Membranresistens

jonisk grund för tidiga Efterdepolariseringar

platån för åtgärdspotentialen är en tid med hög membranresistens (dvs. membrankonduktans till alla joner faller till ganska låga värden), när det finns lite strömflöde. Följaktligen kan små förändringar i repolariserande eller depolariserande strömmar ha djupa effekter på åtgärdspotentialens varaktighet och profil. Normalt, under fas 2 och 3, är nätmembranströmmen utåt. Varje faktor som tillfälligt förskjuter nätströmmen i inåtriktningen kan potentiellt övervinna och vända repolarisering och leda till EADs. Ett sådant skifte kan uppstå genom blockering av den yttre strömmen, som bärs av Na+ eller Ca2+ vid den tiden, eller förbättring av den inre strömmen, mestadels bärs av K+ vid den tiden.1

EADs har klassificerats som fas 2 (förekommer vid platånivån för membranpotential) och fas 3 (inträffar under fas 3 av repolarisering; se Fig. 3-4). De joniska mekanismerna i fas 2 och fas 3 EADs och uppslaget av de åtgärdspotentialer de framkallar kan skilja sig åt.1 Vid depolariserade membranspänningarna i fas 2 inaktiveras Na+-kanaler; därför är iCal-och Na+ – Ca2+ – växlarströmmen de viktigaste strömmarna som är potentiellt ansvariga för EADs. Spänningsstadieaktivering och inaktivering av L-typ Ca2+-kanalerna är sigmoidala, med ett aktiveringsområde över -40 till +10 mV (med en halvaktiveringspotential nära -15 mV) och en halvinaktiveringspotential nära -35 mV. En lindring av inaktivering för spänningar positiva till 0 MV leder emellertid till en U-formad spänningskurva för steady-state inaktivering. Överlappning av steady-state spänningsberoende inaktiverings-och aktiveringsrelationer definierar en ”fönster” – ström nära åtgärdspotentialplatån, inom vilken övergångar från stängda och öppna tillstånd kan inträffa. När åtgärdspotentialen repolariseras in i fönsterområdet ökar ICaL och kan potentiellt vara tillräcklig för att vända repolarisering, vilket genererar EAD-uppslaget (Fig. 3-7).23

hjärt-Na+ – Ca2+ – växlaren utbyter tre Na+ – joner för en Ca2+ – Jon; riktningen är beroende av NA+ – och Ca2+ – koncentrationerna på membranets två sidor och transmembranpotentialskillnaden. Vid drift i framåtläge genererar denna växlare en netto Na+ tillströmning och motstår därmed repolarisering. Ökningen i fönstret ICaL ökar ytterligare Na+ – Ca2 + – växlaren, vilket möjligen underlättar EAD-bildning och ökar sannolikheten för en EAD-utlöst åtgärdspotential.23

EADs som inträffar sent i repolarisering utvecklas vid membranpotentialer som är mer negativa än -60 mV i atriella, ventrikulära eller Purkinje-celler som har normala vilopotentialer. Normalt förskjuter en nätutåt membranström membranpotentialen progressivt i en negativ riktning under fas 3-repolarisering av åtgärdspotentialen. Trots färre data har det föreslagits att ström genom Na + – Ca2 + – växlaren och eventuellt INa kan delta i aktiveringen av fas 3 EADs. Ändå ifrågasattes detta koncept av en studie som tyder på att Fas 2 EADs verkar vara ansvarig för att inducera fas 3 EADs genom elektrotoniska interaktioner och att en stor spänningsgradient relaterad till heterogen repolarisering är väsentlig för fas 3 EADs.23,24

uppslaget av åtgärdspotentialerna som framkallas av fas 2 och fas 3 EADs skiljer sig också åt.1 Fas 2 EAD-utlöst åtgärdspotential uppslag förmedlas uteslutande av Ca2+ – strömmar. Även när dessa utlösta åtgärdspotentialer inte sprids kan de väsentligt överdriva heterogenitet i tidskursen för repolarisering av åtgärdspotentialen (ett nyckelsubstrat för återinträde), eftersom EADs uppträder lättare i vissa regioner (t.ex. Purkinje-fibrer, mitten av vänster ventrikulär myokardium, höger ventrikulär utflödeskanal epikardium) än andra (t. ex. vänster ventrikulär epikardium, endokardium). Åtgärdspotentialer som utlöses av fas 3 EADs uppstår från mer negativa membranspänningar. Därför kan uppslaget orsakas av NA+ – och Ca2 + – strömmar och är mer benägna att sprida sig.

