motiverar stor Kärlstorlek användning av Barmetallstentar vid primär perkutan koronarintervention?

introduktion

Läkemedelseluterande stenter (DES) har utformats för att minska risken för in-stentrestenos och förbättra långsiktig effekt av perkutan koronarintervention (PCI).1 första generationen DES visade överlägsen effekt jämfört med barmetallstentar (BMS) men ställde säkerhetsproblem på grund av ett överskott av sen och mycket sen stenttrombos.2,3 av denna anledning har den initiala entusiasmen mot DES minskat, vilket begränsar deras användning på grund av behovet av långvarig dubbel trombocytbehandling.4 introduktionen av andra generationens DES, med förbättrad biokompatibilitet av polymererna och antiproliferativt läkemedel implementerat, visade en bättre säkerhetsprofil jämfört med första generationens enheter.1,5 jämfört med BMS har andra generationens DES konsekvent visat reducerade hastigheter för målfartygsrevaskularisering (TVR), med en liknande eller till och med förbättrad säkerhetsprofil.6 i norstent-studien (Norwegian Coronary Stent Trial) hade patienter som behandlades med andra generationens DES en lägre risk för stenttrombos jämfört med BMS.7 på samma sätt visade den 5-åriga uppföljningen av undersökningsstudien (klinisk utvärdering av Xience-V-stenten i akut hjärtinfarkt) överlägsen effekt och säkerhet för andra generationens DES jämfört med BMS, med en signifikant 28% minskning av dödlighet av alla orsaker.8 dessa fynd bekräftades också av en stor metaanalys av 5 randomiserade kliniska prövningar, inklusive 4896 patienter, som visar en konsekvent minskning av kardiovaskulär dödlighet, bestämd stenttrombos och TVR vid 2-års uppföljning med kobolt-krom everolimus-eluerande stent kontra BMS.9 baserat på detta bevis godkände internationella riktlinjer preferensanvändningen av andra generationens DES över BMS, vilket tyder på dessa enheter som standardstrategi för PCI.10

ändå används BMS allmänt och tillgängligt över hela världen: BMS-användning rapporterades i 19.6% av fallen i Australien11 och 20.0% av fallen i USA.12 den främsta orsaken till BMS-användning var osäkerhet för dubbel trombocythämmande behandlingstid och närvaro av stora koronarkärl som driver implantation av en stor stent.13 denna senare punkt kan motiveras av den möjliga lägre risken för stentrestenos och behovet av upprepad revaskularisering hos dessa patienter på grund av det stora kärllumen, men det har inte undersökts hos patienter med ST-segment förhöjd hjärtinfarkt (STEMI). Vi syftade till att undersöka om användning av stor stentstorlek kan påverka UTFALLSFÖRDELARNA med DES över BMS.

metoder

de data som stöder resultaten av denna studie är tillgängliga från motsvarande författare på rimlig begäran. Detta är en post hoc-analys av all-comer, multinationell, randomiserad, klinisk utvärdering av Xience-V-stenten i akut hjärtinfarkt (nct00828087).14 i undersökningsstudien tilldelades totalt 1498 patienter med STEMI slumpmässigt (1:1) till kobolt-krom everolimus-eluerande stent15 (XIENCE V; Abbott Vascular, Santa Clara, CA) kontra kobolt-krom bare metal stent (BMS) (MULTI-LINK VISION; Abbott Vascular) implantation. Inklusionskriterierna var breda och inkluderade en kärlstorlek på 2,25 till 4,00 mm utan andra anatomiska begränsningar.

för den aktuella analysen stratifierade vi studiepopulationen enligt stor eller mindre stentimplantation under primär PCI (pPCI). Stor stentimplantation definierades som en maximal stentdiameter på 3,50 mm eller mer. Känslighetsanalys som kategoriserar population enligt 4 stentstorleksgrupper (dvs. 2,50, 2,75, 3,00 och 3,50 mm i storlek) utfördes också.

procedur

vid indexproceduren fick patienter riktlinje-rekommenderad antikoagulation och dubbel trombocytbehandling. Användningen av glykoprotein IIb/IIIa-hämmare, trombussaspiration och direkt koronarstentning var enligt operatörens bedömning. Iscensatta procedurer utfördes under den första månaden efter urladdning och med användning av stenttyp enligt randomisering. Dubbel antiplatelet terapi ordinerades på ett liknande sätt och i minst 1 år efter pPCI i de 2 grupperna.

