metotrexat för inflammatoriska tarmsjukdomar – nya utvecklingar

Abstrakt

metotrexat (MTX) är en etablerad terapi för patienter med steroidberoende Crohns sjukdom (CD). MTX används också ofta i kombination med anti-TNF-medel för att undertrycka Anti-läkemedelsantikroppsbildning. Det har tidigare föreslagits att MTX saknar någon klinisk effektivitet hos patienter med ulcerös kolit (UC); nyare data strider emellertid åtminstone delvis mot detta antagande. Följande granskning kommer att diskutera senaste data för användning av MTX i CD, UC och i kombination med anti-TNF-medel.

2016 2016 S. Karger AG, Basel

Inledning

1989, Kozarek et al. var de första som rapporterade en fördelaktig effekt av intramuskulär metotrexatbehandling (MTX) hos 21 patienter med eldfast Crohns sjukdom (CD) eller ulcerös kolit (UC). Det tog ytterligare 6 år att bekräfta den kliniska effekten av MTX som induktionsregim och ytterligare 13 år som underhållsbehandling hos patienter med CD. Två landmärkestudier av den nordamerikanska Crohns Studiegruppsutredare som publicerades 1995 och 2000 visade att 25 mg MTX ges intramuskulärt en gång i veckan för induktion och 15 mg MTX ges intramuskulärt en gång i veckan för underhåll var effektivare än placebo för att förbättra kliniska symtom och minska kraven på prednison . Fortfarande under de senaste 20 åren har MTX sällan använts för behandling av CD trots robusta kliniska bevis som illustreras av låga receptnivåer i stora försäkringsdatabaser . Detta är förvånande med tanke på att MTX är en generisk medicin och en av de mycket få prisvärda läkemedel med ett bevisat kliniskt värde vid behandling av steroidberoende CD. Möjliga orsaker till bristen på framgång med att integrera MTX i den rutinmässiga CD-behandlingsalgoritmen kan vara behovet av subkutan (s.c.) eller intramuskulära injektioner, den relativa höga förekomsten av illamående (cirka 20%) om patienten inte behandlas med samtidiga läkemedel mot illamående och bristen på ytterligare försäkrande prospektiva studier på CD. Men på senare tid blir MTX-terapi mer på modet hos barn och undersöks också som ett potentiellt terapeutiskt tillvägagångssätt hos patienter med UC .

MTX-terapi hos barn och vuxna CD-patienter-nya Data

sedan de första rapporterna om en ökad frekvens av hepatospleniskt lymfom (HDSTCL) i samband med en kombinationsbehandling av en tiopurin med ett anti-TNF-medel hos unga män 2006 har många pediatriska centra minskat användningen av azatioprin (AZA) eller 6-merkaptopurin (6-MP) hos barn . Enligt en ny multicenterstudie, sedan 2006, uppstod en signifikant trend mot den föredragna användningen av MTX som en första linjens immunmodulator (fig. 1) .

MTX monoterapi hos pediatriska CD-patienter har visat sig vara framgångsrik för att inducera steroidfri remission och därefter upprätthålla denna remission hos cirka 65% av patienterna under de kommande 5 åren . Följaktligen är det mycket troligt att ett stort antal pediatriska patienter kommer att övergå till vuxna leverantörer under de kommande åren samtidigt som de är i remission på långvarig MTX-terapi. I detta scenario kommer frågor om långvarig toxicitet, särskilt avseende levertoxicitet, sannolikt att uppstå. För närvarande rekommenderas leverbiopsier endast vid inställning av reproducerbara förhöjningar av leverfunktionstester; leverfibros eller cirros kan emellertid också utvecklas i frånvaro av onormala levervärden . Således skulle en icke-invasiv metod för att övervaka patienter på långvarig MTX-behandling vara önskvärt. Möjligheter att övervaka levertoxicitet på ett icke-invasivt sätt kan vara användning av övergående elastografi (Fibroscan) . För närvarande finns dock inga longitudinella studier som utvärderar denna teknik tillgängliga .

medan nyttan av MTX hos vuxna under det första året har analyserats i flera studier har tillgängligheten kontinuerlig effektdata utöver 1 års behandlingstid varit knappa . Hausmann et al. utförde en metaanalys av 4 studier, inklusive 267 CD-patienter med långvarig uppföljning . I denna analys blir det uppenbart att den kumulativa sannolikheten för att upprätthålla remission på MTX-monoterapi minskar med cirka 30% under en 3-årig tidsperiod (fig. 2), vilket verkar motsägelsefullt mot ovanstående rapporterade resultat hos barn. En liknande minskning med drygt 40% av den ihållande kliniska nyttan från 63 till 47% respektive 20% under år 1, 2 respektive 5 efter behandlingsstart rapporteras i en multicenteranalys från Nederländerna . Ännu högre förlust av svarsfrekvens beskrivs i en mindre studie från ett enda centrum i England med upphörande av klinisk nytta hos 70% av patienterna under en 3-årig tidsperiod . Flera faktorer kan påverka den långsiktiga effekten av MTX i CD inklusive medicinsk överensstämmelse, lägre och ineffektiva underhållsdoser av MTX eller ännu odefinierade flyktmekanismer i immunsystemet, vilket leder till återuppträdande av tarminflammation trots pågående immunsuppressiv behandling.

