Novoseven
CLINICAL PHARMACOLOGY
Pharmacodynamics
NovoSeven (coagulation factor viia (recombinant)) is recombinant Factor VIIa and, when complexed with tissue factor can activate coagulation Factor X to Factor Xa, as well as coagulation Factor IX to Factor IXa. Faktor Xa, i kombination med andra faktorer, omvandlar sedan protrombin till trombin, vilket leder till bildandet av en hemostatisk plugg genom att omvandla fibrinogen till fibrin och därigenom inducera lokal hemostas. Denna process kan också uppstå på ytan av aktiverade blodplättar.
effekten av NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) på koagulation hos patienter med eller utan hemofili har utvärderats i olika modellsystem. I en in vitro-modell av vävnadsfaktorinitierad blodkoagulation (Figur A)2 ökade tillsatsen av NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) både hastigheten och nivån av trombingenerering i normalt och hemofili A-blod, med en effekt som visas vid NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) koncentrationer så låga som 10 nM. I denna modell behandlades färskt humant blod med majs trypsinhämmare (CTI) för att blockera kontaktvägen för blodkoagulering. Vävnadsfaktor (TF) tillsattes för att initiera koagulering i närvaro och frånvaro av NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) för båda blodtyperna.
i en separat modell och i linje med tidigare rapporter3 visar eskalerande doser av NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) i hemofili plasma en dosberoende ökning av trombingenerering (Figur B). I denna modell justerades blodplättrik normal-och hemofili-plasma med autolog plasma till 200 000 blodplättar/UKL. Koagulering initierades genom tillsats av vävnadsfaktor och CaCl2. Trombingenerering mättes i närvaro av ett trombinsubstrat och olika tillsatta koncentrationer av rFVIIa.
Figur A
Figur B
TF-initierad koagulering av normal och hemofili en blodplättrik plasma i närvaro av rFVIIa.
farmakokinetik
hemofili A eller B
medfödd faktor VII-brist
den normala faktor VII-plasmakoncentrationen är 0. 5 occurg / mL. Faktor VII-nivåer på 15-25% (0,075 – 0.125 USC / mL) är i allmänhet tillräckliga för att uppnå normal hemostas. 5 en individ på 70 kg med FVII-brist (plasmavolym på cirka 3000 mL) skulle således kräva 3, 2-5, 4 kg/kg NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) för att säkra hemostas, förutsatt 100% återhämtning. Eftersom den genomsnittliga plasmaåtervinningen för NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) är 20% för patienter med fvii-brist, skulle ett dosintervall på NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) på 16-27 oc/kg krävas för att uppnå tillräckliga fvii-plasmanivåer för hemostas.
kliniska studier
inga direkta jämförelser med andra koagulationsprodukter har utförts, därför kan inga slutsatser om jämförande säkerhet eller effekt göras.
hemofili A eller B med hämmare av Faktor VIII eller faktor IX
användning av öppet protokoll
det största antalet patienter som fick NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) under undersökningsfasen av produktutvecklingen var i en öppen protokollstudie (studie a)6,7,8 som började registreras 1988, strax efter avslutad farmakokinetisk studie. Dessa patienter inkluderade personer med hemofili typ A eller B (med eller utan hämmare), personer med förvärvade hämmare av Faktor VIII eller faktor IX och några få patienter med fvii-brist. De kliniska situationerna var olika och inkluderade muskel – / ledblödningar, mukokutana blödningar, kirurgisk profylax, intracerebrala blödningar och andra framväxande situationer. Dosscheman föreslogs av Novo Nordisk, men de var föremål för utredarens möjlighet. Kliniska resultat rapporterades inte på ett standardiserat sätt. Därför är de kliniska data från studie A problematiska för utvärdering av produktens säkerhet och effekt med statistiska metoder.
