametrar relaterade till PAH-patienternas träningskapacitet, såsom 6-min gångavstånd (6MWD) test, topp syreupptag (VO2-topp) eller ventilationsekvivalenten för koldioxid hos PAH-patienter .

nyligen har avvikelser i andningsmekanik som upptäckts under kardiopulmonell träningstestning (CPET) beskrivits hos patienter med PAH, mestadels i en undergrupp av patienter med idiopatisk PAH men också hos patienter med kronisk tromboembolisk lunghypertension . En förändrad inspiratorisk kapacitet (IC) i vila, med en dynamisk minskning under träning åtföljd av en ökning av end-expiratorisk lungvolym och begränsning av tidvattenvolym (VT) kallas dynamisk hyperinflation (DH) och har beskrivits hos cirka 60% av PAH-patienter som skiljer så kallade ’hyperinflatorer’ från ’icke-hyperinflatorer’ . Orsakerna till nedsatt andningsmekanik hos patienter med PAH förstås inte helt, men möjliga förklaringar inkluderar perifer luftvägsobstruktion på grund av de mekaniska krafterna som verkar på perifera luftvägar av de utvidgade prekapillära lungartärerna eller lokala inflammatoriska händelser .

hittills har den prognostiska effekten av en förändrad IC i vila bäst beskrivits hos patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom (kol). Den förutsagda IC i vila (%pred.) och IC i förhållande till total lungkapacitet (TLC) i vila har visat sig förutsäga all orsak och andningsdödlighet . Vidare visades att dessa parametrar var ganska relaterade till ansträngningsdyspne och träningsintolerans än parametrar härledda från statiska lungfunktionsmätningar . Mätningen av IC kan utföras på ett tillförlitligt sätt genom att registrera flödesvolymslingor i vila och vid maximal träning under rutinmässig CPET, och därmed kan en specifik undergrupp av PAH-patienter med nedsatt andningsmekanik identifieras .

därför antog vi att IC och DH kan vara prognostiska faktorer i PAH.

patienter och metoder

vi utvärderade prospektivt en kohort av PAH-patienter vid Pulmonary Hypertension Center (Institutionen för internmedicin, Universitetssjukhuset Giessen) i Giessen, Tyskland, mellan mars 2007 och juli 2009 som följdes upp till maj 2013. Etikutskottet vid Medicinska fakulteten vid universitetet i Giessen godkände studien (godkännande nr 113/11). Endast patienter med nydiagnostiserad PAH vid den första presentationen till vårt centrum var inskrivna i denna studie. Baserat på detektion av DH i en heterogen grupp av förbehandlade patienter med pulmonell hypertoni (PH) 2007 planerades den aktuella studien att prospektivt följa upp initialt terapinaiva PAH-Grupp 1-patienter .

pH-patienter klassificerade i Världshälsoorganisationen (WHO) grupp 2-5 med en rökning historia 10 packår och betydande bevis på ett obstruktivt och/eller restriktivt ventilationsmönster, Tvingad expiratorisk volym i 1 s (FEV1)/vital kapacitet 70% och/eller TLC 80% pred. uteslöts från studien. Dessutom kunde patienter som inte kunde genomgå CPET med mätning av IC vid tidpunkten för initial presentation och patienter som saknade uppföljningsdata exkluderades.

alla PAH-patienter diagnostiserades enligt gällande riktlinjer och inkluderades när diagnosen Grupp 1 PAH bekräftades genom höger hjärtkateterisering baserat på ett genomsnittligt pulmonalt arteriellt tryck (mPAP) 25 mm Hg, ett pulmonalt arteriellt kiltryck (PAWP) <15 mm Hg och en pulmonell vaskulär resistens (PVR) 240 dyn*s/cm, och uteslutning av samtidiga sjukdomar som inte är kompatibla med diagnosen PAH .

alla inskrivna PAH-patienter genomgick ett lungfunktionstest, CPET och höger hjärtkateterisering, och WHO: s funktionella klassificering, 6mwd och hjärnnatriuretiska peptidnivåer (BNP) bedömdes.

