Incruse Ellipta 55 mikrogram inhalationspulver, fördefinierad

Farmakoterapeutisk grupp: läkemedel för obstruktiva luftvägssjukdomar, antikolinergika, ATC – kod: R03bb07

verkningsmekanism

Umeklidiniumbromid är en långverkande muskarinreceptorantagonist (även kallad antikolinerg). Det är ett kinuklidinderivat som är en muskarinreceptorantagonist med aktivitet över flera muskariniska kolinerga receptorsubtyper. Umeklidiniumbromid utövar sin bronkodilaterande aktivitet genom att konkurrenskraftigt hämma bindningen av acetylkolin med muskariniska kolinerga receptorer på glatt muskulatur i luftvägarna. Det visar långsam reversibilitet hos den humana m3-muskarinreceptorsubtypen in vitro och en lång verkningstid in vivo när den administreras direkt till lungorna i prekliniska modeller.

farmakodynamiska effekter

i en 6-månaders fas III-studie (Db2113373) gav Incruse Ellipta en kliniskt betydelsefull förbättring jämfört med placebo i lungfunktionen (mätt med forcerad expiratorisk volym på 1 sekund ) under 24 timmar efter administrering en gång dagligen, vilket var uppenbart 30 minuter efter administrering av den första dosen (förbättring jämfört med placebo med 102 mL, p<0, 001*). De genomsnittliga maximala förbättringarna av FEV1 inom de första 6 timmarna efter dosering jämfört med placebo var 130 ml (p<0, 001*) vid vecka 24. Det fanns inga bevis för takyfylaxi i effekten av Incruse Ellipta över tid.

Hjärtelektrofysiologi

effekten av umeklidinium 500 mikrogram (fördefinierad) på QT – intervallet utvärderades i en placebo-och moxifloxacin-kontrollerad QT-studie med 103 friska frivilliga. Efter upprepade doser av umeklidinium 500 mikrogram en gång dagligen i 10 dagar observerades ingen kliniskt relevant effekt på förlängning av QT-intervallet (korrigerat med Fridericia-metoden) eller effekter på hjärtfrekvensen.

klinisk effekt och säkerhet

den kliniska effekten av Incruse Ellipta administrerad en gång dagligen utvärderades hos 904 vuxna patienter som fick umeklidiniumbromid eller placebo från två pivotala kliniska fas III-studier med en klinisk diagnos av kol; en 12-veckorsstudie (AC4115408) och en 24-veckorsstudie (DB2113373).

Pivotala Effektstudier:

effekter på lungfunktionen

i båda de pivotala 12-veckorsstudierna och 24-veckorsstudierna visade Incruse Ellipta statistiskt signifikanta och kliniskt meningsfulla förbättringar av lungfunktionen (definierad som förändring från utgångsvärdet för FEV1 vid vecka 12 respektive vecka 24, vilket var det primära effektmåttet i varje studie) jämfört med placebo (se Tabell 1). De bronkodilaterande effekterna med Incruse Ellipta jämfört med placebo var uppenbara efter den första behandlingsdagen i båda studierna och bibehölls under 12-veckors och 24-veckors behandlingsperioder.

det fanns ingen dämpning av bronkodilatoreffekten över tiden.

Tabell 1: Dalvärde FEV1 (ml) vid vecka 12 och vecka 24 (primärt effektmått)

mcg = mikrogram

1.medelvärdet för minsta kvadrater (95% konfidensintervall)

Incruse Ellipta visade en statistiskt signifikant större förbättring jämfört med baseline av vägt medelvärde FEV1 under 0-6 timmar efter dos vid vecka 12 jämfört med placebo (166 ml, p<0,001) i den pivotala 12-veckorsstudien. Incruse Ellipta visade en större förbättring jämfört med baseline av vägt medelvärde av FEV1 under 0-6 timmar efter dos vid vecka 24 jämfört med placebo (150 ml, p<0, 001*) i den 24-veckors pivotala studien.

symtomatiska resultat

andnöd:

i 12-veckorsstudien visades ingen statistiskt signifikant förbättring jämfört med placebo i TDI-fokalpoängen vid vecka 12 för Incruse Ellipta (1, 0 enheter, p=0, 05). En statistiskt signifikant förbättring jämfört med placebo i TDI focal score vid vecka 24 visades för Incruse Ellipta (1, 0 enheter, p<0, 001) i 24-veckorsstudien.

andelen patienter som svarade med minst den minsta kliniskt viktiga skillnaden (MCID) på 1 enhet TDI-fokalpoäng vid vecka 12 var större för Incruse Ellipta (38%) jämfört med placebo (15%) i 12-veckorsstudien. På samma sätt uppnådde en större andel av patienterna TDI-fokalpoäng för 24 i 24-veckorsstudien för incruse Ellipta (53%) jämfört med placebo (41%) vid vecka 24.

hälsorelaterad livskvalitet:

Incruse Ellipta visade också en statistiskt signifikant förbättring av hälsorelaterad livskvalitet mätt med St. George ’ s Respiratory Questionnaire (Sgrq) som indikeras av en minskning av sgrq-totalpoäng vid vecka 12 jämfört med placebo (-7, 90 enheter, p<0, 001) i 12-veckorsstudien. En större förbättring jämfört med placebo i förändringen från baslinjen i sgrq totalpoäng vid vecka 24 visades för Incruse Ellipta (-4, 69 enheter, p<0, 001 kg) i 24-veckorsstudien.

andelen patienter som svarade med minst MCID i sgrq-poäng (definierad som en minskning med 4 enheter från baslinjen) vid vecka 12 var större för Incruse Ellipta 55 mikrogram (44%) jämfört med placebo (26%) i 12-veckorsstudien. På samma sätt uppnådde en större andel patienter minst Mcid för Incruse Ellipta vid vecka 24 (44%) jämfört med placebo (34%) i 24-veckorsstudien.

