JAK-hämmare: behandlingseffektivitet och säkerhetsprofil hos patienter med Psoriasis

Abstrakt

Janus Kinas (JAK) vägar är viktiga mediatorer i immunopatogenesen av psoriasis. Psoriasisbehandling har utvecklats med tillkomsten av riktade terapier, som hämmar specifika komponenter i psoriasis proinflammatorisk kaskad. JAK-hämmare har studerats i tidiga fasstudier för psoriasispatienter, och data är lovande för dessa medel som potentiella behandlingsalternativ. Tofacitinib, en oral eller topiskt administrerad JAK1-och JAK3-hämmare, och ruxolitinib, en topisk JAK1-och JAK2-hämmare, har studerats mest omfattande vid psoriasis och båda förbättrade kliniska symtom på psoriasis. Ytterligare JAK1-eller JAK3-hämmare studeras i kliniska prövningar. I fas III-studier för reumatoid artrit var tofacitinib effektivt hos patienter med otillräckliga svar på tumörnekrosfaktorhämmare, metotrexat monoterapi eller sjukdomsmodifierande antirheumatiska läkemedel. Resultaten av fas III-studier väntar på dessa terapier vid psoriasis, och dessa medel kan representera viktiga alternativ för patienter med otillräckliga svar på för närvarande tillgängliga medel. Ytterligare undersökningar med långsiktiga kliniska prövningar är nödvändiga för att verifiera deras användbarhet vid psoriasisbehandling och bedöma deras säkerhet i denna patientpopulation.

1. Introduktion

Psoriasis är en kronisk inflammatorisk hudsjukdom som drabbar 3% av USA: s befolkning . Det manifesterar sig också avgränsade, skaliga fläckar på huden, och det är förknippat med psoriasisartrit och andra comorbiditeter . Valet av psoriasisbehandling varierar beroende på svårighetsgraden och omfattningen av hudens engagemang. Aktuella terapier är reserverade för mild eller lokal sjukdom, medan fototerapi och systemiska terapier används för dem med måttlig till svår sjukdom. Begränsningar med utökad användning av traditionella orala systemiska terapier inkluderar suboptimal effekt, långsam inverkan av terapeutisk effekt, toxiciteter och teratogenicitet; dessa begränsningar har drivit användningen av riktade terapier i framkant av behandlingen för kroniska inflammatoriska sjukdomar som psoriasis, psoriasisartrit (PsA) och reumatoid artrit (RA) . Under det senaste decenniet har biologiska medel som riktar sig mot specifika komponenter i tumörnekrosfaktorn (TNF -) – vägen fått bred adoption för behandling av psoriasis eftersom de uppnådde snabb klinisk förbättring med minimala biverkningar i flera kliniska prövningar och pågående studier . Höga kostnader, potentiell risk för biverkningar och brist på ihållande effekter hos vissa patienter har dock drivit fortsatt sökning efter alternativa terapier som riktar sig mot olika komponenter i psoriasisinflammatorisk kaskad.

den exakta mekanismen för psoriasis är fortfarande inte helt förstådd. Cytokiner och tillväxtfaktorer såsom interleukin (IL)-1, IL-6, IL-12, IL-17, IL-20, IL-23, interferon (IFN) – och TNF – inom de onormalt uppreglerade Th1-och Th17-vägarna har varit inblandade som nyckelmediatorer i immunopatogenesen av psoriasis genom att driva aktivering och proliferation av epidermala keratinocyter . Efter identifiering av ökad proteintyrosinkinasaktivitet i immunologiska sjukdomar har terapeutiska medel riktade mot proteintyrosinkinaserna utvecklats och de är effektiva och väl tolererade läkemedel . Janus-familjen av kinaser är en delmängd av proteintyrosinkinaserna. Prekliniska studier har identifierat ett antal cytokiner som är involverade i psoriasis inflammatorisk kaskad som utnyttjar Janus family Kinas (JAK) signalväg .

i detta dokument diskuterar vi den molekylära vägen för JAK-STAT-signalkaskaden och verkningsmekanismen för JAK-hämmarna. Vi undersöker också i detalj behandlingseffektiviteten och säkerheten hos de för närvarande tillgängliga JAK-hämmarna för psoriasisbehandling. Vi diskuterar också kortfattat tillgängliga data om behandlingseffektivitet och säkerhet vid andra kroniska immunmedierade sjukdomar som RA och ulcerös kolit (UC).

