monoterapi
nya metoder för behandling av återkommande sjukdom
monoterapi med antiandrogener, antingen steroida eller icke-steroida, ger ett alternativ till kirurgisk eller medicinsk kastrering. Nonsteroidala medel Flutamid och bicalutamid binder till AR och blockerar de cellulära effekterna av cirkulerande testosteron och DHT på cellproliferation. Avbrott i androgen-negativa återkopplingssystemet resulterar i reflex steg i serum LH, testosteron, och DHT nivåer. Tidigare studier med antiandrogener föreslog att dessa medel delvis bevarar erektilfunktionen. Data tyder dock på att endast 20% av alla behandlade män upprätthåller erektioner på morgonen och sexuell aktivitet med antiandrogenbehandling. När endast män som kan ha sexuell funktion före behandling övervägs rapporterade 18% en minskning av sexuell funktionspoäng på bikalutamid och 37% efter kastration.236 biverkningar förekommer hos 4% till 10% av patienterna och inkluderar värmevallningar, gynekomasti, hepatotoxicitet, ospecifika oftalmologiska förändringar och diarre (särskilt för Flutamid).236 bentäthet förbättras hos män som får bikalutamid, troligen sekundärt till 146% ökning av östradiol och det faktum att östradiol är den viktigaste medlaren av bentäthet hos män.237
randomiserade studier har jämfört antiandrogener som monoterapi med medicinsk eller kirurgisk kastrering. Initiala studier visade att 50 mg bikalutamid inte är lika effektivt som orchiektomi.238 senare studier använde 150 mg bikalutamid och jämförde medicinsk eller kirurgisk kastrering med 150 mg bikalutamid hos patienter med lokalt avancerad (T1-4, N+, MO) och metastatisk sjukdom.239 bikalutamid motsvarade medicinsk eller kirurgisk kastrering för lokalt avancerad men inte metastatisk sjukdom.236 sammanslagna mogna data från dessa studier tyder inte på någon överlevnadsskillnad mellan bikalutamid (150 mg dagligen) och kirurgisk kastrering. Andra tillgängliga data tyder på att bikalutamid inte är lika effektivt som kastrering.238 metaanalyser av studier med 2717 patienter som jämförde monoterapi med olika antiandrogener antydde att riskkvoten för återfall var större med antiandrogen monoterapi än med medicinsk eller kirurgisk kastrering, men statistisk signifikans närmade sig men uppnåddes inte (HR 1, 22, 95% ki 0, 99 till 1, 50).240 även om antiandrogen monoterapi inte verkar lika effektiv som kastrering, kan vissa män välja denna behandling i stället för övervakning.239 ASCO-riktlinjerna innehåller ett alternativ för diskussion om monoterapi med ett icke-steroidalt antiandrogen som ett alternativ till kirurgisk kastrering eller GnRH-A. Denna rekommendation baserades på data som indikerar mindre toxicitet med avseende på libido och fysisk kapacitet, men sämre tid än sjukdomsprogression jämfört med LH-RH-agonisterna.227
nyare framsteg i utvecklingen av antiandrogen har etablerat mycket potenta alternativ till första generationens läkemedel. Dessa inkluderar ar-antagonisten enzalutamid. Ursprungligen godkänd av FDA i 2012 för användning i postkemoterapi patienter efter AFFIRM trial,241 det har dessutom godkänts för användning före kemoterapi i 2014 efter PREVAIL trial. 2014 PREVAIL-studien uppfyllde både coprimary endpoint of OS, med en 30% reduktion jämfört med placebogruppen och radiografisk PFS, med en 81% reduktion.242 dessutom har flera studier visat att enzalutamid är en mycket mer potent och effektiv antiandrogen jämfört med första generationens hämmare (såsom Flutamid, nilutamid och bikalutamid). Det har också funnits bevis för att enzalutamid, till skillnad från tidigare läkemedel, inte visar bevis på hepatoxicitet eller förhöjda leverenzymer och totalt sett visar minimala biverkningar.242
andra antiandrogener som för närvarande undersöks för behandling av metastatisk CRPC inkluderar EPI-506, som, till skillnad från de andra antiandrogenerna, binder till den N-terminala AR AF-1-domänen.151 även om det är mycket framgångsrikt i prekliniska studier, återstår det att se hur det kommer att fungera i kliniska fas I/II-studier.
paradoxalt nog har administreringen av suprafysiologiska nivåer av testosteron, förmodligen delvis genom att återställa känsligheten för antiandrogener, också visat löfte vid behandling av metastatisk CRPC. En pilotstudie av 16 asymptomatiska CRPC-patienter med låg till måttlig metastatisk prostatacancer behandlad med snabba cykelnivåer av hög (suprafysiologisk) och låg (nästan kastrat serumtestosteronnivå) testosteroncypionat resulterade i minskning av PSA-nivå och radiografiskt svar.243 denna strategi kallades bipolär androgenterapi (BAT) och visar stort löfte vid behandling av CRPC-patienter, även om större studier krävs för vidare utvärdering.