KOL-exacerbationer

i den 24-veckors placebokontrollerade studien på patienter med symtomatisk kol minskade Incruse Ellipta risken för en måttlig/svår KOL-exacerbation med 40% jämfört med placebo (analys av tid till första exacerbation; Hazard Ratio 0, 6; 95% CI: 0, 4, 1, 0, p=0, 035*). Sannolikheten att ha en exacerbation hos patienter som fick Incruse Ellipta vid vecka 24 var 8, 9% jämfört med 13, 7% för placebo. Dessa studier var inte specifikt utformade för att utvärdera effekten av behandlingar på KOL-exacerbationer och patienter drogs tillbaka från studien om en exacerbation inträffade.

användning av räddningsläkemedel

i 12-veckorsstudien minskade Incruse Ellipta statistiskt signifikant användningen av räddningsmedicin med salbutamol jämfört med placebo (i genomsnitt en minskning med 0, 7 puffar per dag under veckorna 1-12, p=0, 025) och visade en högre andel dagar då ingen räddningsmedicin behövdes (i genomsnitt 46, 3%) jämfört med placebo (i genomsnitt 35, 2%; ingen formell statistisk analys utfördes på denna slutpunkt). I den 24-veckors studiebehandlingen med Incruse Ellipta var den genomsnittliga (SD) förändringen från baslinjen i antalet puffar av rescue salbutamol under 24-veckors behandlingsperiod -1, 4 (0, 20) för placebo och -1, 7 (0, 16) för Incruse Ellipta (skillnad = -0, 3; 95% CI: -0, 8, 0, 2, p=0, 276). Patienter som fick Incruse Ellipta hade en högre andel dagar då ingen räddningsmedicin behövdes (i genomsnitt 31, 1%) jämfört med placebo (i genomsnitt 21, 7%). Ingen formell statistisk testning utfördes på denna slutpunkt.

stödjande effektstudier

i en randomiserad, dubbelblind, 52-veckorsstudie (CTT116855, IMPACT) på 10 355 vuxna patienter med symtomatisk kol och en anamnes på 1 eller fler måttliga eller svåra exacerbationer under de föregående 12 månaderna, behandlades med flutikasonfuroat/umeklidinium/vilanterol (FF/UMEC/vi 99/55/22 mikrogram) en gång dagligen som en enda inhalator jämfört med flutikasonfuroat/vilanterol (FF/vi 99/22 mikrogram) en gång dagligen som en enda inhalator. Det primära effektmåttet var årlig frekvens av måttliga och svåra exacerbationer under behandling hos patienter behandlade med FF/UMC/vi jämfört med FF/VI. den genomsnittliga årliga frekvensen av exacerbationer var 0, 91 respektive 1, 07 för FF/UMEC/vi respektive FF/VI (Hastighetskvot: 0, 85; 95% ki: 0, 80, 0, 90; p<0, 001).

vid Vecka 52 observerades en statistiskt signifikant förbättring av medelvärdet för minsta kvadrater (LS) från baslinjen i dalvärde FEV1 för FF/UMEC/VI jämfört med FF/VI (genomsnittlig förändring: +94 mL vs. -3 mL; behandlingsskillnad: 97 mL; 95% ki: 85, 109; p<0, 001).

i två 12-veckors placebokontrollerade studier (200109 och 200110) resulterade tillägg av Incruse Ellipta till flutikasonfuroat/vilanterol (FF/vi) (92/22 mikrogram) en gång dagligen hos vuxna patienter med klinisk diagnos av kol, i statistiskt signifikanta och kliniskt meningsfulla förbättringar av det primära effektmåttet för dalvärde FEV1 vid dag 85 jämfört med placebo plus FF/vi (124 mL 95% ki: 93, 154; p<0, 001 och 122 ml 95% ki: 91, 152; p<0, 001).

förbättringar i lungfunktionen stöddes med minskad användning av salbutamol under veckorna 1-12 (-0.4 puffar per dag (95% ki: -0, 7, -0, 2; p<0, 001) och -0, 3 puffar per dag (95% ki: -0, 5, -0, 1; p=0, 003)) jämfört med placebo plus FF/VI men förbättringar av SGRQ vid vecka 12 var inte statistiskt signifikanta (200109) eller kliniskt relevanta (200109 och 200110). Den korta varaktigheten av dessa två studier och begränsat antal exacerbationshändelser utesluter alla slutsatser om ytterligare effekt av Incruse Ellipta på kol-exacerbationsfrekvensen.

inga nya biverkningar identifierades med tillägg av Incruse Ellipta till FF / vi i dessa studier.

pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat För Incruse Ellipta för alla grupper av den pediatriska populationen för KOL (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

* ett steg ner statistiskt testförfarande användes i denna studie och denna jämförelse var under en jämförelse som inte uppnådde statistisk signifikans. Därför kan statistisk betydelse för denna jämförelse inte härledas.