lungfunktionstester utfördes enligt gällande rekommendationer och presenterades som procentandelar av förutsagda normala värden enligt riktlinjerna från European Respiratory Society (Masterscreen Body Jacobs, ViaSys Healthcare Jacobs, Jaeger) . Förutsagd IC beräknades som förutsagd TLC minus förutsagd funktionell restkapacitet, som beskrivits tidigare .

vi utförde en symtombegränsad inkrementell CPET (Vmax 229 kg, Carefusion kg) enligt nuvarande rekommendationer med hjälp av en cykelergometer i semisupinposition med en initial uppvärmning på 2 minuter, följt av ökningar på 30 W var 2: e minut tills träningen avslutades, antingen på grund av träningsbegränsande symtom av patienten eller för att slutpunkterna uppnåddes . Patienterna ombads att träna upp till sin individuella gräns. Mätning av IC utfördes två gånger i vila och en gång under maximal träning, medan medelvärdet av båda mätningarna i vila användes i studien. IC-manövrer utfördes och analyserades som beskrivits i detalj tidigare .

DH definierades som en minskning av IC (ACI) under maximal träning 150 ml, vilket validerades för KOL-patienter tidigare . För vidare analys separerades patientpopulationen för IC IC och dikotomiserades till ett värde IC -150 ml för att karakterisera hyperinflatorer och icke-hyperinflatorer. Statisk hyperinflation bedömdes av IC i vila som procentandel av TLC (IC/TLC) .

efter inskrivning av patienterna i studien initierades behandling med pulmonella vasoaktiva terapier enligt gällande riktlinjer . Uppföljningsdata hämtades från den lokala PAH-databasen, medan patienter rutinmässigt följdes upp var 3-6 månader. Klinisk försämring definierades som behovet av initiering av ytterligare specifika PAH-terapier, försämrad höger hjärtfunktion, minskning av 6MWD med >20% jämfört med baslinjevärden, försämrad funktionsklass, transplantation eller död på grund av alla orsaker.

Data uttrycks som medel för normalfördelade parametrar, eller som medianer och interkvartilintervall. 2-tailed t-testet eller Mann-Whitney U-testet användes för att testa för skillnader mellan grupper, beroende på vad som är lämpligt. Kaplan-Meier-analyser med log-rank-test användes för att bedöma skillnader i överlevnad beroende på den initiala bedömningen av IC och DH. Univariata och multivariata Cox-regressionsmodeller användes för att bedöma oberoende prediktorer för långsiktig överlevnad. p < 0,05 ansågs statistiskt signifikant; för jämförelser mellan grupper övervägdes bonferroni-korrigering för multipel testning. För överlevnadsanalys, patienter där antingen separerade vid medianen av IC i vila eller vid ett värde av -150 ml av ACI. Statistisk analys utfördes med hjälp av SPSS, version 21.0 (IBM, Armonk, N. Y., USA).

resultat

vi inkluderade 50 PAH-patienter (29 kvinnor och 21 män): 37 patienter med idiopatisk PAH, 9 patienter med PAH i samband med bindvävssjukdomar, 2 patienter med portopulmonell hypertoni och 2 patienter med PAH på grund av medfödd hjärtsjukdom. Patienter som presenteras med en medelålder på 51,6 15,1 år och ett kroppsmassindex (BMI)på 26 4,6 4,6. Patienter uppvisade ett prekapillärt PH med en mPAP på 42,8 15,9 mm Hg, PAWP på 7,9 3,2 mm Hg och kraftigt ökad PVR på 737,2 592,8 592,8 dyn * s / cm5 medan WHO-funktionsklassen var 2,7 0,6. BNP-nivåerna höjdes vid 125,3 kcal 158,6 pg/ml. Lungfunktionstester avslöjade inga signifikanta obstruktiva eller restriktiva ventilationsavvikelser förutom tvingat expiratoriskt flöde vid 50% av FVC (FEF50) och 25% (FEF25; % pred.), som reducerades, vilket indikerar liten luftvägssjukdom. Träningskapaciteten minskades markant med VO2-topp på 13,7 5,1 ml*kg-1min-1 (50,8 15,3% pred.) och en 6MWD av 412 112 m (tabell 1). Mätningar av IC avslöjade en genomsnittlig IC i vila på 87,2 17,3% pred. med en minskning från Vila till maximal träning av -104 320 ml (320 ml).

