Kronisk lymfocytisk leukemi med Deletion 17p: nya behandlingsalternativ

kronisk lymfocytisk leukemi (CLL) är den vanligaste leukemi hos vuxna i USA, med mer än 16 000 personer som förväntas diagnostiseras med CLL 2012. De flesta patienter med KLL behöver inte behandling vid diagnos. Olika genetiska / molekylära markörer för att hjälpa till med prognostisering har fastställts och validerats och används rutinmässigt i klinisk praxis. Dessa inkluderar mikroglobulin, cytogenetik, immunoglobulin variabel tung kedja (IGVH) mutationsstatus, Zeta kedjeassocierat protein 70 (ZAP−70) uttryck och CD38-uttryck. Förekomsten av deletion 17p, bedömd antingen med konventionell cytogenetik eller, oftare, genom interfas fluorescerande in situ hybridisering (FISH), är associerad med de värsta kliniska resultaten hos patienter med KLL. I det aktuella numret av onkologi, Drs. Stephens och Byrd ger en omfattande översikt över de frågor som rör hanteringen av patienter med KLL i samband med deletion 17P.

patienter med deletion 17P-eller TP53-genmutation har dåliga resultat med konventionella kemoimmunterapiregimer såsom FCR (fludarabin-cyklofosfamid-rituximab ), delvis på grund av brist på vildtyp p53-funktion, en viktig väg för att förmedla cytotoxiciteten hos purinanaloger. I den randomiserade frontlinjen FC (fludarabin-cyklofosfamid) vs FCR tyska studien uppnådde endast 1 av de 22 patienterna med deletion 17p (5%) i FCR-armen fullständig remission (CR) och medianprogressionsfri överlevnad (PFS) i den armen var bara 11,3 månader. På samma sätt, i den tyska frontlinjen BR (bendamustine-rituximab)- studien, uppnådde ingen av de 8 patienterna med deletion 17p CR, och median PFS var bara 7, 9 månader.

dessa resultat understryker behovet av nya hanteringsstrategier för denna patientgrupp. En strategi skulle vara att överväga” tidig behandling ” för patienter med deletion 17p, med målet att fördröja sjukdomsprogression. Denna strategi undersöks för närvarande i flera prospektiva kliniska prövningar som använder behandlingsregimer som FCR, lenalidomid (Revlimid), alemtuzumab (Campath), ofatumumab (Arzerra) och andra. Dessa studier inkluderar patienter med högrisk CLL-en kategori som inkluderar de med deletion 17P men det är inte begränsat till patienter med deletion 17P. tills resultaten av dessa studier är tillgängliga fortsätter den nuvarande vårdstandarden för patienter med tidigt stadium CLL och deletion 17P att vara vakande väntar.

som tidigare nämnts är behandling med kemoimmunoterapi för patienter med KLL och deletion 17p suboptimal. I ett försök att förbättra resultaten har många läkemedel, antingen som enskilda medel eller i kombination, undersökts. Dessa inkluderar alemtuzumab, alemtuzumab/högdos kortikosteroider, rituximab / högdos kortikosteroider, ofatumumab, lenalidomid och mer nyligen, b-cellreceptor (BCR)-hämmare. Resultaten med alemtuzumab, en humaniserad monoklonal antikropp mot CD52, har liknat resultaten med FCR-regimen. Hillmen et al genomförde en randomiserad studie av alemtuzumab och klorambucil och rapporterade en median PFS på 10,7 månader i alemtuzumab-armen för patienter med deletion 17P (n = 11). Dessa resultat liknar dem i den randomiserade tyska FCR vs FC-studien, där median PFS för patienter med deletion 17p (n = 22) i FCR-armen var 11,3 månader. Nyligen rapporterade resultat från cll206-studien från Storbritannien visade att användning av alemtuzumab med högdos pulsmetylprednisolon (HDMP) var associerad med en hög CR-hastighet på 65% för tidigare obehandlade patienter (n = 17) men med en median PFS på endast 18, 3 månader. Till skillnad från alemtuzumab med enstaka medel, som har begränsad aktivitet hos patienter med signifikant adenopati, var kombinationen av alemtuzumab och HDMP i cll206-studien lika effektiv hos patienter med signifikant lymfadenopati som hos dem utan detta resultat.

BCR-hämmare visar lovande tidiga resultat hos patienter med KLL. I en fas ib/II-studie av Bruton tyrosinkinas (BTK) – hämmaren ibrutinib sågs en 65% svarsfrekvens hos de 20 patienterna med deletion 17p i den recidiverande / refraktära kohorten. Detta är en imponerande svarsfrekvens för denna grupp patienter, som annars skulle ha en dyster prognos. Den uppskattade 18-månaders PFS var 87,7% för hela populationen (420 mg doskohort), och detta resultat var detsamma i alla cytogenetiska riskgrupper. I den äldre obehandlade patientkohorten i denna studie hade 2 av de 31 patienterna deletion 17p, och båda uppnådde ett svar. Brown et al rapporterade om kombinationen av ibrutinib med bendamustin/rituximab hos patienter med recidiverande/refraktär KLL. Av de 30 patienterna i denna studie hade 7 deletion 17p och 5 av dessa 7 patienter (71%) svarade, inklusive 1 patient som uppnådde CR. Således är det troligt att BCR-hämmare snart kommer att bli en integrerad del av CLL-behandling, inklusive för patienter med högrisk CLL, såsom de med deletion 17P.