2. Jak-Stat-signalväg

cytokinreceptorsignalering involverar vägar såsom JAK-STAT-vägen och MAP-kinaskaskaden . Familjen JAK består av fyra medlemmar: JAK1, JAK2, JAK3 och TYK2. Cytokinaktiverade, oligomeriserade receptorer rekryterar intracytoplasmatiska JAKs för att binda i par. De dimeriserade JAKs autofosforylerar och aktiveras därefter (Figur 1). De aktiverade Jaksna modifierar receptorerna och tillåter STAT att binda. Den aktiverade statistiken dimeriserar och translokerar in i cellkärnan för att påverka DNA-transkription, vilket reglerar genuttryck . De olika kombinationerna av JAK-par rekryterar olika STATPROTEINER, av vilka det finns upp till sex typer, och detta möjliggör det breda utbudet av nedströms aktiviteter som ses i JAK-STAT-vägarna . JAK-STAT-vägarna aktiverar eller undertrycker transkriptionen av ett brett spektrum av gener som påverkar celltillväxt och apoptos såsom SOCS, Nmi, Bcl-XL, p21, MYC och NOS2 . JAKs associerar emellertid med specifika cytokinreceptorer och påverkar därför olika aspekter av immuncellutveckling och funktion. JAK1 är associerat med IFN -, IL-6 -, IL-10-receptorer och receptorer som innehåller vanliga kedjor . JAK2 är främst involverad i hematopoietiska receptorer såväl som IL-12 och IL-23. Vid dimerisering med JAK1 verkar JAK3 selektivt på receptorer som innehåller den gemensamma kedjan, som inkluderar IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 och IL-21, som är avgörande för lymfocytfunktionen. TYK2 är associerad med IFN -, IL-12-och IL-23-receptorer i samband med JAK2 . Jak-dysfunktion har associerats med myeloproliferativa sjukdomar såsom polycytemi vera, essentiell trombocytopeni och myelofibros samt ärftliga immunbrister inklusive svår kombinerad immunbrist och hyperimmunoglobulin e-syndrom . Dysregulering av JAK-signalering har också identifierats i flera autoimmuna störningar . På grund av deras förmåga att selektivt modulera immunfunktionen är riktade JAK-hämmare attraktiva kandidater för immunmedierade sjukdomar.

Figur 1

verkningsmekanismen för tofacitinib. Jak: Janus familj Kinas.

3. Verkningsmekanism för JAK-hämmare

Tofacitinib, en JAK1-och JAK3-hämmare, och ruxolitinib, en JAK1-och JAK2-hämmare, är de mest omfattande studerade jak-hämmarna vid psoriasis . Blockering av dessa uppströms komponenter i de proinflammatoriska signalvägarna resulterar i förändringar i immunsvaret och undertrycker den onormala aktiveringen av den inflammatoriska kaskaden i sjukdomar såsom psoriasis (Figur 1) . I murina modeller undertryckte tofacitinib uttrycket av IL-23-receptorer, IL-17A, IL-17F och IL-22 när T-celler stimulerades med proinflammatoriska cytokiner såsom IL-6 och IL-23 . Hämning av IL – 23-receptoruttryck resulterar i undertryckande av Th17-celldifferentiering, vilket är en viktig drivande faktor i patogenesen av psoriasis . Dessutom kan tofacitinibs hämning av IL – 15 spela en viktig roll vid behandling av psoriasis eftersom IL-15 uttrycks starkt med förbättrad bindningsaktivitet i psoriasisskador och förknippas med ökad resistens mot keratinocytapoptos . Ruxolitinib verkar genom att hämma JAK1-och JAK2-vägar genom att blockera STAT3-fosforylering på grund av IL-6, IL-12 eller IL-23, vilket resulterar i undertryckande av patogen Th17-celldifferentiering . Detta leder till en dosberoende minskning av produktionen av IL-17, IL-20 och IL-22. Dessutom minskar undertryckandet av STAT3-fosforylering IFN-uttryck, vilket är en av de mest potenta aktivatorerna av keratinocytproinflammatorisk funktion. I en studie av Fridman et al., topisk applicering av ruxolitinib i murina modeller minskade lymfocytisk infiltration, inhiberad akantos och undertryckt produktion av IL-22 inducerad av intradermal IL-23 . JAK-hämmare verkar på flera cellinjer som bidrar till de kliniska manifestationerna av psoriasis .

