Epstein-Barr – virusinfektion hos en äldre Nonimmunkompromitterad vuxen som framgångsrikt behandlats med Rituximab
Abstrakt
Epstein-Barr-virus (EBV) är ett allestädes närvarande virus som vanligtvis drabbar barn och ungdomar. Förutom att orsaka en virussjukdom är den också associerad med olika maligniteter, särskilt B-celllymfom och lymfoproliferativa störningar. Att skilja mellan de två processerna kan vara en diagnostisk utmaning. Här presenterar vi ett fall av en atypisk EBV-infektion hos en äldre patient med allvarliga systemiska symtom, multiorgan involvering, lymfadenopati och negativ EBV-serologi. Excisional lymfkörtelbiopsi visade egenskaper hos en lymfoproliferativ process som involverar EBV. Trots stödjande vård upplevde hon fortsatt klinisk försämring och behandlades framgångsrikt med rituximab. Detta fall illustrerar de diagnostiska utmaningarna i dessa fall, särskilt hos äldre som kan ha åldersrelaterad immunosenescens, nyttan av EBV PCR-testning och den kliniska effekten av rituximab för att rensa de infekterade cellerna.
Epstein-Barr-virus (EBV) är ett allestädes närvarande virus som drabbar >90% av vuxna vanligtvis som ungdomar och unga vuxna. Primära EBV-infektioner hos barn är ofta asymptomatiska men infektioner hos ungdomar kan manifestera sig som infektiös mononukleos med uppenbara symtom på en akut virusinfektion. Efter primär infektion kvarstår EBV vanligtvis i minne B-celler i ett asymptomatiskt latent tillstånd . Naturliga mördarceller och CD4 + och CD8 + T-celler kontrollerar EBV-inducerad B-cellproliferation. Olika maligniteter har associerats med EBV inklusive fasta tumörer såsom nasofaryngealt karcinom; det är emellertid oftast associerat med olika typer av lymfom inklusive Burkitt ’ s, Hodgkin, HIV-relaterat icke-Hodgkin-lymfom (NHL), posttransplant lymfoproliferativ sjukdom och T-cell NHL. Dessutom är EBV-positiv diffus stor B-cell NHL en erkänd typ av DLBCL som förekommer hos äldre. Denna enhet beskrevs först i östasiatiska befolkningen och verkar mindre vanligt i västra befolkningen . EBV-infektioner kan också producera lymfadenopati och systemiska symtom som efterliknar sant lymfom som ofta presenterar ett svårt diagnostiskt och terapeutiskt dilemma för läkaren. Här beskriver vi ett sådant fall som illustrerar nyttan av EBV-kvantifiering med PCR för diagnos och rituximab för terapi hos en immunkompetent kvinna.
en 65-årig tidigare frisk kvinna presenterades för en extern klinik med en veckas historia av trötthet, feber och svullnad i nacken. Tidigare sjukdomshistoria var negativ för känd tidigare Epstein-Barr-infektion eller infektiös mononukleos. Vid undersökning noterades hon ha cervikal lymfadenopati. Initialt laboratoriestudier visade leukocytos 11,4 109 / l / l med Lymfocyt dominans och förhöjda ASAT 182 (övre normala gränser (ULN) 43) och ALT-107 (ULN 45). Serologiska test för grupp B streptokocker, hepatit A och hepatit B och EBV var negativa. Specifikt var IgG-och IgM EBV-antikropparna negativa i överensstämmelse med ingen tidigare infektion. Hon ansågs ha en övre luftvägsinfektion och föreskrivna stödjande vård. En vecka senare hade hennes trötthet, feber och svullnad i livmoderhalsen utvecklats. Vid upprepad undersökning ökade hennes leukocytos till 25 kcal 109/L och AST 245 och ALT 285. En CT-skanning av hennes bröst, buk och bäcken erhölls och det avslöjade diffus adenopati och splenomegali. Hon togs in på ett lokalt sjukhus. Efterföljande blodkulturer var negativa och hon fortsatte att minska trots bredspektrum antibiotika. Hon överfördes till vår institution för vidare diagnostisk utvärdering.