Doseringsstudie
en dubbelblind, randomiserad jämförelsestudie (studie B) 9 av två dosnivåer av NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) vid behandling av led -, muskel-och mukokutana blödningar utfördes hos hemofili A-och B-patienter med och utan hämmare. Patienterna fick NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) så snart de kunde utvärderas i behandlingscentra (4 till 18 timmar efter blödning). Trettiofem patienter behandlades med dosen 35 kg / kg (59 LED -, 15 muskel-och 5 mukokutan blödningsepisoder) och 43 patienter behandlades med dosen 70 kg/kg (85 LED-och 14 muskelblödningsepisoder). Doseringen skulle upprepas med 2,5 timmars intervall men varierade upp till fyra timmar för vissa patienter. Effekten bedömdes vid 12 kg 2 timmar eller i slutet av behandlingen, beroende på vilket som inträffade först. Baserat på en subjektiv utvärdering av utredaren var respektive effekthastigheter för grupperna 35 och 70 oc/kg: utmärkt 59% och 60%, effektiv 12% och 11% och delvis effektiv 17% och 20%. Det genomsnittliga antalet injektioner som krävdes för att uppnå hemostas var 2,8 respektive 3,2 för grupperna 35 respektive 70 kg/kg.
en patient i gruppen 35 kg/kg och tre i gruppen 70 kg/kg upplevde allvarliga biverkningar som inte ansågs relaterade till NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) . Två orelaterade dödsfall inträffade; en patient dog av AIDS och den andra av intrakraniell blödning sekundär till trauma.
kirurgiska studier
två kliniska prövningar (studier C och D) genomfördes för att utvärdera säkerheten och effekten av rfviia-administrering under och efter operation hos hemofili A-eller B-patienter med hämmare.
studie C var en randomiserad, dubbelblind, parallell grupp klinisk studie (29 patienter med hemofili A eller B och hämmare eller förvärvade hämmare till FVIII/FIX, som genomgick större eller mindre kirurgiska ingrepp). 10 patienter fick bolus intravenös rfviia (antingen 35 kg/kg, N=15; eller 90 kg/kg, N=14) före operationen, intraoperativt efter behov, sedan var 2: e timme under de följande 48 timmarna som börjar vid stängning av såret. Ytterligare doser administrerades var 2 till 6 timmar upp till ytterligare 3 dagar för att upprätthålla hemostas. Efter högst 5 dagars dubbelblind behandling kan behandlingen fortsättas på ett öppet sätt om det behövs (90 kcal/kg rFVIIa var 2-6: e timme). Effekten utvärderades under den intraoperativa perioden och postoperativt från tiden för sårstängning (timme 0) till Dag 5.
när effektbedömningar vid varje tidpunkt tabellerades med ett sista värde överfört tillvägagångssätt (patienter som slutförde studien tidigt efter att ha uppnått effektiv hemostas räknades som ”effektiva”och de som avbröt på grund av behandlingssvikt eller biverkningar räknades som ”ineffektiva”vid varje tidpunkt därefter), resultaten i slutet av den 5-dagars dubbelblinda behandlingsperioden sammanfattades i tabellen nedan. Tjugotre patienter avslutade framgångsrikt hela studien (inklusive den öppna perioden efter 5-dagars dubbelblindperioden) med tillfredsställande hemostas.
