Omim Entry – # 177200-LIDDLE SYNDROME 1; LIDLS1

TEXT

ett taltecken (#) används med denna post eftersom Liddle syndrome-1 (LIDLS1) orsakas av heterozygot mutation i SCNN1B-genen (600760), som kodar för beta-subenheten i njurepitelnatriumkanalen (ENaC), på kromosom 16p12.

Liddle syndrom är en autosomal dominerande störning som kännetecknas av tidig start av saltkänslig hypertoni, hypokalemi, metabolisk alkalos och undertryckande av plasmareninaktivitet och aldosteronsekretion (sammanfattning av Yang et al., 2014).

genetisk heterogenitet av Liddle syndrom

Liddle syndrom-2 (618114) orsakas av mutation i SCNN1G-genen (600761), som kodar för ENaC gamma-subenheten. Liddle syndrom-3 (618126) orsakas av mutation i SCNN1A-genen (600228), som kodar för ENAC alpha-subenheten.

Hanukoglu och Hanukoglu (2016) gav en detaljerad granskning av ENAC-genfamiljen, inklusive struktur, funktion, vävnadsfördelning och associerade ärftliga sjukdomar.

Liddle et al. (1963) beskrev hypertoni associerad med hypokalemisk alkalos som inte berodde på hyperaldosteronism utan snarare på en renal tubulär egenhet. Tre generationer påverkades, utan känd överföring mellan män och män. Botero-Velez et al. (1994) tillhandahöll en uppföljning av indexfallet. Hon var 16 år 1960 när hon studerades av Liddle et al. (1963) och visade sig ha högt blodtryck och hypokalemisk metabolisk alkalos. En bror och syster, 14 respektive 19 år, hade samma avvikelser. Det faktum att deras urinaldosteronutsöndring var låg, även om de var på en lågnatriumdiet, utesluter primär aldosteronism. Förtäring eller hypersekretion av andra mineralokortikoider uteslöts genom upptäckten av höga förhållanden natrium till kalium i saliv och svett, brist på effekt av spironolakton på elektrolytutsöndring och hypertoni och normal urinutsöndring av glukokortikoidmetaboliter. Njursvikt utvecklades så småningom i proposita, som fick en kadaverisk njurtransplantation 1989, varefter hennes störning löstes med normalisering av aldosteron-och reninresponserna på saltbegränsning.

studier av Rodriguez et al. (1981), Wang et al. (1981), Nakada et al. (1987), och andra bekräftade den ursprungliga beskrivningen av Liddle et al. (1963) och visade att amilorid och triamteren, men inte spironolakton, var effektiva behandlingar för högt blodtryck och hypokalemi hos patienter med detta syndrom så länge som natriumintaget i kosten var begränsat. Gardner et al. (1971) och Wang et al. (1981) fann en förbättrad tillströmning av natrium till röda blodkroppar hos patienter med Liddle syndrom, men det fanns ingen generaliserad ökning av cellmembranets permeabilitet till natrium.

Hansson et al. (1995) beskrev en afroamerikansk släkting (K242) med Liddle syndrom där proband var en 11-årig tjej som hade förhöjt blodtryck från 18 månaders ålder. Hon uppvisade också hypokalemi och undertryckte plasmareninaktivitet och aldosteronkoncentration. Hennes hypertoni var resistent mot behandling men förbättrades slutligen på triamteren i samband med en låg natriumdiet. Hennes liknande drabbade 13-åriga bror behandlades också framgångsrikt med triamteren och lågsaltdiet. Deras mamma, som hade diagnostiserats med svår hypertoni och hypokalemi vid 15 års ålder, upplevde en stroke vid 21 års ålder, vilket lämnade henne med mild kvarvarande högersidig svaghet.

Tamura et al. (1996) återställde 2 Japanska bröder med Liddle syndrom som ursprungligen rapporterades av Matsui et al. (1976) i åldrarna 17 och 21 år. En bror hade kroniskt njursvikt på grund av nefroskleros och var på hemodialys vid 37 års ålder. Den andra broren var på antihypertensiva läkemedel vid 41 års ålder och hade en 17-årig drabbad son. Brödernas mamma hade en historia av högt blodtryck och var på hemodialys för kroniskt njursvikt före hennes död vid 72 års ålder. Dessutom hade 2 systrar också högt blodtryck med låg plasma aldosteronkoncentration, även om de inte var hypokalemiska. Tamura et al. (1996) noterade att hypokalemi inte är ett universellt fynd bland drabbade individer, vilket hade observerats i den ursprungliga Liddle-stamtavlan (Botero-Velez et al., 1994).

