Murin tyfus: en okänd Förortsvektorburen sjukdom

Abstrakt

Murin tyfus, en akut febersjukdom orsakad av Rickettsia typhi, distribueras över hela världen. Huvudsakligen överförs av gnagare loppor, det är förknippat med städer och hamnar där urbana råttor (Rattus rattus och Rattus norvegicus) är rikliga. I USA är fall koncentrerade i förortsområden i Texas och Kalifornien. I motsats till den klassiska råtta-lopp-råttcykeln är de viktigaste infektionsreservoarerna i dessa områden opossum och katter. Kattloppan, Ctenocephalides felis, har identifierats som huvudvektorn. I Texas förekommer murina tyfusfall på våren och sommaren, medan fall i Kalifornien har dokumenterats på sommaren och hösten. De flesta patienter har feber, och många har utslag och huvudvärk. Serologisk testning med indirekt immunofluorescensanalys är den föredragna diagnostiska metoden. Doxycyklin är det valfria antibiotikumet och har visat sig förkorta sjukdomsförloppet.

under de senaste 2 decennierna har allvarliga mygg-och fästingburna infektioner, såsom Lyme borreliosis och West Nile-virusinfektion, uppstått i förortsinställningar i hela USA . Fleaborne sjukdomar, såsom epidemi och endemisk (Murin) tyfus, som tidigare varit vanligt i stads-och gnagarpopulationer med hög densitet, har nästan eliminerats i USA . Murin tyfus fortsätter dock att dokumenteras i förortsinställningar, där opossum, katter och deras loppor samexisterar . Över hela världen har Murin tyfus dokumenterats i olika geografiska områden, inklusive Medelhavet, Afrika, Sydostasien och USA . I USA misstänker dock många kliniker inte initialt en diagnos av murin tyfus på grund av de begränsade geografiska platserna där det har rapporterats—främst Texas och Kalifornien—och på grund av dess ospecifika kliniska presentation. Murin tyfus kan efterlikna en lång lista med allvarliga vektorburna infektioner (t. ex. Och anaplasmos, West Nile-virusfeber, babesios och dengue) och icke-vektorassocierade infektioner (t .ex. tyfusfeber, invasiv meningokocksjukdom, leptospiros, viral och bakteriell meningit, mässling, toxiskt chocksyndrom, sekundär syfilis och Kawasaki syndrom). Kliniker står inför en ytterligare utmaning genom att relevanta fysiska och historiska fynd ofta inte avslöjas under klinisk utvärdering; patienter uppvisar inte utslag i nästan 50% av fallen, och i många fall kan de inte komma ihåg en historia av att ha fått en loppbett . I den här översynen sammanfattar vi den nuvarande epidemiologin och ekologin för murint tyfus i USA, liksom klinisk presentation, diagnostiska överväganden, behandlingar och strategier för förebyggande av folkhälsa.

etiologi

Rickettsia typhi är det etiologiska medlet för Murin tyfus, som ofta kallas ”endemisk tyfus” eller ”fleaborne tyfus.”De patogena medlemmarna av rickettsia-arter kategoriseras inom spotted fever group (SFG) eller typhus group (TG), varav R. typhi är medlem. Liksom andra rickettsiae, R. typhi är en liten (0,4 1,3 1,3 oc) gramnegativ, obligat, intracellulär bakterie som beror på hematofagous Leddjur (t.ex. loppor och fästingar) och däggdjur för att upprätthålla sin livscykel. R. typhi multiplicerar i epitelcellerna i loppans midgut och kastas i avföringen, som deponeras medan loppan matar . Människor och andra däggdjur förvärvar bakterierna främst när loppbett och avföring ympas in i bettplatsen . Bakterierna infekterar också loppans reproduktionsorgan, vilket möjliggör överföring av infektionen transovariellt .

ett nytt rickettsial-medel, R. felis, har upptäckts i kattloppor (Ctenocephalides felis) och opossums (Didelphis marsupialis) i de södra regionerna i Kalifornien och Texas. Agenten har identifierats som orsaken till tyfusliknande sjukdom hos patienter från USA (Texas), Mexiko, Frankrike och Brasilien . R. felis delar antigena och genetiska komponenter i både TG och SFG rickettsiae. Även om det har placerats genetiskt närmare arter i SFG, har molekylära studier funnit att R. felis och R. typhi hos människor är oskiljbara serologiskt . Differentiering mellan de 2 arterna kräver analys med PCR .