Studie C: Dosjämförelse av effekt vid större och mindre kirurgi-LastValue Carried Forward*
| antal effektiva (e) / ineffektiva (I) svar i varje dosgrupp | ||||||||||||
| större operation | mindre operation | |||||||||||
| 35 kg (n= 5) |
90 kg (n= 6) |
35 kg (n =10) |
90 kg (n = 8) |
totalt (n =29) |
||||||||
| E | I | E | I | E | I | i | E | I | E | I | ||
| Intraoperativ | 5 | 0 | 6 | 0 | 10 | 0 | 7 | 1 | 28 | 1 | ||
| Post-Op | ||||||||||||
| Timme | 0 | 5 | 0 | 6 | 0 | 8 | 2 | 6 | 2 | 25 | 4 | |
| 8 | 4 | 1 | 5 | 1 | 9 | 1 | 7 | 1 | 25 | 4 | ||
| 24 | 4 | 1 | 6 | 0 | 9 | 1 | 6 | 2 | 25 | 4 | ||
| 48 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | ||
| dag | 3 | 2 | 3 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 | |
| 4 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | ||
| 5 | 3 | 2 | 5 | 1 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 | ||
| *patienter som avslutade studien tidigt efter att ha uppnått effektiv hemostas räknades som effektiva vid efterföljande tidpunkter, och patienter som avbröt på grund av behandlingssvikt eller biverkningar räknades som ineffektiv vid efterföljande tidpunkter. Endast effektiva betyg räknades som framgångsrik hemostas (betyg av ”delvis effektiva” räknades inte). Tio patienter avslutade studien dag 5 eftersom deras blödning hade löst sig och de släpptes från sjukhuset. Tre patienter hoppade av studien på grund av ineffektiv behandling och 1 patient lämnade studien på grund av en biverkning. | ||||||||||||
E: antal patienter där rfviia-behandlingen var effektiv; I: antal patienter där rfviia-behandlingen var ineffektiv
studie C: Dosering per Operationskategori
före operationen administrerades en bolusdos på 90 kg/kg av rFVIIa till både bolus-och kontinuerliga infusionsgrupper. Bolusinjektionsgruppen fick sedan 90 oc / kg rFVIIa genom i. V. bolusinjektion var 2: e timme under proceduren och under de första 5 dagarna, sedan var 4: e timme från dag 6 till dag 10. Den kontinuerliga infusionsgruppen fick 50 mic/kg/h rFVIIa genom i. v. kontinuerlig infusion under de första 5 dagarna och infusion av 25 mic/kg/h från dag 6 till dag 10. För båda rfviia-behandlade grupperna var två bolusräddningsdoser på 90 kg/kg tillåtna under en 24-timmarsperiod.
bolusinjektionen (90 kg/kg) och kontinuerlig infusion (50 kg/kg/h) behandlingsgrupper visade jämförbar effekt för att uppnå och upprätthålla hemostas vid större operation från sårstängning till dag 10. För den globala Hemostasbehandlingsutvärderingen för övergripande framgång för att uppnå och upprätthålla hemostas i slutet av studieperioden bedömdes behandlingen vara effektiv hos 9 patienter (75%) och ineffektiv hos 3 patienter (25%) för båda behandlingsgrupperna.
när effektbedömningar vid varje tidpunkt tabellerades med ett sista värde överfört tillvägagångssätt (patienter som avslutade studien tidigt efter att ha uppnått effektiv hemostas räknades som ”effektiva” vid varje tidpunkt och de som avbröt på grund av behandlingssvikt räknades som ”ineffektiva” vid varje tidpunkt därefter), resultaten sammanfattades i tabellen nedan.
studie D: effekt av bolusdosering vs. Kontinuerlig Infusion i större operation-sista värdet framåt*
| antal effektiva (E)/ineffektiva (i) svar i varje dosgrupp |
|||||
| bolusinjektion (rFVIIa 90 oc/kg) n = 12 |
kontinuerlig Infusion (rfviia 50 oc / kg / h) n =12 |
||||
| E | I | E | I | ||
| Post-Op | |||||
| timme | 0 | 12 | 0 | 12 | 0 |
| 8 | 12 | 0 | 11 | 1 | |
| 24 | 12 | 0 | 10 | 2 | |
| 48 | 10 | 2 | 11 | 1 | |
| 72 | 9 | 3 | 11 | 1 | |
| dag | 4 | 11 | 1 | 10 | 2 |
| 5 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 6 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 7 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 8 | 10 | 2 | 10 | 2 | |
| 9 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 10 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| *patienter som avslutade studien tidigt efter att ha uppnått hemostas räknades som effektiva vid efterföljande tidpunkter och patienter som avbröt på grund av behandlingssvikt räknades som ineffektiva vid efterföljande tidpunkter. Åtta patienter avslutade studien tidigt eftersom deras blödning hade löst sig och de släpptes från sjukhuset. Fyra patienter hoppade av studien på grund av ineffektiv behandling och 1 patient lämnade studien på grund av en hemartros som beskrevs som en biverkning. | |||||