vid ankomsten hade hon uppskjutit men hade ihållande trötthet, andnöd och illamående. Hennes fullständiga blodantal var anmärkningsvärt för en normocytisk anemi med en Hgb 9,9 g/dL och en liten lymfocytos 6000 kcal 109. Hennes kemiprofil överensstämde med kolestas med ett förhöjt alkaliskt fosfatas på 942 (ULN 142), ASAT 193, ALT 118 och totalt bilirubin på 1,4 (ULN 1,0). Hennes LDH var dubbelt den övre gränsen för normal vid 532 (ULN 222). Upprepa blodkulturer förblev negativa. Ytterligare mikrobiologiska serologier var negativa för HIV, Blastomykos, Coccidioides, Histoplasma, Cryptococcus, Brucella och Lyme-sjukdomen. Molekylära PCR-studier var negativa för CMV, HIV, Adenovirus, HHV6, anaplasmos och Ehrlichia. En upprepad bröströntgen visade bilaterala pleurala effusioner som vid thoracentes verkade blodiga och var exudativa med 80% lymfocytövervägande men negativa för malignitet genom cytologisk undersökning och flödescytometri. EBV-serologin var negativ vid två upprepade tillfällen inklusive EBV VCA IGG, VCA IgM och ebna-antikropp. PET / CT-skanning visade hypermetabolisk adenopati över och under membranet med diffus involvering av mjälten. Den största perifera lymfkörteln var 1,8 cm med SUV max 3,5. Arbetsdiagnosen vid denna tidpunkt var lymfom och en diagnostisk excisional lymfkörtelbiopsi erhölls. Lymfkörteln utplånades genom parakortisk expansion av små lymfocyter, större lymfocyter med nukleoler, plasmaceller, histiocyter och eosinofiler. De större lymfocyterna färgades positivt för CD20 och dim CD30 men var negativa för CD10, CD21, BCL-2 och BCL-6. Med hjälp av sonder som känner igen EBV-virus demonstrerade kodat RNA EBV-positiva B-celler (Figur 1). Ingen klonal immunoglobulingenomläggning detekterades. Den slutliga diagnosen var EBV-associerad nodal polymorf lymfoproliferativ sjukdom. EBV PCR-analys av blodet erhölls och var positiv vid 175 000 kopior.
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
(a) lymfkörteln utplånas av ett infiltrat av lymfocyter med olika cytologiska egenskaper som sträcker sig från stora lymfocyter med framträdande nukleoler till mindre lymfocyter och plasmaceller (hematoxylin och eosin, 400x amplifiering). (b) Paraffin immunhistokemi med hjälp av antikroppar mot CD20 belyser B-celler med fokala lösa kluster (CD20, 100x förstoring). (c) små CD3-positiva T-celler finns i bakgrunden (CD3, 100x förstoring). (D) kromogen in situ hybridisering med hjälp av sonder för att detektera Epstein-Barr-viruskodat RNA visar många EBV-positiva celler i infiltratet, med många fler EBV-positiva celler än vad som förväntas i en lymfkörtel med latent EBV-infektion (EBV-ISH, 100x förstoring).
patienten behandlades initialt med stödjande terapi och under de kommande sju dagarna förbättrades hennes transaminaser. Men hon förblev avsevärt försvagad på grund av trötthet, sjukdom, huvudvärk och illamående. Under nästa vecka försämrades hennes prestationsstatus (PS) till att vara nästan sängbunden med PS 4. Upprepad EBV PCR förblev markant positiv vid 115 000. Tre dagar senare blev hon mer förvirrad och desorienterad. En MR visade diffus pachymeningeal förbättring. En ländryggspunktur erhölls med ett förhöjt protein på 76 mg/dL (ULN 35) och cerebrospinalvätska PCR var positivt för EBV; cytologi för maligna celler var negativ. Med tanke på den fortsatta kliniska försämringen under totalt 30 dagar sedan hon blev sjuk, valdes vi att behandla henne med fyra veckodoser av anti-CD20 monoklonal antikropp rituximab vid 375 mg/m2/dos. Motivet för detta val var att EBV-viruset infekterade B-cellerna och rituximab är mycket potent för att rensa CD20+ B-celler. Inom två dagar efter sin första behandling hade hon en dramatisk klinisk återhämtning. Hennes lymfadenopati, förvirring, huvudvärk, illamående och trötthet förbättrades avsevärt. En uppföljning av EBV – blod-PCR fem dagar efter hennes första behandling med rituximab var negativ (0 kopior). Vid ett uppföljningsbesök, tre månader senare, hade hon en fullständig klinisk återhämtning. Alla hennes laboratorieavvikelser hade lösts och en PET/CT visade fullständig upplösning av de tidigare FDC avid-noderna och mjälten. Hennes EBV PCR förblev negativ. Upprepade serologiska utvärderingar av EBV förblev negativa. Ytterligare uppföljning vid 1 år visade fortsatt fullständig remission. Hennes utvärdering visade normal B-och T-cellkvantifiering, upplösning av hennes tidigare polyklonala hypergammaglobulinemi och positiv EBV-serologi för IgG och negativ för IgM i överensstämmelse med serokonversion.