ekologi och epidemiologi

utanför USA är mänskliga fall koncentrerade i tropiska och subtropiska kustregioner—och särskilt i stadsmiljöer, där höga populationer av råttor ofta finns . Den typiska cykeln av R. typhi involverar tak-och norska råttor (Rattus rattus respektive Rattus norvegicus) och råttloppan (Xenopsylla cheopis). Råttreservoaren fungerar inte bara som värd för loppvektorn utan gör också rickettsiae tillgängligt i blodet för loppor, som överför rickettsiae tillbaka till en råttvärd under efterföljande utfodring . Råttloppan biter inte rutinmässigt människor men kommer att göra det i avsaknad av sina normala värdar . Denna råtta-lopp-råttcykel är fortfarande den viktigaste infektionsvägen över hela världen, särskilt i Fjärran Östern och Medelhavet .

fält-och epidemiologiska undersökningar som genomförts i Nueces County/Corpus Christi-området i södra Texas och Los Angeles County i södra Kalifornien har lett till en omvärdering av den klassiska stadscykeln. I dessa regioner upprätthåller inhemska katter, opossum och kattloppor förortslivscykeln för R. typhi och R. felis . I förorts foten av Los Angeles County, Sorvillo et al. dokumenterade en hög andel av R. typhi-seropositiva katter (90%) och opossum (42%) i närheten av humana Murin tyfus fall, medan R. typhi-seropositiva råttor sällan detekterades (2.8%), och råtta loppor hittades inte. Dessutom var det genomsnittliga antalet kattloppor som hittades på opossum signifikant högre än vad som hittades på råttor (L. Krueger, personlig kommunikation) . Boostrom et al. tillhandahöll ytterligare data om denna cykel från södra Texas, där 58% av de drabbade människorna rapporterade 1998 bodde inom 0,259 km2 av R. typhi-seropositiva opossum.

den allestädes närvarande opossum och kattloppan är särskilt effektiva för att upprätthålla och överföra Murin tyfus. Opossum är peridinhemska djur som har liten naturlig rädsla för människor och distribueras i >40 stater . Om det finns gott om mat och tillräckligt med hamborage kan höga populationer av opossum blomstra, främja kontakt med husdjur och överföring av loppor . Hållbar befolkningstillväxt främjas ytterligare till följd av brist på rutinmässig opossumkontroll i de flesta lokala djur-och skadedjursbekämpningsprogram. Kattloppan är utbredd över hela världen och är en urskillningslös matare. Det parasiterar vanligtvis katter, hundar, opossum och många djur av liknande storlek, men det kommer lätt att byta till olika värdar och kommer lätt att bita människor .

studier av närvaron av R. felis i förortscykeln har funnit att arten infekterar både kattloppor och opossumpopulationer i högre proportioner än R. typhi. Kattloppor från opossum som fångats nära drabbade människor i södra Texas hade en infektionshastighet, som detekterades av PCR, på 3,8% för R. felis men endast 0,8% för R. typhi . En ytterligare seroprevalensstudie av opossum som samplades i Corpus Christi visade att 22% var infekterade med R. felis och att 8% var infekterade med R. typhi . Även om både R. typhi-och R. felis-infekterade kattloppor har hittats på opossum, kattloppor som samlats i naturen har aldrig visat sig vara smittade samtidigt . Dubbel infektion i Opossum kan å andra sidan inte uteslutas, eftersom antikroppar mot båda infektionerna dokumenterades .

från den första identifieringen i USA 1913 till mitten av 1940-talet rapporterades >5000 fall av murint tyfus årligen, främst i de sydöstra staterna och Kalifornien. En aggressiv kampanj initierad av den amerikanska folkhälsovården 1945 för att kontrollera råttor och deras loppor minskade effektivt tyfusrapporter till <100 fall per år i slutet av 1980-talet . Sedan 1980 har fallrapporter dragit sig tillbaka till de södra regionerna i Texas och Kalifornien där opossum upprätthåller livscykeln . Hawaii upplevde emellertid ett utbrott av murint tyfus 47 fall 2002 över 5 öar, där Maui stod för 74% av fallen. Murin tyfus förblir endemisk på öarna Maui, Kauai och Oahu . Även om djurreservoaren på Hawaii inte har identifierats definitivt, misstänks gnagare-loppcykeln. R. rattus och R. norvegicus råttor fångade från patienternas hem i ett utbrott av murint tyfus 1998 på Kauai testade positivt för R. typhi. Serologiska studier av ytterligare potentiella reservoarer på Hawaii har visat tyfus grupppositiva polynesiska råttor (Rattus exulans) och husmöss (Mus musculus) .