nya Data för MTX och anti-TNF kombinationsbehandling

AZA/6-MP och MTX verkar vara lika effektiva för att undertrycka antikroppsbildning och bevara högre infliximab (IFX) dalvärden . Därefter studien av biologiska och Immunmodulatornaiva patienter i CD (SONIC) studie avslöjade en större klinisk effektivitet av en kombinationsmetod av IFX och AZA jämfört med IFX ensam . En viktig faktor för den ökade effektiviteten hos en kombinationsmetod tros vara en lägre sannolikhet för anti-IFX-antikroppsbildning och högre IFX-dalvärden. De för närvarande tillgängliga data om en klinisk fördel med kombinationsbehandling verkar emellertid inte vara lika övertygande för andra anti-TNF-medel än IFX. MTX och anti-TNF kombinationsterapi verkar förlänga den långsiktiga effekten av alla FDA-godkända anti-TNF-medel hos patienter med reumatoid artrit . Men för närvarande saknas några prospektiva eller stora retrospektiva analyser hos patienter med IBD som beskriver en ökning av kort – eller långsiktiga effekter och hållbarhet hos en kombinationsbehandling av AZA/6-MP eller MTX med en av de humaniserade anti-TNF-antikropparna adalimumab, certolizumab och golimumab . Vidare hjälpte resultaten från nyligen publicerad studie ’kombinationen av underhållsbehandling metotrexat-Infliximab Trial (COMMIT)’ inte att ytterligare belysa den viktiga frågan om en mono kontra en kombinationsmetod vid inställning av biologisk terapi . COMMIT avslöjade att tillsatsen av MTX till IFX leder till en signifikant undertryckning av antikroppsbildning till IFX och högre serum IFX dalvärden jämfört med IFX monoterapi. I motsats till SONIC korrelerade dessa serologiska resultat inte med en förbättring av det kliniska resultatet under 50 veckors varaktighet av COMMIT. Orsakerna till skillnaderna mellan COMMIT och SONIC kan bara spekuleras på, men flera faktorer, som kan ha påverkat de olika resultaten i båda försöken, har föreslagits . Dessa inkluderar olika sjukdomsvaraktigheter före inkludering i försöket i SONIC versus COMMIT (2,2 mot 9 år), olika inklusionskriterier med avseende på tidigare exponering för immunsuppressiv medicinering och samtidig steroidbehandling och ’dubbel’ terapi i SONIC (IFX + AZA) kontra ’trippel’ terapi i COMMIT (initial steroid taper + singel steroid applicering före varje IFX-infusion). I motsats till de soniska fynden föreslog en ny studie som undersökte nyttan av att fortsätta AZA eller 6-MP vid start av anti-TNF-medel (IFX eller adalimumab) i samband med step-up-terapi en högre risk för opportunistiska infektioner men ingen klinisk fördel med en kombinationsbehandling . Data från ett stort pediatrisk register avslöjade nyligen att hos pojkar var den totala hållbarheten hos IFX-behandling med samtidig MTX för 6 månader efter start av IFX signifikant bättre än med samtidig tiopuriner . För närvarande ingen fast slutsats när det gäller frågan ’ Vilken är den bättre kombinationsterapin med IFX MTX eller AZA/6-MP?’kan dras . Kanske kan en nyligen finansierad pragmatisk studie, som syftar till att jämföra effektiviteten av anti-TNF ensam eller i kombination med oral MTX (http://www.pcori.org/research-results/2015/anti-tnf-monotherapy-versus-combination-therapy-low-dose-methotrexate), bidra till att ytterligare klargöra MTX: s roll i sin roll som anti-TNF-tilläggsbehandling. Dessutom behöver rollen av AZA/6-MP eller MTX i kombination med andra godkända anti-TNF – medel – adalimumab, certolizumab och golimumab-ytterligare utforskning i kliniska studier. Dessutom finns det fortfarande öppna frågor om dos och modalitet av MTX-terapi: har lägre doser (t. ex. 15 mg) samma kliniska effekt som den högre dosen av MTX i kombinationsterapi? För att upprätthålla remission hos patienter med CD verkar 15 mg MTX s.c. vara sämre än 25 mg, men i kombinationsterapi kan detta vara annorlunda. Har ansökningsmetoderna en inverkan på effekt och hållbarhet av kombinationsterapi (s.c. vs. oral)? MTX monoterapi är effektivare om den appliceras s. c. sedan oralt, men igen kan detta inte påverka kombinationen med anti-TNF . En nyligen retrospektiv kartgranskning vid ett tertiärt vårdcenter i USA behandlade båda frågorna . Studien inkluderade 88 IBD-patienter (74% CD, 22% UC, 4% obestämd kolit) på anti-TNF-behandling (49% på adalimumab, 40% på IFX och 11% på certolizumab), som också behandlades med samtidig MTX-behandling. Resultaten visade att patienter på MTX-doser på >12,5 mg/vecka hade en högre sannolikhet att förbli i klinisk remission än de på lägre doser och det fanns också en trend mot högre effekt av parenteral kontra oral MTX-applikation. Resultaten av studien är mycket intressanta men det totala antalet inkluderade patienter är litet, särskilt med tanke på de multipla analyserna (3 olika underliggande sjukdomstillstånd – CD, UC, obestämd kolit; 3 olika anti-TNF-regimer, olika MTX-doser och applikationsregimer). Det är uppenbart att mer forskning behövs i denna riktning. Det faktum att doser på 12,5 mg MTX per vecka kan vara för låga för att ha någon signifikant klinisk effekt stöds emellertid av ännu en retrospektiv analys av hållbarheten hos IFX-terapi . I denna enda centrumanalys inklusive pediatriska patienter var MTX-doser <10 mg/vecka ineffektiva, eftersom ingen skillnad i resultat observerades mellan barn på IFX/MTX-kombinationsterapi jämfört med dem på IFX-monoterapi.