4. Tofacitinib vid Psoriasis

Tofacitinib, en JAK1-och JAK3-hämmare, har genomgått de mest omfattande kliniska studierna av JAK-hämmare vid psoriasisbehandling . I en fas i-DOS-eskaleringsförsök av Boy et al., en 14-dagars kurs av oral tofacitinib 5 mg två gånger dagligen b.i.d., 10 mg b.i.d., 20 mg b.i.d., 30 mg b.I.d., 50 mg b.i.d. och 60 mg en gång dagligen (q.d.) administrerades till 59 patienter med mild till måttlig psoriasis . På dag 14 fann utredarna att varje tofacitinib-dosgrupp utom 5 mg b.i.d. hade dosberoende förbättring i minsta kvadratmedelvärdet (LSM) av procentuell förändring i psoriasisskadesvårighetsvärdet (PLSS) jämfört med placebogruppen (). Tre av de åtta patienter som fick tofacitinib 50 mg hade PLSS-poäng på 0 dag 14 från baseline-poäng på 4-6. På dag 14, läkarnas global assessment (PGA) poäng förbättring, definierad som ”nästan klar” eller ”klar” och en 2-punkts pga-poäng förbättring, hos patienter som fick 50 mg b.i.d. var högre än i placebogruppen (). Av de erhållna hudbiopsiproverna noterades markerade histologiska förbättringar hos patienter som fick en dos på 30 mg b.i. d.jämfört med deras baslinje, medan lesionsbiopsier från placebogruppen visade minimal eller ingen förändring jämfört med baslinjen. Av de 16 biverkningarna hos 10 patienter i denna studie var huvudvärk () och illamående () vanligast, och alla misstänkta behandlingsrelaterade biverkningar ansågs milda. En patient hade måttlig progression av psoriasis. Av de laboratoriestudier som genomförts, Boy et al. rapporterat förhöjt totalt kolesterol, lågdensitetslipoproteinkolesterol och triglycerid i behandlingsgrupperna jämfört med placebogruppen .

i en 12-veckors fas IIb-studie, Papp et al. beskrev effekten och säkerheten hos orala tofacitinib 2 mg två gånger dagligen, 5 mg två gånger dagligen eller 15 mg två gånger dagligen hos 197 patienter med måttlig till svår psoriasis. Papp et al. rapporterade psoriasis area and severity index (PASI) 75 svarsfrekvenser på 25,0% (2 mg;), 40,8% (5 mg;) och 66,7% (15 mg;) jämfört med 2,0% i placebogruppen vid vecka 12 . Fler PASI 75-svarare observerades i alla behandlingsgrupper så tidigt som Vecka 4 och bibehölls till och med Vecka 12 jämfört med placebopatienter ( to ). Övre luftvägsinfektioner, nasofaryngit och huvudvärk var de vanligaste biverkningarna som rapporterades av patientkohorten. Tre patienter upplevde fem allvarliga biverkningar inklusive angina pectoris, pyelonefrit, urosepsis och förmaksflimmer. Studien specificerade dock inte om dessa händelser var behandlingsrelaterade. Avbrytande från studien rapporterades hos 2,0%, 4,1% och 6.1% av patienterna i grupperna 2, 5 och 15 mg två gånger dagligen jämfört med 6, 0% av patienterna i placebogruppen. Serumkreatinin ökade (medelvärde 0,04 mg dL-1) i gruppen 15 mg två gånger dagligen vid vecka 12 jämfört med baslinjen. Ett fall av alaninaminotransferas förhöjt mer än 2,5 gånger den övre gränsen för normal dokumenterades i 15 mg b.i.D. – gruppen. Tofacitinib-behandling var associerad med milda, dosberoende minskningar av hemoglobin på 0,15, 0,20, 0,14 och 0,71 g dL-1 för placebo och tofacitinib 2, 5 och 15 mg b.i.d. grupper vid vecka 12 . Dessutom minskade det genomsnittliga absoluta antalet neutrofila granulocyter vid högre doser av tofacitinib med en maximal genomsnittlig minskning på 0,9 103 mm-3 i genomsnitt hos patienter som fick 15 mg två gånger dagligen vid vecka 4. Dessa värden började dock återgå till basvärden från vecka 4 till 8 .