sedan 1950 har murint tyfus i Kalifornien begränsats till några Södra län, med Los Angeles County som står för 42% -90% av fallen i staten (3-21 fall årligen) . Tyfus började försvinna från centrala Los Angeles och dyka upp i de intilliggande foten, ett förortsområde med betydande vegetation. År 2006 identifierades ett utbrott av 21 fall av murin tyfus i områden väster och söder om Los Angeles County där tyfus vanligtvis inte finns. Serologiska studier visade att förortscykeln också driver denna nya epidemi (L. Krueger, personlig kommunikation). De faktorer som driver denna östliga och sydliga uppkomst av fall är inte helt förstådda; vissa folkhälsospecialister har spekulerat i att opossum rescue societies omlokaliseringsprogram och rörelse av vilda kattkolonier kan bidra (L. Krueger, personlig kommunikation). Huruvida detta nya kluster av fall representerar en utvidgning av området endemicitet eller uppkomsten av ett separat och distinkt fokus återstår att se.

tillförlitliga rikstäckande fallantal är inte kända, eftersom Murin tyfus inte är nationellt rapporterbar; emellertid är Murin tyfus rapporterbar i vissa stater, inklusive Kalifornien, Texas och Hawaii (jw Krebs, personlig kommunikation) . I Kalifornien har 3-21 fall av murin tyfus rapporterats årligen under de senaste 13 åren . I jämförelse har Texas rapporterat 9-72 fall årligen och Hawaii har rapporterat 5-6 fall årligen . Jämförelser mellan stater är dock svåra att tolka på grund av bristen på en standarddefinition.

överföring av murin tyfus korrelerar närmare till populationen av lämpliga loppvektorer än för reservoarer. Loppor sprider sig mest framgångsrikt i heta, torra miljöer. Således följer Murin tyfus ofta en säsongsfördelning. I områden i världen som drabbats av den klassiska råtta-lopp-råttcykeln har de flesta fall dokumenterats på sensommaren och tidigt på hösten, när X. cheopis loppor är vanligast . Hawaii, särskilt Maui och Kauai, har ingen säsongsfördelning; detta beror möjligen på upprätthållandet av smittsamma loppavföring i damm och unika matleveranser året runt . Men i Texas, där förortscykeln råder , är fall vanligast från April till juni, medan de flesta fall i Kalifornien rapporteras under sommaren och hösten .

klinisk Presentation och diagnos

den kliniska presentationen av murin tyfus har beskrivits i kliniska serier med patienter från USA (Texas), Grekland, Spanien och Thailand . Även om dessa studier härstammar från olika geografiska platser, tillåter användningen av standardiserade serologiska diagnostiska testmetoder, såsom den direkta immunofluorescensanalysen och den indirekta immunofluorescensanalysen (IFA), att de globalt beskriver presentationen av murin tyfus och svar på antimikrobiell terapi.

Tabell 1 sammanfattar vanliga och mindre vanliga tecken och symtom associerade med Murin tyfus. Efter en inkubationsperiod på 7-14 dagar inkluderar de vanligaste symtomen feber, som kan pågå i 3-7 dagar, huvudvärk, utslag och artralgi (tabell 1). Tre fallstudier rapporterade att feber av okänt ursprung var den vanligaste diagnosen hos patienter, inklusive barn, som i slutändan fick en diagnos av murin tyfus . Även om utslag är ett vanligt kännetecken för diagnos av ricketsial sjukdom, är dess närvaro hos patienter med Murin tyfus variabel och kan sträcka sig från så få som 20% av patienterna till så många som 80% . Utslaget i samband med Murin tyfus beskrivs som icke-klådstillande, makulopapulärt eller makulopapulärt; börjar på stammen och sprider sig sedan perifert, sparar handflatorna och sulorna; varar 1-4 dagar; och förekommer i genomsnitt 1 vecka efter feberns början . Loppbett finns ibland under undersökningen och rapporterades i 13, 6% av fallen i en studie från Kanarieöarna , Spanien och i 39% av fallen i en studie från Texas .