MTX i UC – är det terapeutiskt effektivt?

en multicenterstudie regisserad av Oren et al. undersökte effekten av oral MTX i en dos av 12,5 mg oralt per vecka jämfört med placebo hos 67 patienter med minst måttligt aktiv UC i början av 1990-talet. behandlingstiden var 9 månader; 5-aminosalicylater (5-ASA) och steroider tilläts fortsätta under studien efter bedömning av den behandlande läkaren och de primära utfallsmåtten var andelen patienter som gick in i första remission, tid för att nå den remission och underhåll av remission. Det fanns inga signifikanta skillnader mellan grupperna med avseende på de primära resultaten, månatlig steroidanvändning, kliniska Mayo-poäng eller slemhinneläkning. Trots de positiva resultaten från 3 andra mycket små prospektiva studier, som också hade betydande kvalitativa svagheter, resultaten från Oren et al. ledde till slutsatsen att MTX är ineffektivt vid behandling av UC . Data från den nyligen presenterade METEOR (jämförelse av MTX vs. placebo i kortikosteroidberoende ulcerös kolit)-studien tyder dock på en signifikant klinisk effekt vid inducering av steroidfri remission . Syftet med denna studie var undersökningen av s.c. tillämpad MTX 25 mg/vecka som en induktionsregim under 16 veckor. MTX var överlägsen placebo (42,0 mot 23,5%, p < 0,04), när utredarna just analyserade den kliniska effekten exklusive sigmoidoskopiresultaten (fig. 3). Den primära slutpunkten var emellertid en kombinerad slutpunkt för den kliniska och endoskopiska Mayo-poängen med en total poäng 2 och inget objekt >1, komplett steroiduttag med en tvingad steroidavsmalnande regim och inget behov av andra immunsuppressiva medel, anti-TNF eller kolektomi vid vecka 16. Med tillägget av endoskopiresultaten missade studien den primära slutpunkten (fig. 3). Intressant nog var frånvaron av rektal blödning och normalisering av avföringsfrekvens, båda resultaten som normalt betraktas som en surrogatmarkör för slemhinneläkning, signifikant bättre hos patienter på MTX än de på placebo (fig. 4) . Sammantaget var studien troligen underpowered eftersom utredarna hade antagit att MTX skulle ha en 45% Sannolikhet för steroidfri remission, vilket är bättre än några för närvarande tillgängliga läkemedel för behandling av UC. Andra begränsningar av METEOR-designen innefattar inkludering av patienter med klinisk och/eller endoskopisk inaktiv sjukdom (men är steroidberoende) och frånvaron av central avläsning av endoskopipoängen. För att sätta METEOR-resultaten i perspektiv jämförde den randomiserade prospektiva studien AZA med IFX monoterapi och IFX/aza kombinationsterapi (SUCCESS trial) hade en liknande slutpunkt som METEOR och visade steroidfri remission för 24, 22 respektive 40% av patienterna . Observera att FRAMGÅNGSSTUDIEPOPULATIONEN skilde sig avsevärt från METEOR eftersom endast anti-TNF-och aza na-patienter eller patienter som hade stoppat AZA åtminstone i 3 månader innan studien inkluderades.