i samma studie kohort, Mamolo et al. beskrev de patientrapporterade resultaten av dessa 197 patienter med måttlig till svår psoriasis genom sex patientfrågeformulär . Vid vecka 12 rapporterade författarna större LSM-förändringar från baslinjen för dermatology life quality index, itch severity score och short form-36 frågeformulär mental komponent för alla aktiva läkemedelsarmar kontra placebo () . Totalt 35,1%, 38,5% och 74,4% av patienterna i grupperna 2, 5 respektive 15 mg rapporterade ”clear” eller ”almost clear” på patientens globala bedömning av psoriasis jämfört med 2,9% för placebogruppen ( för alla doser) . Tofacitinib förbättrade både läkare – och patientrapporterade resultat.

Tofacitinib har också använts som en topisk formulering. I en fordonsstyrd fas IIa-studie som studerar en topisk tofacitinib-salvformulering, portar et al. rapporterade data från 71 milda till måttliga psoriasispatienter behandlade med tofacitinib 2% salva 1 b.I.d. kontra tofacitinib 2% salva 2 b.I.d. i 2 veckor till ett enda, fast 300 cm2 behandlingsområde innehållande en målplack . Denna studie noterade förbättring av target plaque severity score (TPSS) vid vecka 4 för salva 1 (LSM-54,4%) kontra vehikel 1 (lsm-41,5%; ensidig 90% övre konfidensgräns <0) men inte för salva 2 (LSM-24,2%) kontra vehikel 2 (LSM-17,2%; ensidig 90% övre konfidensgräns > 0). Systemiska koncentrationer (>0, 100 ng mL−1) detekterades hos 12 (60%) av 20 patienter som fick salva 1 under minst en tidpunkt jämfört med 6 (26%) av 23 patienter som fick salva 2. Dessa serologiska nivåer var dock 40 gånger lägre än den systemiska koncentrationen som uppnåddes vid den lägsta orala dosen som testades (2 mg två gånger per dag). Totalt rapporterade 25 av 71 patienter biverkningar; alla kategoriserades som milda eller måttliga. Nasofaryngit () och urinvägsinfektioner () var de vanligaste . Kliniska prövningar som testar tofacitinib administrerat antingen oralt eller topiskt för psoriasis har visat statistiskt signifikant symtomförbättring hos patienter med psoriasis jämfört med deras placebo-motsvarigheter.

det finns flera fas III-studier (NCT01186744, NCT01276639, NCT01309737, NCT01163253 och NCT01815424) som studerar effekt och säkerhet för tofacitinib hos psoriasispatienter . En fas III-studie (NCT01241591) har jämfört Oralt tofacitinib 5 mg eller 10 mg två gånger dagligen. versus etanercept 50 mg två gånger i veckan i 12 veckor för patienter med måttlig till svår psoriasis, och resultaten väntar vid skrivandet av detta dokument. Två fas IIa-studier (NCT01246583 och NCT00678561) och en fas IIb-studie (NCT01831466) av tofacitinib-salvor pågår också. Ytterligare fas III-studier (NCT01519089, NCT01976364 och NCT01877668) undersöker effekten och säkerheten av tofacitinib hos patienter med PsA. En fas III-studie (NCT01882439) har börjat rekrytera deltagare för tofacitinib hos PsA-patienter med otillräckligt svar på minst en TNF-hämmare.