dödligheten för Murin tyfus är låg med användning av lämpliga antibiotika (1%), och det noterades vara 4% utan användning av antibiotika. I de flesta fall kommer det att presentera som en akut, självbegränsad sjukdom utan komplikationer . Risken för klinisk svårighetsgrad kan intensifieras med manligt kön, afrikanskt ursprung, glukos 6-fosfatdehydrogenasbrist, äldre ålder, försenad diagnos, lever-och njursvikt, CNS-abnormiteter och lungkompromiss . Allvarliga komplikationer har emellertid associerats med akut infektion. Diagnosen av kulturnegativ endokardit på grund av R. typhi baseras på resultaten av en fysisk undersökning, ekokardiografisk undersökning och seriella serologiska tester . Mjältruptur har dokumenterats hos både vuxna och barn med ihållande feber och buksmärta . Miltbrott diagnostiseras av buk CT eller MR . CNS-komplikationer har noterats inträffa från 10 dagar till 3 veckor efter den första starten av febersjukdom, med patienter som har huvudvärk, feber och stel nacke . Allvarligare neurologiska tecken, såsom papilledema och fokala neurologiska underskott (t .ex. hemipares eller ansiktsnervpares) har också dokumenterats. Resultaten av analys av CSF-prover överensstämmer med” aseptisk meningit”, med WBC-tal på 10-640 celler/mm3 och en övervägande av mononukleära celler, en normal glukosnivå och normala till förhöjda totala proteinnivåer . Serologiska studier av CSF-prover erhållna från patienter avslöjade starkt positiva R. typhi IgM-titrar .

de mest beskrivna laboratorieavvikelserna associerade med Murin tyfus inkluderar anemi (18% -75% av fallen), minskat antal WBC (18% -40%), förhöjt antal WBC (1% -29%), förhöjd erytrocytsedimenteringshastighet (59% -89%) och trombocytopeni (19% -48%). Förhöjda aminotransferasnivåer (3-5 gånger den normala nivån) noteras i 38% -90% av fallen och hypoalbumemi har noterats hos 46% -89% .

laboratoriediagnos

även om de flesta rickettsiala infektioner diagnostiseras med serologiska metoder, med IFA som ”guldstandarden”, är dessa tester sällan diagnostiska när blodprover samlas in vid symtomens början. Ett konvalescentfasprov krävs vanligtvis för att bekräfta diagnosen . I en stor serie från Texas var diagnostiska IFA-titrar närvarande i 50% av fallen i slutet av den första veckan av sjukdom och i nästan alla fall 15 dagar efter starten . En 4-faldig ökning av titer i xnumx xnumx mellan de akuta och konvalescenta fasproverna anses vara diagnostisk.

IFA innehåller alla rickettsiala värmelabila proteinantigener och gruppen lipopolysackaridantigen som ger gruppreaktiva serologiska testresultat. EIA använder antigener belagda på mikrotiterbrunnar eller immobiliserade på nitrocellulosa. Dot EIA-Kit har en känslighet på 88% och en specificitet på 91% , jämfört med en IFA-titer på >1:64 för diagnos av murin tyfus. Under många år användes agglutination av OX-19 och OX-2-stammarna av Proteus vulgaris och av OX-K av Proteus mirabilis, ofta kallad Weil Felix-test, för diagnos av rickettsial infektion. Weil Felix-test har dålig specificitet jämfört med IFA-och MKB-analyserna, vilket borde vara de diagnostiska metoderna . Andra tillgängliga serologiska analyser inkluderar indirekt immunoperoxidasanalys, latexagglutination, line blot och Western immunoblot.

isolering av rickettsiae från blodkulturer är sällan framgångsrik och förformas vanligtvis i specialiserade forskningslaboratorier. Vid försök bör blodprover samlas i en steril heparininnehållande injektionsflaska före administrering av antimikrobiella medel som är aktiva mot rickettsiae (se Walker et al. för detaljer).

