Dopa-responsiv dystoni

är du säker på att din patient har DOPA-responsiv dystoni? Vilka är de typiska resultaten för denna sjukdom?

dystoni är den samtidiga ihållande sammandragningen av agonist-och antagonistmuskler. Berörda lemmar kan ta förvrängda eller smärtsamma ställningar. En balanserad kontraktur ger en fast hållning, medan en som är obalanserad orsakar en långsam, vridande rörelse av en kroppsdel som ofta resulterar i en fast extrem hållning.

DOPA-responsiv dystoni (DRD; även känd som ärftlig progressiv dystoni med markant dygnsvariation eller autosomalt dominerande guanosintrifosfat (GTP) cyklohydrolas 1-brist eller Segawa-sjukdom) är en av de primära dystonierna, eftersom dystoni är den dominerande funktionen.

de vanligaste presenterande symtomen följer:

dystoni i ben eller fot (kan vara ensidig)

dagliga fluktuationer; symtomen är värre på kvällen och förbättras markant på morgonen

utsökt respons på lågdos levodopa

ytterligare presenterande symtom

Tremor

fokala dystonier i armen eller handen

cervikal dystoni (torticollis eller retrocollis)

Dålig koordination, försenad och besvärlig gång

funktioner av parkinsonism

neuropsykiatriska symtom, inklusive depression och humörsvängningar

vilken annan sjukdom/tillstånd delar några av dessa symtom?

patienter med DRD diagnostiseras ofta med cerebral pares på grund av närvaron av snabba reflexer i nedre extremiteterna och klonus, även om plantarsvar vanligtvis är normala i DRD. En dystonisk dorsal förlängning av de stora tårna (striatal tå tecken) har förvirrats som ett förlängningsplantarsvar.

differentialdiagnosen för dystoni är bred. Dystoni är klassiskt uppdelad i primära och sekundära orsaker.

Primary dystonias

DOPA-responsive dystonia

Idiopathic torsion dystonia (associated with
DYT1 mutation)

Secondary dystonias

Structural

Periventricular leukomalacia

Stroke

Tumor

Metabolic

Tyrosine hydroxylase deficiency

Seriapterin reductase deficiency

Lesch-Nyhan syndrome

Methylmalonic acidemia

Mitochondrial encephalopathy

Wilson diseasee

Metachromatic leukodystrophy

Glutaric aciduria

Gangliosidoser

neurodegenerativ

juvenil parkinsonism

juvenil Huntingtons sjukdom

Spinocerebellär atrofi

dentatorubral pallidoluysian atrofi

toxiner

Dopaminreceptorantagonister

psykogen

Vad orsakade denna sjukdom att utvecklas vid denna tidpunkt?

DRD presenterar vanligtvis i första decenniet av livet.

vilka laboratoriestudier ska du begära för att bekräfta diagnosen? Hur ska du tolka resultaten?

för att skilja DRD från andra metaboliska störningar är flera diagnostiska tester användbara.

genanalys för mutationen av gtpch1-genen är det mest definitiva testet; heterozygota mutationer spänner över en 30-kb-region med sex exoner. Om genetiska analyser inte visar mutationer är det viktigt att fastställa om analysen har inkluderat sekvensering av hela genen.

analys av cerebrospinalvätska (CSF) visar en markant minskad nivå av homovanillinsyra (HVA), normal eller låg 5-hydroxiindolättiksyra (5-HIAA) och reducerat tetrahydrobiopterin (BH4) och neopterin.

fenylalaninbelastningstestet har föreslagits för detektion av både drabbade och icke-manifesterande gtpch1-genbärare. Känsligheten och specificiteten för detta laddningstest har emellertid ifrågasatts.

minskad (< 30%) GTP-cyklohydrolasaktivitet är mätbar i perifera mononukleära blodkroppar och fibroblaster.

diagnosen Tyrosinhydroxylasbrist bekräftas genom genetisk analys och biokemisk testning som visar reducerade CSF-nivåer av dopamin, noradrenalin, HVA och MHPG, med normala 5-HIAA -, biopterin-och neopterinnivåer. Den kliniska presentationen av patienter med mutationer i tyrosinhydroxylas eller seriapterinreduktas är vanligtvis mer komplexa och involverar psykomotorisk retardation, hypotoni och oculogyriska kriser.

skulle avbildningsstudier vara till hjälp? Om så är fallet, vilka?

rutinmässiga avbildningsresultat är vanligtvis normala.