5. Ruxolitinib i Psoriasis

Ruxolitinib, en JAK1-och JAK2-hämmare, har främst studerats som en aktuell salva för mild till måttlig psoriasis, och den har jämförts med andra aktuella terapier, som inkluderar aktuella steroider och aktuell kalcipotrien . I en fas II-studie, Punwani et al. described the treatment of 28 patients with limited psoriasis (<20% body surface area) who were divided into 5 treatment groups: ruxolitinib 0.5% cream q.d. versus vehicle (Group 1), ruxolitinib 1.0% cream q.d. versus vehicle (Group 2), ruxolitinib 1.5% cream b.i.d. versus vehicle (Group 3), ruxolitinib 1.5% cream versus calcipotriene 0.005% cream b.i.d. (Group 4), or ruxolitinib 1.5% cream versus betamethasone dipropionate 0.05% cream b.i.d. for 28 days (Group 5) . Lesionerna utvärderades med total lesion score (0-12), som var en sammansättning av mållesionspoängen för erytem, skalning och tjocklek, var och en betygsatt på en skala från 0 till 4. På dag 28 var de totala lesionspoängen relativt lika med fordonen hos patienter som fick ruxolitinib 0,5% grädde, medan de totala lesionspoängen minskade med 53% och 54% hos patienter som fick ruxolitinib 1,0% grädde q.d. respektive ruxolitinib 1,5% grädde b.i.d., jämfört med 32% och 32% hos patienter i deras respektive vehikelkohorter ( och 0,056, resp.). Författarna noterade också att effekten och effekten av ruxolitinib 1,5% kräm b.i.d. var jämförbar med den för topisk kalcipotrien och betametasondipropionat. Genomsnittliga plasmakoncentrationer av ruxolitinib för 0, 5%, 1, 0% och 1 , 5% kräm var, och nmol L−1, som alla låg långt under plasmakoncentrationen som bestämdes vara farmakologiskt aktiva, vilket tyder på att de topiska ruxolitinibpreparaten sannolikt inte orsakar systemiska biverkningar. Biverkningar inklusive sveda, klåda, irritation, smärta, torrhet, exfoliering och/eller rodnad på applikationsstället var alla milda och rapporterades hos 6 (20%) av de ruxolitinibbehandlade lesionerna, 5 (28%) av de vehikelbehandlade lesionerna, 2 (33%) av de kalcipotrienbehandlade lesionerna och 2 (40%) av de betametasonbehandlade lesionerna .

i en studie refererad av Ortiz-Ibanez et al., 200 milda till måttliga psoriasispatienter delades in i 3 behandlingsgrupper som fick topisk ruxolitinib i doser på 0,5%, 1% och 1.5% kräm i 3 månader i en fas IIb-fordonskontrollerad studie (primär publicering av studieresultaten finns ännu inte i litteraturen) . I 1% krämkohorten var genomsnittlig PASI-förbättring 40% jämfört med 1% med placebo. Lokal irritation nämndes som den vanligaste biverkningen och luftvägsinfektioner rapporterades hos 6, 7% av patienterna som fick ruxolitinib 1, 0% grädde jämfört med 2% av patienterna i placebogruppen . Av de tidiga kliniska studierna som finns tillgängliga kan ruxolitinib vara ett lovande medel för topisk behandling av psoriasis. En klinisk studie av ruxolitinib i en fasstudie (nct00617994) pågår.

6. Andra JAK-hämmare

det finns ytterligare två JAK-hämmare som undersöks för behandling av måttlig till svår psoriasis . ASP015 K, en selektiv JAK3-hämmare, har genomgått en fas IIa-dosökning studie (NCT01096862) i en kohort av 124 patienter med måttlig till svår psoriasis (se http://www.clinicaltrials.gov). INCB-28050 / LY3009104, en JAK1-och JAK3-hämmare, undersöks i en fas IIb-dosintervallstudie (NCT01490632) hos 240 patienter med måttlig till svår psoriasis (se http://www.clinicaltrials.gov). Ytterligare JAK-hämmare har utvecklats som potentiella terapier för psoriasis såsom VX-509 och R-348, men det finns inga dokumenterade kliniska prövningar som undersöker dessa medel hos psoriasispatienter .