PCR har använts för att förstärka både SFG och TG. Diagnos har gjorts med PCR med användning av perifert blod, buffy coat och plasmaprover och ibland med färska, frysta eller paraffininbäddade vävnadsprover eller med leddjursvektorer som förvärvats under ekologisk övervakning (dvs. kattloppor) .

behandling

antimikrobiell testning utförs inte rutinmässigt på rickettsiae. Som med andra rickettsiala sjukdomar är det föredragna antibiotikumet en tetracyklin—specifikt doxycyklin för barn och icke-gravida kvinnor . Kliniska serier från Grekland och USA har funnit att doxycyklin resulterade i en genomsnittlig varaktighet av febersjukdom på 3 dagar . Kloramfenikol har också visat sig vara effektivt och kan vara en alternativ behandling hos gravida kvinnor som befinner sig i första och andra trimestern . Kinoloner, såsom ciprofloxacin eller ofloxacin, kan också vara effektiva alternativ. In vitro-studier från Sverige och en studie från Spanien visade att kinoloner var effektiv terapi men att varaktigheten av febersjukdom var längre än den som upplevdes med doxycyklinbehandling ; men i 1 fallrapport hade en resenär som återvände från Thailand ett dåligt svar på ciprofloxacin . Den nuvarande rekommendationen för behandling av misstänkt Murin tyfus hos vuxna är doxycyklin (100 mg oralt eller intravenöst två gånger dagligen för allvarlig infektion), fortsatte i 3 dagar efter att symtomen har lösts . Doxycyklin anses vara säkert för behandling av barn i åldern <9 år som har misstänkt rickettsial infektion, eftersom kursen vanligtvis är kort (3-7 dagar), vilket begränsar risken för tandfärgning .

förebyggande och utmaningar

klinikernas förmåga att misstänka och diagnostisera Murin tyfus innan de får resultaten av bekräftande serologiska tester kommer att förbli en utmaning, eftersom läkarnas medvetenhet om denna infektion är begränsad till följd av murin tyfus regionala geografiska inställning och ospecifik klinisk presentation. Murin tyfus bör dock övervägas i differentialdiagnosen om en patient uppvisar ihållande feber på 3-5 dagars varaktighet utan förklaring, om en historia av exponering för opossum eller katter (i södra Kalifornien och Texas) och loppkontakt är sannolikt, eller om det finns en historia av resor till tropiska eller semitropiska miljöer där stora råttpopulationer sannolikt kommer att existera. Empirisk behandling med doxycyklin bör påbörjas medan laboratoriebekräftelse av diagnosen väntar. Alla misstänkta fall av murin tyfus bör omedelbart rapporteras till den lokala hälsoavdelningen på grund av potentialen för spridning.

även om Murin tyfus är begränsad till mycket specifika områden i USA, finns det potential för fall att uppstå på nya platser. Vektorn och reservoarkomponenterna i både stads-och förortsunderhållscyklerna är allestädes närvarande, och R. typhi har upptäckts i en mängd andra däggdjur .

R. felis roll som orsak till Murin tyfus måste klargöras. Både historisk och aktuell information om Murin tyfus kompliceras av överlappande distribution och korsreaktivitet av R. typhi med R. felis. Retrospektiva studier av fall i Texas har visat att vissa patienter som tidigare ansågs vara infekterade med R. typhi faktiskt infekterades med R. felis . Denna upptäckt, liksom den utbredda närvaron av R. felis i vilda djur (jämfört med R. typhi) har infört oro över omfattningen av dess roll i mänskliga infektioner.

Tyfusinfektion kan effektivt förebyggas genom loppkontrollåtgärder på husdjur, särskilt tamkatter. Lövverk på gården bör trimmas så att det inte ger hamborage för gnagare, opossum och vilda eller vilda katter. Skärmar ska placeras på fönster och kryputrymmen för att förhindra att djur kommer in i huset. Matkällor, såsom öppna soptunnor, fallen mat och sällskapsdjur som kan uppmuntra vilda djur att bosätta sig i hemmet bör elimineras.

bekräftelser

vi tackar Esther Tazartes för hennes redaktionella hjälp och David Dassey för hans tankeväckande recension av detta manuskript och användbara förslag.

potentiella intressekonflikter. R. H. C. Och V. N.: inga konflikter.