opioider – verkningsmekanismer

sammanfattning
opioida läkemedel, typiserade av morfin, producerar deras farmakologiska åtgärder, inklusive analgesi, genom att verka på receptorer belägna på neuronala cellmembran. Den presynaptiska verkan av opioider för att hämma neurotransmittorfrisättning anses vara deras huvudsakliga effekt i nervsystemet. Nya framsteg inom molekylärbiologin hos opioidreceptorer har bekräftat att det finns 3 typer av opioidreceptor, m, d och k. alla är kopplade till intracellulära mekanismer via G-proteiner. Upptäckten av den molekylära strukturen hos opioidreceptorer ger mer exakta metoder för studier av opioidfarmakologi. Dessa bör leda till utveckling av nya läkemedel för terapeutisk användning.

introduktion
opioidläkemedlen, som kännetecknas av morfin, har potential att producera djup analgesi, humörförändringar, fysiskt beroende, tolerans och en hedonisk (’givande’) effekt som kan leda till tvångsmässig droganvändning. Opioida läkemedel verkar i både centrala och perifera nervsystemet. Inom centrala nervsystemet har opioider effekter på många områden, inklusive ryggmärgen. I det perifera nervsystemet är åtgärder av opioider i både myenterisk plexus och submukös plexus i tarmväggen ansvariga för den kraftfulla förstoppande effekten av opioider. I perifera vävnader som leder verkar opioider för att minska inflammation.

stora framsteg har gjorts för att förstå opioidernas verkningsmekanism. De viktigaste senaste framstegen har varit kloning och karakterisering av receptorerna som påverkas av opioider (opioidreceptorer), ökad kunskap om opioidernas cellulära verkan och identifiering av opioidernas verkningsställen i hjärnan.

opioidreceptorer
opioider ger effekter på neuroner genom att verka på receptorer belägna på neuronala cellmembran. Tre huvudtyper av opioidreceptor, m, d och k (mu, delta och kappa), definierades farmakologiskt för flera år sedan. Nyligen har de 3 opioidreceptorerna klonats och deras molekylära strukturer beskrivits. Dessa receptorer tillhör den stora familjen av receptorer som har 7 transmembran-spänner domäner av aminosyror (Fig. 1).

farmakologiska studier har visat att den naturligt förekommande opioidpeptiden, b-endorfin, interagerar företrädesvis med M-receptorer, enkefalinerna med d-receptorer och dynorfin med k-receptorer (Tabell 1). Morfin har betydligt högre affinitet för M-receptorer än för andra opioidreceptorer. Opioidantagonisten, naloxon, hämmar alla opioidreceptorer, men har högsta affinitet för M-receptorer. Alla 3 receptorer producerar analgesi när en opioid binder till dem. Aktivering av k-receptorer ger emellertid inte lika mycket fysiskt beroende som aktivering av m-receptorer.

Fig. 1

Diagram över human m opioidreceptor. Kedjor av aminosyror visas som svarta linjer. De 7 transmembransträckande domänerna (var och en innehållande 20 eller fler aminosyror) visas som cylindrar.

Table 1 Selectivity of naturally occurring opioid peptides and opioid drugs for opioid receptors
	u	Receptor d	k
Opioid peptides
b endorphin Leu-enkephalin Met-enkephalin Dynorphin Opioid drugs Agonists Morphine Codeine Pethidine Fentanyl Partial/mixed agonists Pentazocine Buprenorphine Antagonists Naloxone Naltrexone	+++ + ++ ++ +++ + ++ +++ + ± ± ± +++ +++	+++ +++ +++ + + + + + + – ++ ++	+++ – – +++ ++ + + – ± ± – ++ ++
± indicates partial agonist The number of + or ± indicates potency

The opioid receptors and many andra membranreceptorer är kopplade till guaninnukleotidbindande proteiner kända som G-proteiner. G-proteiner består av 3 subenheter (a, b och g). När receptorn är upptagen kopplas a-subenheten ur och bildar ett komplex som interagerar med cellulära system för att producera en effekt (Fig. 2).

Fig. 2

funktionen av G-proteiner. Under viloförhållanden är guanosindifosfat (BNP) associerat med A-subenheten. När opioiden binder till receptorn dissocierar BNP från A-subenheten och guanosintrifosfat (GTP) tar sin plats. Detta ger en konformationsförändring som får opioiden att dissociera från receptorn. A-subenheten bunden till GTP dissocierar också från b-och g-subenheterna och interagerar med systemet i cellen som producerar effekten (effektorn). Den inneboende enzymatiska aktiviteten hos A-subenheten gör att GTP omvandlas tillbaka till BNP och a-subenheten återförenas nu med b-och g-subenheterna för att återställa komplexet till sitt normala tillstånd.

flera typer av G-proteiner har hittats. De typer som opioidreceptorerna är kopplade till ger hämmande effekter i neuroner.