7. Diskussion

JAK-hämmare i tidiga fasstudier gav signifikant klinisk förbättring av psoriasis jämfört med placebogrupper. Dessa resultat visar att cytokinsignalering genom JAK-vägen är en viktig drivkraft i patogenesen av psoriasis . JAK-vägen är involverad i den intracellulära signaleringen som påverkar olika cytokiner, som sprider ett brett spektrum av nedströmseffekter. De JAK-hämmare som för närvarande undersöks riktar sig till en eller flera medlemmar av Jak-familjen. Deras verkningsmekanism innefattar målinriktad hämning av både uppströms och nedströms komponenter i proinflammatoriska vägar i psoriasis, och dessa läkemedel representerar en lovande klass av medel för behandling av psoriasis.

Tofacitinib och ruxolitinib är de två JAK-hämmare som har studerats mest vid psoriasis. Tofacitinib, som studerats som både oral och topisk administrering, har genomgått den mest omfattande kliniska prövningen hittills med pågående fas III kliniska prövningar som sannolikt slutförts vid tidpunkten för publiceringen av detta manuskript. Fas I och II kliniska prövningar på tofacitinib, en JAK1-och JAK3-hämmare, rapporterade dosberoende förbättring hos patienter med psoriasis jämfört med placebogrupperna . Ruxolitinib, en JAK1-och JAK2-hämmare, har uteslutande studerats som en topisk formulering för behandling av mild till måttlig psoriasis. Studier har rapporterat att ruxolitinib är en effektiv lokal terapi med begränsad systemisk exponering. Plasmakoncentrationerna av ruxolitinib hos patienter som fick topisk medicinering var mindre än 1% av de koncentrationer som krävs för systemisk aktivitet hos friska frivilliga, vilket tyder på att ruxolitinib lokalt hämmar förökningsfaktorerna för psoriasis snarare än genom systemiska effekter . Med tanke på de problem som är förknippade med riktade medel som kräver invasiv administrering vid psoriasis är den icke-invasiva administreringsvägen för JAK-hämmare ett gynnsamt attribut för dessa läkemedel. De data som diskuteras häri tyder på att JAK-hämmare representerar ett viktigt val i det nuvarande armamentariet för psoriasisterapier.

på grund av det stora utbudet av nedströms mål som JAK-hämning påverkar har det uppstått oro för att JAK-hämmare kan försämra kroppens förmåga att bekämpa infektioner samt modifiera hematopoietisk utveckling och funktion . Även om säkerhetsprofilerna för tofacitinib och ruxolitinib var acceptabla i de tidiga fasstudierna, finns det fortfarande oro för okända långsiktiga biverkningar med dessa läkemedel . Av studierna som undersökte tofacitinib citerades övre luftvägsinfektioner, huvudvärk och mild illamående som de vanligaste biverkningarna som patienterna upplevde . Papp et al. noterade att frekvensen och typen av biverkningar mellan behandlings-och placebogrupperna var relativt lika . Säkerheten för tofacitinib har studerats mer ingående i fasstudier för RA-patienter, och biverkningsprofilerna liknade de som rapporterats hos psoriasispatienter . Baserat på murina modeller har det också varit oro för eventuell reaktivering av tuberkulos och andra latenta infektioner med användning av tofacitinib . Även om inga fall av tuberkulos rapporterades hos psoriasispatienter behandlade med tofacitinib, har fall av tuberkulos rapporterats i fasstudier för RA-patienter . Tofacitinib-behandling var associerad med dosberoende minskningar av genomsnittligt antal neutrofila granulocyter och hemoglobin. Dessa förändringar krävde emellertid inte ingripande och blodtalet normaliserades under behandlingsperioden . Ökningar av genomsnittligt lipoproteinkolesterol med låg densitet, lipoproteinkolesterol med hög densitet, totalt kolesterol, triglycerider och transaminasnivåer observerades också hos utvalda patienter behandlade med tofacitinib . Manifestationen av dessa serumförändringar är oklar, och ytterligare undersökning behövs för att avgöra om något ingripande krävs. Patienter som behandlades med ruxolitinib upplevde främst lokala biverkningar . Detta berodde troligen på den minimala systemiska absorptionen baserat på de genomsnittliga serumläkemedelsnivåerna. Punwani et al. noterade också att patienter som behandlades med ruxolitinib salva hade färre biverkningar än patienter som behandlades med vehikel, kalcipotrien, eller betametason applikationer, stödja säkerhetsprofilen för ruxolitinib . Även om säkerhetsprofilerna för både tofacitinib och ruxolitinib verkar lovande vid kortvarig användning, måste resultaten tolkas med försiktighet eftersom dessa resultat inte kan bekräfta deras säkerhet vid långvarig användning. Därför behövs ytterligare studier för att bestämma deras långsiktiga säkerhetsprofil. Resultat från försök som undersöker JAK-hämmare i andra immunmedierade sjukdomar kan vägleda vår förståelse av dessa medel hos psoriasispatienter.