Neuroimaging med antingen fluorodopa positron emission tomography eller single-photon emission datortomografi med beta CIT, är ibland bra att skilja DRD från juvenil parkinsonism

densitet av presynaptiska terminaler är normalt i DRD och reduceras i juvenil parkinsonism.

om du kan bekräfta att patienten har dopa-responsiv dystoni, vilken behandling ska initieras?

karbidopa / levodopa är den primära behandlingen. Karbidopa är en perifer dopa-dekarboxylashämmare som blockerar den perifera omvandlingen av levodopa till dopamin. Doseringen är baserad på levodopa-komponenten och användning av 25/100 mg karbidopa/levodopa tabletter rekommenderas.

startdosen är 1 mg/kg/d levodopa uppdelat i tre doser. Dosen bör titreras baserat på effekt eller biverkningar. De flesta patienter behöver 4-5 mg/kg/d, även om vissa har föreslagit doser upp till 10 mg/kg / D.

karbidopa/levodopa ska tas minst 30 minuter före eller 60 minuter efter måltid för att undvika konkurrens med andra aminosyror för gastrointestinal absorption. Om biverkningar är störande kan ytterligare karbidopa administreras 30 minuter före levodopa. Tabletter kan krossas och lösas i apelsinjuice eller en askorbinsyralösning och användas inom 24 timmar.

dosen av trihexifenidyl är 0, 5 mg/d hos små barn och 1 mg/d hos äldre barn.

hos patienter med homozygota eller sammansatta heterozygota gtpch1-mutationer kan ytterligare tillskott med BH4 och föregångaren till serotonin (5-hydroxytryptofan) vara nödvändigt.

eftersom patienter med Segawa-sjukdom har ett dramatiskt svar på levodopa, bör alla barn som uppvisar dystoni ges en studie med detta läkemedel.

vilka är de negativa effekterna i samband med varje behandlingsalternativ?

biverkningar av karbidopa / levodopa inkluderar somnolens, illamående/kräkningar, ortostas, dyskinesi och hallucinationer.

biverkningar av trihexyfenidyl inkluderar torr mun, illamående, förstoppning, sömnighet.

vilka är de möjliga resultaten av DOPA-responsiv dystoni?

patienter med bra svar på levodopa fortsätter vanligtvis att ha en stabil kurs utan långvariga biverkningar, såsom ”on-off-fenomenet” som ses vid Parkinsons sjukdom.

även om spontana remissioner är ovanliga, efter flera års behandling, har ett långsamt tillbakadragande föreslagits för att bedöma kravet på längre tids behandling.

Vad orsakar denna sjukdom och hur ofta är det?

Presentation är vanligtvis under det första decenniet av livet. Tillståndet drabbar kvinnor mer än män (4:1 i vissa serier). Det ärvs i ett autosomalt dominerande mönster.

den relevanta mutationen finns i gtpch1-genen på kromosom 14, som kodar för GTP-cyklohydrolas 1. Nya mutationer är vanliga och klinisk penetrans är ofullständig

variabel expressivitet har inträffat i familjer.

hur orsakar dessa patogener/gener/exponeringar sjukdomen?

GCH1 kodar för GTP-cyklohydrolas 1, som katalyserar tetrahydrobiopterinsyntes. Tetrahydrobiopterin är en kritisk kofaktor för tyrosinhydrolyas, vilket är det hastighetsbegränsande enzymet i dopaminsyntes, och flera andra enzymer involverade i Biogen aminsyntes.

vad är bevisen?

Gordon, N.”Segawas sjukdom: dopa-responsiv dystoni”. Int J Clin Pract. vol. 62. 2008. s. 943-6.

Asmus, F, Gasser, T. ”dystoni-plus syndrom”. Eur J Neurol. vol. 17. 2010. s. 37-45.

Segawa, M. ”ärftlig progressiv dystoni med markant dygnsvariation”. Hjärnan Dev. vol. 33. 2011. s. 195-201.

pågående kontroverser angående etiologi, diagnos, behandling

en intressant vetenskaplig fråga är varför dopamin-deletion i Segawa-sjukdomen orsakar dystoni, medan det hos äldre individer vanligtvis resulterar i parkinsoniska symtom. En potentiell förklaring är en differentiell dopaminerg effekt på striosomala och matriskomponenter i striatum. Vidare, även om BH4 också är en kofaktor för tryptofanhydroxylas och fenylalaninhydroxylas, beror dess primära effekt på tyrosinhydroxylas sannolikt på en större affinitet för detta enzym.