för närvarande en andra studie, som sponsras av National Institute of Health och utförs av Crohns and Colitis Foundation of America – Clinical Research Alliance, analyserar effekten av MTX för att upprätthålla steroidfri remission och pågår för närvarande (randomiserad, dubbelblind, prospektiv studie som undersöker effekten av MTX vid induktion och underhåll av steroidfri remission vid ulcerös kolit (Metotrexatrespons vid behandling av UC – MERIT-UC); ClinicalTrials.gov, NCT01393405). Denna studie följer en uttagsdesign som liknar landmärket CD MTX maintenance study av Feagan et al. . Patienter som hade misslyckats med minst en tidigare UC-behandling (5-ASA, AZA/6-MP, anti-TNF eller vedolizumab och/eller är steroidberoende) behandlas med öppen etikett MTX 25 mg s.c. per vecka med en samtidig steroidkona (fig. 5). Steroid avsmalning måste vara klar vid vecka 12. Om patienterna svarar eller är i remission vid vecka 16 randomiseras de till placebo eller fortsätter MTX-behandlingen i ytterligare 32 veckor. Interims-resultat är tillgängliga för de första 96 patienterna som har avslutat de 16 veckorna. Trettio procent av patienterna på öppen etikett MTX var i klinisk remission definierad av en klinisk Mayo-poäng 2, och 50% av alla patienter som startade på MTX var i kliniskt svar definierat som minskning av den kliniska Mayo-poängen på 2 poäng och minst en 25% minskning från baslinjen Mayo-poäng. MERIT-UC-studien pågår fortfarande och de slutliga resultaten av den placebokontrollerade underhållsfasen förväntas till 2017.

sammanfattning

MTX blir det föredragna immunsuppressiva medlet vid behandling av pediatrisk CD antingen som mono eller i kombinationsterapi med biologiska läkemedel. Den långsiktiga effekten hos barn och vuxna patienter verkar vara jämförbar med aza / 6-MP-terapi. I kombinationsterapi med anti-TNF-medel har MTX liknande förmåga som AZA/6-MP att undertrycka IFX-antikroppsbildning och att öka IFX-dalnivån. Nuvarande bevis tyder på att MTX ska administreras åtminstone i en dos av 12,5 mg per vecka för att förbättra effekten av anti-TNF-terapi; det finns emellertid fortfarande en viss debatt om den optimala dosen och appliceringssättet. Fördelarna med MTX för att inducera och upprätthålla steroidfri remission hos patienter med aktiv UC är fortfarande olösta. De nyligen publicerade resultaten av METEOR-studien missade den primära kombinerade slutpunkten för steroidfri klinisk och endoskopisk remission. En signifikant klinisk effekt av MTX jämfört med placebo, som inte matchades av en signifikant förbättring av slemhinneinflammation, tyder dock på att studien troligen var underpowered. Således misslyckades METEOR slutligen att bevisa eller motbevisa den terapeutiska effektiviteten hos MTX i UC. Förhoppningsvis kommer resultaten av MERIT-UC äntligen att kunna lösa den pågående debatten om effekten av MTX hos patienter med aktiv UC.

bekräftelser

detta arbete stöds av National Institutes of Health grant 1U01-DK092239-01.

upplysningar

inga upplysningar.

Författare Kontakter

artikel – / Publikationsdetaljer

Copyright / drog dosering / Disclaimer

Copyright: Alla rättigheter förbehållna. Ingen del av denna publikation får översättas till andra språk, reproduceras eller användas i någon form eller på något sätt, elektroniskt eller mekaniskt, inklusive fotokopiering, inspelning, mikrokopiering eller genom något informationslagrings-och hämtningssystem, utan skriftligt tillstånd från utgivaren.
Läkemedelsdosering: Författarna och förlaget har utövat allt för att säkerställa att läkemedelsval och dosering som anges i denna text överensstämmer med nuvarande rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga föreskrifter och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för eventuella förändringar i indikationer och doser och för extra varningar och försiktighetsåtgärder. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel.
ansvarsfriskrivning: uttalandena, åsikterna och uppgifterna i denna publikation är enbart de enskilda författarna och bidragsgivarna och inte förläggarna och redaktörerna. Utseendet på annonser eller / och produktreferenser i publikationen är inte en garanti, godkännande eller godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören frånsäger sig ansvaret för eventuella skador på personer eller egendom till följd av ideer, metoder, instruktioner eller produkter som avses i innehållet eller annonserna.