under vissa förhållanden, när en EAD är tillräckligt stor, leder minskningen av membranpotentialen till en ökning av netto inåt (depolariserande) ström och en andra uppslag eller en åtgärdspotential utlöses före fullständig repolarisering av den första. Den utlösta åtgärdspotentialen kan också följas av andra åtgärdspotentialer, som alla uppträder vid den låga nivån av membranpotentialkarakteristiken för platån eller vid den högre nivån av membranpotential i senare fas 3 (Fig. 3-8). Den ihållande rytmiska aktiviteten kan fortsätta för ett variabelt antal impulser och avslutas när repolarisering av den initierande åtgärdspotentialen returnerar membranpotentialen till en hög nivå. När repolarisering inträffar sänks hastigheten för den utlösta rytmen eftersom hastigheten är beroende av membranpotentialen. Ibland kan repolarisering till den höga membranpotentialen inte uppstå, och membranpotentialen kan förbli på platånivån eller på en nivå mellan platånivån och vilopotentialen. Den ihållande rytmiska aktiviteten kan sedan fortsätta vid den reducerade nivån av membranpotential och antar egenskaperna hos onormal automaticitet. I motsats till automatiska rytmer, utan den initierande åtgärdspotentialen, kan det emellertid inte finnas några utlösta åtgärdspotentialer.

förmågan hos de utlösta åtgärdspotentialerna att sprida sig är relaterad till nivån av membranpotential vid vilken den utlösta åtgärdspotentialen uppträder. Ju mer negativ membranpotentialen är, desto mer Na + – kanaler är tillgängliga för aktivering, desto större tillströmning av Na+ in i cellen under fas 0 och desto högre ledningshastighet. Vid mer positiva membranpotentialer på platån (fas 2) och tidigt under fas 3 inaktiveras de flesta Na+ – kanaler fortfarande, och de utlösta åtgärdspotentialerna har troligen uppslag orsakade av den inre ICaL. Därför har de utlösta åtgärdspotentialerna långsamma uppslag och är mindre kapabla att sprida sig. Ökad spridning av repolarisering underlättar förmågan hos fas 2 EADs att utlösa förökande ventrikulära svar.24

ett grundläggande villkor som ligger till grund för utvecklingen av EADs är förlängning av åtgärdspotential, vilket manifesteras på ytan EKG genom QT-förlängning. Hypokalemi, hypomagnesemi, bradykardi och läkemedel kan predisponera för bildandet av EADs, alltid i samband med förlängning av åtgärdspotentialens varaktighet.droger är den vanligaste orsaken. Antiarytmiska medel av klass IA och III förlänger aktionspotentialens varaktighet och QT-intervallet, effekter avsedda att vara terapeutiska men ofta orsaka proarytmi. Noncardiac droger liksom några fenotiazines, några nonsedating antihistamines, och några antibiotikummar kan också förlänga aktionspotentialvaraktigheten och predisponera till EAD-medierade utlösta arytmier, bestämt när det är tillhörande hypokalemi, bradykardi, eller båda. Minskad extracellulär k + – koncentration minskar paradoxalt en del membran IK (särskilt IKr) i ventrikulär myocyt. Detta resultat förklarar varför hypokalemi orsakar förlängning av åtgärdspotential och EADs. EAD-medierad utlöst aktivitet ligger sannolikt till grund för initiering av den karakteristiska polymorfa VT, torsades de pointes, som ses hos patienter med medfödda och förvärvade former av långt QT-syndrom (se Kapitel 31). Även om uppkomsten av ventrikulära arytmier hos dessa patienter fortfarande är oklart, kan markerad transmural dispersion av repolarisering skapa ett sårbart fönster för utveckling av reentry. EADs som härrör från dessa regioner kan ligga till grund för de för tidiga komplexen som initierar eller fortsätter takykardin.1 strukturell hjärtsjukdom som hjärthypertrofi och misslyckande kan också fördröja ventrikulär repolarisering—så kallad elektrisk ombyggnad-och predisponera för arytmier relaterade till avvikelser i repolarisering. Avvikelserna för repolarisering vid hypertrofi och misslyckande förstoras ofta genom samtidig läkemedelsbehandling eller elektrolytstörningar.

EADs motverkas av ATP-beroende k+-kanal (IKATP) öppnare (pinacidil, cromakalim, rimakalim och nicorandil), magnesium, alfa-adrenerg blockad, tetrodotoxin, nitrendipin och antiarytmiska läkemedel som förkortar åtgärdspotential (t.ex. lidokain och mexiletin). Alfa – adrenerg stimulering kan förvärra EADs.

man trodde traditionellt att till skillnad från pappor beror EADs inte på en ökning av intracellulär Ca2+; istället är åtgärdspotentialförlängning och reaktivering av depolariserande strömmar grundläggande för deras produktion. Nyare experimentella bevis föreslog ett tidigare ouppskattat samband mellan intracellulär Ca2+ – belastning och EADs. Cytosoliska Ca2 + – nivåer kan öka när åtgärdspotentialerna förlängs. Denna situation verkar i sin tur förbättra iCal (eventuellt via Ca2+-kalmodulin-kinasaktivering), vilket ytterligare förlänger åtgärdspotentialens varaktighet samt ger inåtgående strömdrivande EADs. Intracellulär Ca2 + belastning genom förlängning av åtgärdspotential kan också öka sannolikheten för pappor. Förhållandet mellan intracellulär Ca2+, pappor och EADs kan vara en förklaring till mottagligheten hos hjärtan som är Ca2+ laddade (t.ex. i ischemi eller hjärtsvikt) för att utveckla arytmier, särskilt vid exponering för aktionspotentialförlängande läkemedel.