uppföljning

klinisk uppföljning genom besök eller telefonkontakt utfördes vid 30 dagar, 6 månader, 1 år och årligen upp till 5 år. Alla patienter som ingår i den aktuella analysen hade slutligen en uppföljning 5 år efter den första inkluderingen i studien. Ingen angiografisk uppföljning krävdes i studieprotokollet.

resultat och definitioner

primära och sekundära slutpunkter i studien har tidigare rapporterats.8 kort sagt var den primära patientorienterade slutpunkten en sammansättning av dödsfall av alla orsaker, hjärtinfarkt (MI) eller någon revaskularisering. Andra sekundära slutpunkter var den kombinerade enhetsorienterade slutpunkten för hjärtdöd, MÅLKÄRL MI eller målskada revaskularisering, och de enskilt bedömda slutpunkterna för dödsfall av alla orsaker, hjärtdöd, MI enligt Världshälsoorganisationens utvidgade definition och stenttrombos enligt Academic Research Consortium definition.16 slutpunkter för Stenteffektivitet inkluderade målskada och revaskularisering av målkärl. Alla slutpunkter, bedömda av en oberoende klinisk händelseutskott (Cardialysis, Rotterdam, Nederländerna), har bedömts fram till 5-års uppföljningen.

studien godkändes av medical ethics committee vid varje center, och alla patienter gav skriftligt informerat samtycke innan studien inkluderades. Studien genomfördes i enlighet med Helsingforsdeklarationen.

statistisk analys

kategoriska variabler uttrycktes som procentandelar och jämfördes med hjälp av en analys av eller Fisher exact test, beroende på vad som är lämpligt. Kontinuerliga variabler uttrycktes som median-och kvartiler och skillnader testade med Wilcoxon rank summor test. Kaplan-Meier uppskattningar beräknades för kliniska händelser hos patienter behandlade med stora kontra små stentdiametrar. Riskkvoter med 95% CIs (dvs. värden >1 indikerade ökad fara i den stora stentgruppen) beräknades med en proportionell riskmodell. Cox regression användes för multivariat analys. Variabler som ingår i den slutliga justerade modellen inkluderade ålder, kön, nuvarande cigarettanvändning, diabetes mellitus, tidigare PCI, typ av implanterad stent, antal implanterade stenter, förekomst av flerkärlssjukdom, behandlade koronarsegment, trombussaspiration och GPIIb/IIIa-användning. För att testa den kumulativa förekomsten av händelser enligt den slumpmässigt tilldelade behandlingen i 2-undergrupperna med eller utan stor stentimplantation utförde vi en Cox-regressionsanalys med interaktionstestning. Interaktionstester utfördes med sannolikhetsprov av nollhypotesen att interaktionskoefficienten var noll. Proportional hazards assumption testades i de undergrupper som behandlades med eller utan stor stentimplantation. Överlevnadskurvor för tid-till-händelse-variabler konstruerades med hjälp av Kaplan-Meier-uppskattningar. Hazard ratio (HRs) med 95% CIs beräknades för everolimus-eluerande stent (EES) kontra BMS. Uppföljningstid för orsaksspecifika (t. ex. hjärt) dödliga händelser censurerades efter dödsfallet på grund av andra orsaker än det som analyserades; uppföljningstiden för icke-dödliga händelser censurerades efter förekomsten av döden. Känslighetsanalys för att testa heterogeniteten hos behandlingseffekten bland 4 kategorier av stentstorlek (dvs. 2,50, 2,75, 3,00 och 3,50 mm och 3,50 mm) och kategorier av stentlängd (18, 19-30 och >30 mm) utfördes också. Eftersom icke-dödlig slutpunkt kan påverkas under uppföljningstiden av förekomsten av dödsfall, vilket kan förspänna resultatuppskattningar med standardöverlevnadsanalysteknikerna i närvaro av konkurrerande risker, testade vi robustheten i våra resultat och utförde också en konkurrerande riskregressionsanalys som föreslagits av Fine and Gray.17 enligt denna analys presenteras icke-dödliga slutpunkter som resultat av de multivariata analyserna som subhazard ratio och 95% CIs.17

analyser utfördes med SPSS version 22.0 (SPSS, Inc, Chicago, IL) och STATA 14 (StataCorp. College Station, TX) i hela studiepopulationen på grundval av principen om avsikt att behandla (dvs. enligt det ursprungliga slumpmässiga fördelningssystemet) exklusive de där maximal stentstorlek inte var tillgänglig eller hos dem som drog tillbaka informerat samtycke. Ett 2-sidigt sannolikhetsvärde < 0,05 ansågs signifikant.