E: antal patienter där rfviia-behandlingen var effektiv; i: antal patienter där rfviia-behandlingen var ineffektiv
studie D: Dosering per behandlingsgrupp
medfödd faktor VII-brist
Data samlades in från publicerad litteratur och interna källor för 70 patienter med Faktor VII-brist behandlade med NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) för 124 blödningsepisoder, operationer eller profylaxregimer. Trettiotvå av dessa patienter var inskrivna i akuta och medkännande användningsstudier utförda av Novo Nordisk (43 icke-kirurgiska blödningsepisoder, 26 operationer); 35 rapporterades i den publicerade litteraturen (20 operationer, 10icke-kirurgiska blödningsepisoder, 4 fall av kejsarsnitt eller vaginal födelse och 10 fall av långvarig profylax och 1 fall av on-demand-Terapi); och 3 var från ett register som underhålls av Hemophilia and Thrombosis Research Society (9 blödningsepisoder, 1 kirurgi). Doseringen varierade från 6-98 kg / kg administrerad var 2-12 timmar (med undantag för profylax, där doser administrerades från 2 gånger per dag upp till 2 gånger per vecka). Patienterna behandlades med i genomsnitt 1-10 doser. Behandlingen var effektiv (blödningen stoppades eller behandlingen bedömdes som effektiv av läkaren) i 93% av episoderna (90% för försökspatienter, 98% för publicerade patienter, 90% för htrs-registerpatienter).
förvärvad hemofili
Data samlades in från fyra studier i compassionate use-programmet som genomfördes av Novo Nordisk och Hemophila and Thrombosis Research Society (HTRS) – registret. Totalt 70 patienter med förvärvad hemofili behandlades med NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) för 113 blödningsepisoder, operationer eller traumatiska skador. Sextio av dessa patienter var från compassionate use-programmet med 100 blödningsepisoder (68 icke-kirurgiska och 32 kirurgiska blödningsepisoder) och 9 patienter var från htrs-registret med 13 blödningsepisoder (8 icke-kirurgiska, 3 kirurgiska och 2 episoder klassificerade som andra). Samtidig användning av andra hemostatiska medel inträffade i 29/70 (41%); 13 (19%) fick mer än ett hemostatiskt medel. De vanligaste hemostatiska medlen som användes var antifibrinolytika, faktor VIII och aktiverade protrombinkomplexkoncentrat.
compassionate use-programmen och htrs-registret var inte utformade för att välja doser eller jämföra första linjens effekt eller effekt när de användes efter misslyckande av andra hemostatiska medel (räddningsbehandling). Ett dosrespons sågs inte i doser från 70-90 occurg / kg.
effekt per Dosgrupp, för patienter som får doser som sträcker sig från < 61 till > 90 rfviia, Compassionate Use-program och Htrs-register
2. Butenas, S., et al. : Mekanism för faktor VIIa-beroende koagulering i hemofili blod, blod 2002; 99: 923-930. Figur en Copyright American Society of Hematology, används med tillstånd.
3. Allen, G. A., et al. : Effekten av Faktor X-nivå på trombingenerering och prokoaguleringseffekten av aktiverad faktor VII i en cellbaserad modell av koagulering, blodkoagulation och fibrinolys 2000;11 (suppl 1): 3-7.
5. Bauer, ka: behandling av Faktor VII-brist med rekombinant faktor VIIa, hemostas 1996; 26 (suppl 1):155-158.
6. Lusher, J., et al. : Klinisk erfarenhet av rekombinant faktor VIIa, blodkoagulation och fibrinolys 1998; 9: 119-128.
7. Bech, M. R.: rekombinant faktor VIIa i led-och Muskelblödningsepisoder, hemostas 1996; 26 (suppl 1): 135-138.
9. Lusher, J. M., et al. : En randomiserad, dubbelblind jämförelse av två dosnivåer av rekombinant faktor VIIa vid behandling av led -, muskel-och mukokutan blödning hos personer med hemofili A och B, med och utan hämmare, hemofili 1998; 4: 790-798.
10. Shapiro A. D., et al: Prospektiv, randomiserad studie av två doser av Rfviia (NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) ) hos hemofili patienter med hämmare som genomgår kirurgi, trombos och hemostas 1998; 80: 773-778.