tjugoen PAH patienter uppvisade signifikant hyperinflation med ΔIC ≥150 ml (menar ΔIC av -386 ± 235 ml) medan 29 patienter presenteras med en nonhyperinflation mönster (ΔIC av 100 ± 201 ml; p < 0.001). Den kliniska lungfunktionen och hemodynamiska parametrar skilde sig inte signifikant mellan hyperinflatorer och icke-hyperinflatorer bortsett från IC/TLC (tabell 2).

patienter med median IC i vila > 89% pred. uppvisade en signifikant högre FEV1, IC/TLC i vila och TLC medan minskningen av IC från Vila till maximal övning av -190 330 ml IC inte var signifikant jämfört med en IC 89% pred IC. i vila (ACI, p = 0,07). BMI och funktionella och hemodynamiska parametrar skilde sig inte (tabell 1).

överlevnadsanalys

patienter följdes upp under en period på upp till 74 månader under vilken 8 patienter dog. De totala 1-, 3 – och 5-åriga överlevnadstiderna var 96,0, 91,3 respektive 84,7%. I jämförelse uppvisade patienter som dog en signifikant minskad träningskapacitet med en minskad 6mwd, VO2 topp och topp inkrementell cykelarbetshastighet (Wpeak), men inga skillnader i IC, lungfunktion och hemodynamiska parametrar var uppenbara (tabell 3).

när dikotomiserades vid medianen avslöjade Kaplan-Meier överlevnadsplaner en signifikant bättre 5-årig överlevnad för patienter som hade en IC i vila 89% pred. jämfört med de med en lägre IC i vila (94,1 mot 75,1%; log-rank p = 0,036; fig. 1). Vidare, hos patienter med en IC i vila 89% pred. var dödligheten 5 gånger ökad, medan IC i vila var en prediktor för dödlighet av alla orsaker med ett riskförhållande (HR) på 5,05 (95% konfidensintervall, CI, för HR 0,97-26,24; p = 0,054). När ålder och kön tillsattes till Cox-regressionsmodellen förblev IC i vila en oberoende prediktor för överlevnad (HR 9.06, 95% CI för HR 1.23-66.65; p = 0.03).

ytterligare multivariat Cox-regressionsanalys inklusive PVR, WHO-klass, 6mwd och VO2-topp som kovariater detekterade IC i vila som signifikant relaterad till överlevnad (p = 0,059; HR 8,06, 95% CI för HR 0,92-70,34).

det gick inte att lägga till något signifikant prognostiskt värde. Kaplan-Meier-överlevnadsplaner avslöjade ingen statistisk skillnad i ACUJIC när de dikotomiserades vid -150 ml (fig. 2). Cox-regression med ACUIC som kontinuerlig variabel (p = 0,665; HR 1,01, 95% CI för HR 0,964-1,06) och när dikotomiserad (p = 0,65; HR 1.4, 95% CI för HR 0,33-6,07) varken visade någon prediktiv effekt. Dessutom avslöjade IC / TLC i vila inget signifikant prognostiskt värde (data visas inte). Inga skillnader visades avseende klinisk försämring för IC, IC / TLC i vila och ACUIC vid analys dikotomiserad eller som kontinuerlig kovariat (data visas inte).

diskussion

hos PAH-patienter kan ett förändrat andningsmönster med en något reducerad IC i vila och DH under maximal träning bidra till träningsintolerans och andnöd, som nyligen beskrivits .

cirka 60% av PAH-patienterna uppvisar en subklinisk perifer luftflödesobstruktion, vilket leder till dynamisk ’luftfångst’ känd som DH under maximal träning . I den föreliggande studien mätte vi IC under CPET i terapi-na-PAH-patienter för att bedöma IC och DH som prognostiska faktorer.