resultat

bland 1489 patienter med STEMI inkluderade i undersökningsstudien med fullständiga data om stentdiameter implanterades stora koronarstentar hos 683 patienter (45,9%; Figur 1). Patienter som behandlades med större koronarstentar var yngre, oftare manliga och icke-rökare. Patienter som behandlades med större stentar hade högre troponin I-toppvärden efter PCI, en högre andel multivesselsjukdom, och hade rätt kransartär oftare påverkad som den skyldige kärlet under STEMI (Tabell 1 och 2). Patienter som behandlades med större stentar genomgick oftare trombussaspiration, direkt stenting och behandling med GPIIb/IIIa-hämmare (Tabell 2).

kliniska händelser hos patienter med större kontra mindre stenter

vid 5 års uppföljning var det ingen skillnad i incidensen av den primära slutpunkten såväl som av alla andra biverkningar mellan de 2 grupperna (tabell 3). Multivariabel analys avslöjade ingen skillnad i förekomsten av den primära slutpunkten, medan en signifikant 2-faldig ökad risk för hjärtdöd bland patienter behandlade med större stenter under pPCI var närvarande (HR, 2,02; 95% CI, 1,32–3,10; P=0,001). Patienter behandlade med större stentar, jämfört med patienter behandlade med mindre stentar, visade en trend mot en lägre risk för revaskularisering vid 5 års uppföljning (HR, 0,77; 95% CI, 0,57-1,07; P=0,077).

kliniska händelser för Everolimus-Eluerande kontra nakna Metallstentar baserat på Stentstorlek

Stenttyp fördelades lika mellan patienter som behandlades med större kontra mindre stentar. Vid 5 års uppföljning var frekvensen av den primära slutpunkten likartad bland patienter som behandlades med EES eller BMS, antingen i undergruppen som behandlades med större (HR, 0,84; 95% ki 0,61-1,15; P=0,28) eller med mindre stentar (HR, 0,79; 95% ki, 0,60-1,05; P=0,11; Figur 2), utan bevis för statistisk interaktion på den absoluta (Pint =0,80) eller relativ riskskala (pint =0,82; Tabell 4). Konsekvent observerades ingen heterogenitet för behandlingseffekten av stenttyp oberoende av den implanterade stentstorleken för andra sekundära ischemiska händelser (figur i i Datatillägget).

med avseende på stentsäkerhet observerades ingen skillnad bland patienter som behandlades med EES eller BMS för bestämd eller bestämd/sannolik stenttrombos, oavsett stentstorlek (Tabell 4; figur i i Datatillägget).

EES visade en trend mot en lägre risk för revaskularisering av målskador (HR, 0,53; 95% CI, 0,27–1,02; P=0,05) och TVR (HR, 0,60; 95% CI, 0,34–1,03; P=0.066) jämfört med BMS hos patienter behandlade med större stentar, och en liknande men obetydlig trend hos patienter behandlade med mindre stentar (Figur 3). Vid känslighetsanalys förblev resultaten konsekventa när en mer granulär kategorisering inklusive de 4 mer vanligt implementerade stentstorlekarna (dvs. 2,50, 2,75, 3,00 och 3,50 mm i storlek) användes (figur II i Datatillägget). När vi undersökte effekten av längden på den implanterade stenten (dvs., ≤18, 19-30, >30 mm) observerades en trend för högre effekt av EES jämfört med BMS för både målskada och TVR oavsett implanterad stentlängd (Figur 4).

eftersom förekomsten av dödsfall under uppföljningstiden kan förspänna uppskattningarna för icke-dödliga händelser under långsiktiga observationer, utförde vi en konkurrerande riskanalys för att testa robustheten hos de resultat som erhållits med den primära överlevnadsanalysen. När man också redovisar den konkurrerande risken för dödsfall under uppföljningen förblev resultaten i stort sett konsekventa med den primära studieanalysen (tabell i i Datatillägget).

diskussion

i den aktuella analysen från UNDERSÖKNINGSFÖRSÖKET kunde våra huvudresultat sammanfattas enligt följande:

1. EES överlägsen effekt observerad i HUVUDANALYSEN av undersökningsstudien bekräftades oberoende av stentstorleken, konsekvent för den primära slutpunkten och för andra sekundära ischemiska slutpunkter.