JAK-hämmare har studerats omfattande vid andra kroniska inflammatoriska tillstånd såsom RA och UC . Tofacitinib har varit den mest omfattande studerade jak-hämmaren inom området inflammatoriska sjukdomar, särskilt i RA. Det är ett effektivt behandlingsalternativ antingen som monoterapi eller i kombination med metotrexat hos patienter med måttlig till svår RA . Av särskilt intresse uppnådde tofacitinib signifikant kliniskt svar hos patienter som var eldfasta mot behandlingar såsom metotrexatmonoterapi, sjukdomsmodifierande antirheumatiska läkemedel (DMARDs) eller TNF-hämmare i kliniska fas II-och fas III-studier . I en 12-månaders fas III-studie, van Vollenhoven et al. rapporterade behandlingen av 717 RA-patienter på stabila doser av metotrexat och fick tofacitinib 5 mg två gånger dagligen, tofacitinib 10 mg två gånger dagligen, adalimumab 40 mg en gång varannan vecka eller placebo. Författarna fann att de kliniska svarsfrekvenserna var bättre än placebo (28,3%) hos patienter som fick tofacitinib 5 mg (51,5%), 10 mg (52,6%) och adalimumab (47,2%; för alla jämförelser), vilket indikerar att tofacitinib inte bara producerar kliniskt signifikant förbättring av RA-symtom utan också uppnår en numeriskt liknande svarsfrekvens som adalimumab . Tofacitinib studeras i kliniska prövningar för behandling av psoriasisartrit, ankyloserande spondylit, atopisk dermatit och keratokonjunktivit sicca. Kliniska prövningar på ruxolitinib hos patienter med RA och svår alopecia areata pågår. Klinisk erfarenhet av dessa terapeutiska alternativ vid inflammatoriska sjukdomar som RA och UC har styrt vägen för deras potentiella användning som medel för psoriasis.

8. Slutsatser

JAK-hämmare är nya, lovande terapier vid psoriasis, och de har olika säkerhetsprofiler från befintliga traditionella orala systemiska läkemedel eller biologiska läkemedel. Av de JAK-hämmare som studerats för psoriasis har tofacitinib studerats mest omfattande och fas III-studieresultat (nct01241591) som jämför tofacitinib med etanercept väntar . Ruxolitinib, ASP015 K och LY3009104 är bland de andra JAK-hämmare som studeras för klinisk användning. Sammantaget representerar JAK-hämmare en ny klass av effektiva behandlingar för att minska sjukdomens svårighetsgrad och förbättra livskvaliteten bland psoriasispatienter.

förkortningar

intressekonflikt

April W. Armstrong fungerar som utredare och / eller konsult för AbbVie, Lilly, Janssen, Amgen, Merck och Pfizer. Leeyen Hsu har ingen verklig eller upplevd intressekonflikt.