studiegruppen bestod av patienter med PAH (WHO 1), som mestadels hade idiopatisk PAH i ett avancerat sjukdomsstadium (WHO 2,7 0,6 xnumx). Per definition uppvisar dessa patienter inget signifikant restriktivt eller obstruktivt mönster vid lungfunktionstestning. Den genomsnittliga förändringen i IC under maximal träning var -104 320 ml i hela studiepopulationen. Repeterbarheten av IC-mätningar under CPET för att uppskatta DH hos KOL-patienter visades tidigare och trots bristen på data för PAH-patienter antar vi ingen skillnad i repeterbarhet och tillförlitlighet.

i motsats till Laveneziana et al. , en signifikant minskning av IC >150 ml uppvisades av 42% av PAH-patienterna. Denna skillnad förklaras av metodologiska skillnader: medan vår studie definierade DH vid ett tröskelvärde på >150 ml, Laveneziana et al. definierad DH som någon minskning av IC under träning. Om än inga validerade data för ett tröskelvärde för DH finns för PAH-patienter, Laveneziana et al. använd en genomsnittlig DH på -150 460 ml i PAH-hyperinflationsgruppen som är signifikant associerad med ansträngningsdyspnea , och därför antog vi att den kliniska viktiga minskningen av IC under träning är 150 ml, som validerats för KOL-patienter . I vår patientpopulation var inga signifikanta skillnader mellan hyperinflatorerna och icke-hyperinflatorerna med avseende på klinisk lungfunktion och hemodynamiska parametrar uppenbara, vilket är i linje med resultaten från Laveneziana et al. .

hos PAH-patienter är IC i vila något men signifikant reducerad jämfört med friska kontroller . I vår studie, patienter med IC i vila >89% pred. uppvisade en starkare men obetydlig nedgång i IC under träning jämfört med IC i vila 89% pred. Patienter med en IC-89% pred. kan begränsas ytterligare i sin träningskapacitet, vilket återspeglas av en minskad IC/TLC i vila och den efterföljande begränsningen av VT – expansion – inte bara under träning utan också i vila-vilket indikerar allvarligt nedsatt andningsmekanismer i denna undergrupp av patienter. Man kan spekulera i att den reducerade IC är en indikator på minskad ventilation under träning och därmed påverkar den maximala VO2, som det har föreslagits hos KOL-patienter .

viktigt är att den aktuella studien för första gången indikerar att IC i vila är en prediktor för dödlighet av alla orsaker hos PAH-patienter. Vi fann att PAH-patienter med IC i vila >89% pred. hade en signifikant bättre prognos på lång sikt (1 -, 3-och 5-årsöverlevnad) än patienter som hade en initial IC-89% pred. Vi beräknade en 5% ökning av överlevnad per enhet ökning av IC i vila. Därför en IC i vila 89% pred. är förknippad med en 5 gånger högre dödlighet av alla orsaker. Intressant nog misslyckades det att avslöja någon prognostisk betydelse när det gäller IC/TLC-förhållandet i vila, som både uttrycker DH och statisk hyperinflation. Bekräftar tidigare publicerade data sågs signifikant lägre VO2-topp -, Wpeak-och 6mwd-nivåer hos patienter som dog under uppföljningen (tabell 3).

hos patienter med KOL är IC/TLC-förhållandet och IC i vila välrapporterade kraftfulla prognostiska parametrar för all-orsak och sjukdomsspecifik andningsdödlighet samt förekomsten av exacerbationer som kräver sjukhusvistelse .

i kol, tröskelvärden för IC i vila 80% pred. och för IC/TLC i vila har 25% identifierats som prognostiska indikatorer. Lägre värden indikerar allvarligare hyperinflation hos KOL-patienter, vilket står i kontrast till vår studie på PAH-patienter, som presenterade ett högre tröskelvärde för IC i vila .

anmärkningsvärt, så vitt vi vet, beskriver ingen aktuell studie i kol dynamisk luftfångst uppmätt som en prognostisk faktor.