allogen stamcellstransplantation (alloSCT) är fortfarande den rekommenderade strategin för patienter med deletion 17p som uppnår en CR. Eftersom de flesta patienter med KLL är äldre än 60 år vid tidpunkten för diagnosen används vanligtvis konditioneringsregimer med reducerad intensitet. Det föredragna tillvägagångssättet, tills nyligen, var att alla patienter med CLL och deletion 17P borde ha Human leukocytantigen (HLA) typing utförd och donatorsökning initierad vid behandlingsstart, i väntan på alloSCT i första CR. Men med den demonstrerade aktiviteten av ibrutinib hos patienter med deletion 17p ifrågasätts denna strategi.

det är också känt att inte alla patienter med KLL och deletion 17p har dåliga kliniska resultat. Det finns fall av patienter med deletion 17p överlevande i mer än 10 år utan någon behandling. Faktorer associerade med längre tid till första behandling hos dem med deletion 17p inkluderar muterad IGVH, Rai-stadium 0-sjukdom, 22-mikroglobulin < 2 gånger den övre gränsen för normal och ZAP-70 negativitet. Patienter med kll och deletion 17p som uppfyller dessa kliniska kriterier kan inte dra nytta av aggressiva behandlingsstrategier.

Vi gratulerar Dr. Byrd och Dr.Stephens för den utmärkta granskningen av kliniska data avseende patienter med deletion 17p, och vi hoppas att nyare terapier, såsom BCR-hämmare, kommer att förbättra resultaten avsevärt för dessa patienter.

finansiell information: Dr. O ’ Brien har fått Forskningsstöd från Pharmacyclics. Dr. Jain har inget betydande ekonomiskt intresse eller annat förhållande med tillverkarna av produkter eller leverantörer av någon tjänst som nämns i denna artikel.

1. Gribben JG, O ’ Brien S. uppdatering om behandling av kronisk lymfocytisk leukemi. J Clin Oncol. 2011;29:544-50.

2. Han är en av de mest kända. Mutationsstatus för TP53-genen som en prediktor för respons och överlevnad hos patienter med kronisk lymfocytisk leukemi: resultat från LRF CLL4-studien. J Clin Oncol. 2011;29:2223-9.

3. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Tillägg av rituximab till fludarabin och cyklofosfamid hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi: en randomiserad, öppen fas 3-studie. Lancet. 2010;376:1164-74.

4. Tam CS, O ’ Brien S, Wierda W, et al. Långsiktiga resultat av fludarabin -, cyklofosfamid-och rituximab-regimen som initial behandling av kronisk lymfocytisk leukemi. Blod. 2008;112:975-80.

5. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustin i kombination med rituximab för tidigare obehandlade patienter med kronisk lymfocytisk leukemi: en multicenter fas II-studie av den tyska studiegruppen för kronisk lymfocytisk leukemi. J Clin Oncol. 2012;30:3209-16.

6. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab jämfört med klorambucil som första linjens terapi för kronisk lymfocytisk leukemi. J Clin Oncol. 2007;25:5616-23.

7. Pettitt AR, Jackson R, Carruthers S, et al. Alemtuzumab i kombination med metylprednisolon är en mycket effektiv induktionsregim för patienter med kronisk lymfocytisk leukemi och deletion av TP53: slutresultat från National Cancer Research Institute CLL206-studien. J Clin Oncol. 2012;30:1647-55.

8. O ’ Brien S, Burger JA, Blum KA, et al. Brutons tyrosinkinas (BTK)-hämmare PCI-32765 inducerar varaktiga svar i återfall eller refraktär (r/R) kronisk lymfocytisk leukemi/litet lymfocytiskt lymfom (CLL/SLL): uppföljning av en fas ib/II-studie. American Society of Hematology årsmöte Abstracts. 2011: sammanfattning 983.

9. O ’ Brien S, Furman R, Coutre S, et al. Brutons tyrosinkinashämmare ibrutinib är mycket aktiv och tolerabel hos patienter med recidiverande eller refraktära patienter och behandling-na-patienter, uppdaterade resultat från en fas ib/II-studie. Europeiska Hematologi Möte Årliga Abstracts. 2012: Abstrakt 542.

10. Brun J, Barrientos J, Flinn I, et al. Brutons tyrosinkinas (BTK) – hämmare ibrutinib i kombination med bendamustin och rituximab är aktiv och tolerabel hos patienter med recidiverande/refraktär KLL, delresultat från en fas ib/II-studie. Europeiska Hematologi Möte Årliga Abstracts. 2012: Abstrakt 543.

11. Bästa OG, Gardiner AC, Davis ZA, et al. En delmängd av Binet stage a CLL-patienter med TP53-abnormiteter och muterade ighv-gener har stabil sjukdom. Leukemi. 2009;23:212-4.

12. Tam CS, Shanafelt TD, Wierda WG, et al. De novo deletion 17p13.1 kronisk lymfocytisk leukemi visar signifikant klinisk heterogenitet: M. D. Anderson och Mayo Clinic erfarenhet. Blod. 2009;114:957-64.