Findling et al. (1997) rapporterade en stor släkting (K176) där 8 levande och 2 avlidna familjemedlemmar hade Liddle syndrom. Proband var en 16-årig tjej som diagnostiserades med högt blodtryck vid förskoleåldern, med blodtryck från 136/114 till 142/100 mmHg. Undersökning avslöjade intermittent mild hypertoni och hypokalemi, liksom låg plasma reninaktivitet och aldosteronnivåer. Det fanns en familjehistoria av tidig hypertoni hos hennes mor och 2 modermostrar, varav 1 hade hjärtinfarkt vid 44 års ålder; 2 fler modermostrar hade graviditetsrelaterad hypertoni. Probands farfar dog av komplikationer av hypertensiv hjärt-kärlsjukdom i 70-talet, och hans mor hade en lång historia av högt blodtryck och dog av stroke vid 90 års ålder. Den yngsta drabbade familjemedlemmen var 2 år och hade blodtryck över 90: e percentilen för ålder och kön; hans plasma reninaktivitet och aldosteronnivå var under detektionsgränserna. Författarna noterade variationen i svårighetsgraden av hypertoni och hypokalemi hos denna släkting och föreslog att Liddle syndrom kan underdiagnostiseras bland patienter med mild essentiell hypertoni.

Jeunemaitre et al. (1997) rapporterade en familj där en mamma och hennes 3 söner hade Liddle syndrom och en heterozygot mutation i SCNN1B-genen. Alla 4 patienter hade tidig debut måttlig till svår hypertoni, liksom mild hypokalemi och undertryckta nivåer av plasma renin och aldosteron. Administrering av 10 mg/dag amilorid i 2 månader normaliserade blodtrycket och plasmakaliumnivåerna hos alla 4 patienter, medan plasma-och urinaldosteronnivåerna förblev låga. Ett liknande mönster observerades efter 11 års uppföljning. Många av moderns släktingar hade haft stroke eller plötslig död före 60 års ålder.

recensioner

Scheinman et al. (1999) gav en omfattande granskning av genetiska störningar i njurelektrolyttransport. Var och en av de granskade syndromen visade kraften hos molekylära och genetiska tekniker för att definiera den underliggande patofysiologin för mänsklig sjukdom. Kandidatgenmetoden tillämpades direkt i exemplet med Liddle syndrom och typ i pseudohypoaldosteronism (264350).

de kliniska avvikelserna hos personer med Liddle-syndrom kan korrigeras med en lågsaltdiet plus antagonister av epitelnatriumkanalen i den distala nephronen, men förbättras inte av antagonister av mineralokortikoidreceptorn. Dessa funktioner antydde att hypertoni hos dessa patienter är resultatet av överdriven natriumreabsorption i njurarna. Botero-Velez et al. (1994) föreslog att konstitutiv aktivering av någon komponent i epitelnatriumkanalkomplexet eller konstitutiv aktivering av mineralokortikoidreceptorn, specifikt i uppsamlingsröret, kunde förklara syndromet.

Snyder et al. (1995) undersökte mekanismen genom vilken trunkering av C-änden av beta-och gamma-subenheterna förändrar funktionen hos njurepitelnatriumkanalen. De identifierade ett konserverat motiv i C-änden av alla 3 subenheter i natriumkanalen som, när den muterades, reproducerade effekten av Liddle-trunkationer. Vidare ökade både trunkering av C-terminalen och mutationen av det konserverade C-terminala motivet ytuttryck av chimära proteiner innehållande C-änden av beta-subenheten. Således, genom att radera ett konserverat motiv, ökade mutationer i Liddle-syndromet antalet natriumkanaler i det apikala membranet, vilket ökar renal natriumabsorption och skapar en predisposition till hypertoni.

i Xenopus oocytstudier, Abriel et al. (1999) visade att överuttryck av vildtyp NEDD4 (602278) tillsammans med epitelnatriumkanalen (ENAC) inhiberade kanalens aktivitet. Dessa effekter var beroende av närvaron av C-terminala PY-motiv av ENaC, och förändringar i kanalaktivitet berodde helt på förändringar i ENAC-nummer vid plasmamembranet. Abriel et al. (1999) drog slutsatsen att NEDD4 är en negativ regulator för ENaC och föreslog att förlust av nedd4-bindningsställen i ENAC observerad i Liddle syndrom kan förklara ökningen av kanalnummer vid cellytan, ökad natriumresorption av den distala nefronen och därmed hypertoni.