vad bidrar denna observation till vår förståelse av andningsmekanismer i PAH? Orsaken till det förändrade andningsmönstret i PAH med en reducerad IC i vila och DH tillskrivs subklinisk perifer lungvägsobstruktion och inspiratorisk och expiratorisk muskelsvaghet vid svår sjukdom . Dessutom noterades en signifikant minskad IC i vila och minskning under träning i samband med nedsatt funktionsförmåga hos patienter med kroniskt hjärtsvikt . I jämförelse med PAH-patienter var expiratorisk flödesbegränsning vid kroniskt hjärtsvikt till och med frånvarande i vila, men expiratoriskt flöde minskade under träning. Detta stöds av våra data som indikerar perifer liten luftvägssjukdom med reducerad FEF50 och FEF25 i hela studiegruppen och en mer uttalad, om än inte statistiskt signifikant, minskning av undergruppen av hyperinflatorer. Den stora begränsningen av träningsintolerans hos PAH-patienter beror dock på nedsatt lunghemodynamik, medan DH eller en reducerad IC i vila endast är ytterligare bidragande faktorer.

vår prospektiva studie har misslyckats med att visa långsiktiga konsekvenser av DH med avseende på tiden till klinisk försämring och total överlevnad. Endast det förändrade andningsmönstret, som visades av IC i vila, påverkar den totala överlevnaden. Användbarheten av IC i vila som en prognostisk faktor är därför förmodligen liten och återspeglar eventuellt en undergrupp av PAH-patienter med andnöd på grund av ett övergripande avancerat sjukdomstillstånd. Denna undergrupp av patienter kan lätt identifieras av CPET med mätningar av IC-manövrer i vila och under maximal träning. Om än inte signifikant, PAH-patienter med en IC i vila 89% pred. tenderar att visa ytterligare försämring i lunghemodynamik och funktionell status. Ytterligare mätning av IC i vila under CPET kan enkelt identifiera PAH-patienter i riskzonen utöver redan etablerade prognostiska faktorer härledda från CPET.

begränsningar av denna studie inkluderar den lilla patientpopulationen i en enda centrumstudie, en selektionsbias, som avslöjades av den bättre långsiktiga överlevnaden i vår utvalda studiegrupp, och för få fall i vår kohort för att utföra multivariat analys. Vi kunde inte skilja mellan pH-relaterade och icke-PH-relaterade dödsfall på grund av studiegruppens lilla storlek. Eftersom endast 8 patienter i denna kohort dog, hade mottagaroperativ karaktäristisk kurvanalys mycket låg statistisk effekt; därför är bekräftelse av våra data genom framtida analyser i större patientkohorter obligatoriska.

Sammanfattningsvis är detta den första studien som utvärderar IC som en prognostisk faktor hos PAH-patienter. IC i vila visade prognostisk betydelse i en undergrupp av PAH-patienter med en 5% ökning av överlevnad per 1% ökning av IC, medan DH misslyckades med att fungera som en prognostisk faktor. För utvärdering av DH som oberoende prediktor för dödlighet är framtida studier i större patientgrupper motiverade.

finansiell information och intressekonflikt

alla författare rapporterar att det inte finns några potentiella intressekonflikter med företag/organisationer vars produkter eller tjänster diskuteras i denna artikel.

författare kontakter

artikel – / Publikationsdetaljer

Copyright / drog dosering / Disclaimer

Copyright: Alla rättigheter förbehållna. Ingen del av denna publikation får översättas till andra språk, reproduceras eller användas i någon form eller på något sätt, elektroniskt eller mekaniskt, inklusive fotokopiering, inspelning, mikrokopiering eller genom något informationslagrings-och hämtningssystem, utan skriftligt tillstånd från utgivaren.
läkemedelsdosering: författarna och utgivaren har utövat allt för att säkerställa att läkemedelsval och dosering som anges i denna text överensstämmer med nuvarande rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga föreskrifter och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för eventuella förändringar i indikationer och doser och för extra varningar och försiktighetsåtgärder. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel.
ansvarsfriskrivning: uttalandena, åsikterna och uppgifterna i denna publikation är enbart de enskilda författarna och bidragsgivarna och inte förläggarna och redaktörerna. Utseendet på annonser eller / och produktreferenser i publikationen är inte en garanti, godkännande eller godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören frånsäger sig ansvaret för eventuella skador på personer eller egendom till följd av ideer, metoder, instruktioner eller produkter som avses i innehållet eller annonserna.