2. in-och utresesystemet kan uppvisa överlägsen effekt jämfört med BMS även i subgruppen av patienter som behandlats med större stentar, med en gränslinje 47% relativ riskreduktion för revaskularisering av målskador och 40% för TVR vid 5 års uppföljning, vilket inte motiverar preferensanvändning av BMS i denna patientundergrupp.

internationella riktlinjer rekommenderar andra generationens DES som den föredragna stentstrategin för pPCI.10 denna rekommendation är baserad på solida kliniska data som visar överlägsen effekt och säkerhet för DES jämfört med BMS.6 ändå, medan DES minskar sen lumenförlust, huruvida detta innebär en minskning av återintervention bland patienter som anses ha lägre restenosrisk, som de med större kärl, har varit inkonsekvent i tidigare rapporter. Två observationsstudier med första generationens DES i koronarkärl som mäter 3.5 mm eller mer visade inte någon signifikant fördel när det gäller TVR eller MI av DES över BMS.18,19 även i den randomiserade BASKET-studien visade patienter som behandlades med DES med 3 mm diameter av 3 mm diameter liknande TVR-frekvenser jämfört med patienter som fick BMS, medan hjärtdöd och MI-frekvenser var högre efter DES-implantation.20

i vår analys, som rapporterar för första gången differentialpåverkan av stor kontra mindre stentstorlek hos patienter behandlade med andra generationens DES, observerade vi att den överlägsna effekten av andra generationens DES kan kvarstå även vid stor kärlstorlek med stentimplantation med större diameter. Subgruppen av patienter som fick en DES 3,5 mm eller större visade en fördel när det gäller både målkärl och mållesionsrevaskularisering vid 5 år. Detta är i linje med resultaten från BASKET-PROVE-studien (Basel Stent kostnaden effektiv Austrial prospektiv Valideringsundersökning), som observerade en minskning av TVR med andra generationens DES I fartyg >3 mm i diameter.21 dessutom tyder brist på signifikant heterogenitet bland patienter som behandlas med stora kontra mindre stenter som observerats i denna nuvarande analys på att patienter orienterade, stenteffektivitet och säkerhetslutpunkter är konsekventa oavsett den implanterade stentstorleken. Liknande resultat observerades också i den norska Coronary Stent Trial-studien, där subgruppsanalysen för den primära slutpunkten inte visade signifikant interaktion för den implanterade stentdiametern.7

i den aktuella analysen observerade vi också en betydande överlägsenhet av DES för korta koronarskador som kräver kortare stentlängder, vilket i slutändan bekräftar fördelen med andra generationens DES över BMS hos patienter som traditionellt anses ha lägre restenosrisk.

trots detta lider vår studie av flera begränsningar. Detta är en retrospektiv post hoc-analys av en randomiserad klinisk studie och de relaterade resultaten bör betraktas som hypotesgenererande. Fartygsstorlek och den relaterade restenosrisken uppskattades på grundval av den implanterade stentstorleken, och ingen angiografisk kärnlabbanalys utfördes. Icke desto mindre, på klinisk synpunkt, erbjuder våra resultat en solid grund med tanke på den höga överensstämmelsen mellan stentstorleken visuellt uppskattad av operatören och den faktiska kärlstorleken. Dessutom är visuell uppskattning av kärlstorleken den vanligaste metoden som används för stentval i klinisk praxis. Slutligen var populationen av STEMI-patienter som genomgick pPCI i undersökningsstudien, oberoende av den långsiktiga uppföljningen, begränsad till att utvärdera sällsynta händelser som stenttrombos, och bristen på skillnad observerad i den aktuella analysen kan spegla nollfyndet av av huvudstudien.8 en ny analys av 26 616 patienter bekräftade en lägre risk för stenttrombos med EES jämfört med BMS både vid 1 – och 5-års uppföljning.6

slutsatser

i den aktuella analysen från en population av STEMI-patienter som slumpmässigt tilldelats DES eller BMS under pPCI i samband med en randomiserad klinisk studie med en 5-årig uppföljning observerade vi att andra generationens DES kan ge förbättrad effekt jämfört med barmetallstentar även i undergruppen av patienter behandlade med stentar 3,5 mm. Därför stöder våra resultat inte preferensanvändning av BMS hos patienter som genomgår stentimplantation i stora kransartärer, medan DES bör vara det föredragna valet i linje med internationella riktlinjer rekommendationer.

fotnoter