detta fall visar de diagnostiska komplexiteten hos en EBV-associerad störning. Som nämnts ovan har EBV associerats med en mängd olika lymfom och i vissa fall tros det ha en kausal roll i deras utveckling. EBV lymfoproliferativa störningar är ofta begränsade till patienter med defekter i cellulär immunitet som tillåter ohämmad tillväxt av EBV-infekterade celler . Posttransplant EBV-associerade lymfoproliferativa störningar uppträder oftast efter fast organtransplantation men utanför transplantationsinställningen kan de också uppstå på grund av olika iatrogena immunsuppressiva terapier . Men vår patient var för närvarande inte på eller hade hon någonsin fått några immunsuppressiva terapier. Den nyligen godkända preliminära diagnosen EBV-positiv DLBCL hos äldre definieras som en EBV+ klonal lymfoproliferation som uppträder hos patienter >50 år utan någon känd immunbrist . Immunbristen hos dessa patienter tros vara senescent eller åldersrelaterad exemplifierad av medianåldern 71 och den högsta toppen i fall som inträffar efter 90 års ålder . Förutom en avancerad ålder vid presentationen är denna undergrupp associerad med extranodal presentation och aggressivt kliniskt beteende. Nästan 40% misslyckades med att uppnå en fullständig remission med cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison (CHOP) jämfört med 9% i en EBV-negativ kontrollkohort, även om immunterapiens roll med rituximab är okänd . Morfologin i dessa fall varierade över ett spektrum av polymorf till storcellslymfom. Nyligen beskrev Dojcinov och andra sin erfarenhet av 122 patienter med EBV+ lymfoproliferativa störningar utan identifierad orsak till immunsuppression . De beskrev fyra olika histologiska subtyper som sträcker sig från reaktiv lymfoid hyperplasi (RH) till DLBCL. Kliniska resultat varierade mellan dessa olika subtyper med majoriteten av patienterna med RH som försvann spontant medan patienter vars histologi överensstämde med diffust stort B-celllymfom hade dystra resultat med en medianöverlevnad på endast 25 månader. I motsats till fall av EBV-associerat lymfom hade vår patient kliniska och laboratoriefunktioner som föreslog en akut men atypisk systemisk infektion med EBV som inte spontant löste sig och var snabbt progressiv före behandling. Även om hennes serologi ursprungligen var negativ, var hennes blod och CSF PCR positiva vilket tyder på en akut infektion. Hon svarade dramatiskt på en kurs av rituximab med clearance av viruset och uppnå en fullständig klinisk remission. Med senare uppföljning visade hennes serologi serokonversion i överensstämmelse med att detta var en akut process. Med tanke på hennes ålder och brist på exponering för immunsuppressiva medel väcker det möjligheten att liknar andra EBV-lymfoproliferativa störningar som åldersrelaterad åldrande kan ha bidragit till sjukdomsutvecklingen. Sammanfattningsvis belyser detta fall de diagnostiska utmaningarna för olika EBV-relaterade sjukdomar hos en äldre icke immunsupprimerad patient, vikten av EBV-serologi och PCR-kvantifiering, behov av vävnadsutvärdering och den kliniska effekten av rituximab för att eliminera viruset genom att förstöra den infekterade cellen.
intressekonflikt
författarna förklarar att det inte finns någon intressekonflikt när det gäller publiceringen av detta dokument.