Baker et al. (1998) uppmätt transnasal potentialskillnad hos 3 bröder med genetiskt bevisat Liddle-syndrom, deras opåverkade syster och 40 normotensiva kontroller. Ökning av epitelial natriumkanalaktivitet med ökning av natriumreabsorption i den renala distala tubulen är grunden för hypertoni i Liddle syndrom. Mätningarna hos patienterna representerade den första in vivo-demonstrationen av ökad natriumkanalaktivitet i Liddle syndrom. Nasala potentialskillnadsmätningar bör ge ett enkelt kliniskt test för Liddle syndrom.

i studier av familjens utökade stamtavla som ursprungligen rapporterades av Liddle et al. (1963), Botero-Velez et al. (1994) visade autosomalt dominerande arv med flera fall av överföring mellan män och män.

i studier av släkt som ursprungligen beskrivits av Liddle et al. (1963), Shimkets et al. (1994) demonstrerade fullständig koppling av störningen till genen som kodar för beta-subenheten i epitelnatriumkanalen på kromosom 16.

i drabbade medlemmar av släkt som ursprungligen beskrivits av Liddle et al. (1963), Shimkets et al. (1994) identifierade ett för tidigt stoppkodon (R564X; 600760.0001) i beta-subenheten i njurepitelnatriumkanalen som trunkerade proteinets cytoplasmatiska C-terminal. Analys av försökspersoner med sjukdomen från 4 ytterligare kindreds visade antingen för tidig uppsägning eller frameshift mutationer i samma C-terminal domän. (Klinisk utvärdering av 1 av dessa slag hade tidigare rapporterats av Gardner et al. (1971).)

i en afroamerikansk mor och 2 barn (kindred K242) med Liddle syndrom, Hansson et al. (1995) screenade den sista kodande exonen av både SCNN1B-och SCNN1G-generna av SSCP och identifierade heterozygositet för en missensmutation i SCNN1B (P616L; 600760.0002) som segregerades helt med sjukdom i familjen och hittades inte i 1000 kontroller. Eftersom haplotypanalys avslöjade att mutationen uppstod de novo hos modern, drog författarna slutsatsen att frånvaro av familjehistoria inte skulle användas för att utesluta diagnosen Liddle syndrom hos uppenbarligen sporadiska patienter.

i 4 drabbade sibs och sonen till 1 av sibs från en japansk familj med Liddle syndrom, Tamura et al. (1996) sekvenserade karboxylterminalen för SCNN1B-och SCNN1G-generna och identifierade heterozygositet för en missensmutation i SCNN1B (Y618H; 600760.0004) som segregerades med sjukdom.

i en stor släkt (K176) med Liddle syndrom, Findling et al. (1997) screenade subenheter av den renala amiloridkänsliga epitelnatriumkanalen och identifierade en 1-bp-insättning i SCNN1B-genen (600760.0005) som segregerade helt med sjukdom och hittades inte i mer än 750 kontroller. Med tanke på den kliniska variationen som uppvisades i denna familj drog författarna slutsatsen att ihållande hypertoni och hypokalemi inte är obligatoriska bland patienter som bär mutationer som orsakar Liddle-syndrom. Dessutom tillät låg 24-timmars urinaldosteron och/eller ett trubbigt svar från plasma aldosteron till cosyntropin fullständig och exakt separation av drabbade och opåverkade familjemedlemmar, vilket tyder på att dessa skulle vara användbara tester för att utesluta diagnosen.

hos en mor och 3 söner med Liddle syndrom, Jeunemaitre et al. (1997) identifierade heterozygositet för en 32-bp-deletion i SCNN1B-genen (600760.0006).

hos drabbade medlemmar i en 3-generationens Japansk Familj med Liddle syndrom, Inoue et al. (1998) identifierade heterozygositet för en missensmutation i SCNN1B-genen (P615S; 600760.0007).

i en japansk mor och dotter med Liddle syndrom, Furuhashi et al. (2005) identifierade heterozygositet för en missense-mutation i SCNN1B (P616R; 600760.0008).