verkningsställen för opioider på neuroner
opioider har åtgärder på två ställen, den presynaptiska nervterminalen och den postsynaptiska neuronen. De postsynaptiska verkningarna av opioider är vanligtvis hämmande. Den presynaptiska verkan av opioider är att hämma neurotransmittorfrisättning, och detta anses vara deras huvudsakliga effekt i nervsystemet. Den slutliga effekten av en opioid i hjärnan är emellertid resultatet, inte bara av dess verkan vid flera presynaptiska ställen på både hämmande och excitatoriska neuroner, men också av dess postsynaptiska effekter. Till exempel kan presynaptisk hämning av neurotransmittorfrisättning resultera i excitatoriska effekter i en målneuron om neurotransmittorn normalt producerar en hämmande effekt. Men om opioiden också har en postsynaptisk hämmande effekt på målneuronen, kan de excitatoriska effekterna inte uppstå. Således bestämmer placeringen och densiteten hos opioidreceptorer på en neuron den totala effekten av opioider på neuronen.

nervsystemet består av neuroner av många olika typer som skiljer sig åt i storlek, form, funktion och den kemiska naturen hos neurotransmittorerna som frigörs från sina terminaler för att bära information till andra neuroner. Morfin, genom en verkan på M-receptorer, hämmar frisättningen av flera olika neurotransmittorer inklusive noradrenalin, acetylkolin och neuropeptiden, substans P.

opioider och smärtvägar
smärta är normalt associerad med ökad aktivitet i primära sensoriska neuroner inducerade av starka mekaniska eller termiska stimuli eller av kemikalier som frigörs av vävnadsskada eller inflammation. Primära sensoriska neuroner som är involverade i smärta sensation frigör övervägande substans P och glutamat i ryggmärgs dorsala horn. Nociceptiv information överförs till hjärnan via spinotalamiska kanaler. Denna stigande information kan aktivera nedåtgående vägar, från mellanhjärnan periaqueductal gråzon, som utövar en hämmande kontroll över rygghornet.

opioidreceptorer finns i många regioner i nervsystemet som är involverade i smärtöverföring och kontroll, inklusive primära afferenta neuroner, ryggmärg, mellanhjärnan och talamus. Den fysiologiska rollen av naturligt förekommande opioidpeptider vid reglering av smärtöverföring är inte klar. Under patologiska förhållanden aktiveras emellertid det endogena opioidsystemet.

opioidläkemedlen producerar analgesi genom åtgärder på flera nivåer i nervsystemet, i synnerhet hämning av neurotransmittorfrisättning från de primära afferenta terminalerna i ryggmärgen och aktivering av fallande hämmande kontroller i mellanhjärnan.

ett stort framsteg i förståelsen av smärtmekanismer har varit erkännandet att pågående aktivitet i nociceptiva vägar kan leda till djupa förändringar i nivåerna av neurotransmittorer i primära afferenta neuroner och till förändringar i känslighet för opioid analgesi. Således är neuropatisk smärta associerad med minskad opioidkänslighet, medan inflammatorisk smärta kan associeras med ökad känslighet för opioider. Vidare har förändringarna som uppstår i smärtkänslighet i kroniska smärttillstånd tillskrivits aktivering av glutamat NMDA-receptorn.

Opioidhämning av neurotransmittorfrisättning
neurotransmittorfrisättning från neuroner föregås normalt av depolarisering av nervterminalen och Ca++-inträde genom spänningskänsliga Ca++ – kanaler. Läkemedel kan hämma neurotransmittorfrisättning genom en direkt effekt på Ca++ – kanaler för att minska ca ++ – inträde, eller indirekt genom att öka den yttre k + – strömmen, vilket förkortar repolariseringstiden och åtgärdspotentialens varaktighet. Opioider producerar båda dessa effekter eftersom opioidreceptorer uppenbarligen kopplas via G-proteiner direkt till K+-kanaler och spänningskänsliga Ca++ – kanaler. Opioider interagerar också med andra intracellulära effektormekanismer, den viktigaste är adenylatcyklassystemet (Fig. 3).

Fig. 3

opioider har föreslagits för att hämma neurotransmittorfrisättning genom att hämma kalciuminträde, genom att förbättra utåtgående rörelse av kaliumjoner eller genom att hämma adenylatcyklas (AC), enzymet som omvandlar adenosintrifosfat (ATP) till cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP).

minskad ca++ – post
spänningskänsliga kanaler aktiveras endast när det finns depolarisering av neuronen. Tre typer av spänningskänsliga Ca++ – kanaler är kända, L-typen (stor konduktans) känslig för kalciumkanalblockerare, T-typen (liten konduktans) och N-typen (mellanliggande konduktans). Opioider hämmar Ca++-kanaler av N-typ och hämmar således neurotransmittorfrisättning. Denna effekt ensam tar inte helt hänsyn till effekten av opioider på neurotransmittorfrisättning.

ökad utåtgående rörelse av K +
många typer av K + kanaler är nu kända, varav några är spänningskänsliga och andra som är känsliga för intracellulära ämnen. Opioider öppnar spänningskänsliga K + – kanaler och ökar därmed utåtgående rörelse av K+ från neuroner. Denna effekt förekommer i flera hjärnregioner såväl som i ryggmärgen och myenterisk plexus. Ökad utåtgående rörelse av K + är den mest sannolika mekanismen för postsynaptisk hyperpolarisering och hämning av neuroner inducerade av opioider i hela nervsystemet. Det återstår emellertid att slutgiltigt fastställas att denna mekanism också är involverad i den presynaptiska verkan av opioider för att hämma neurotransmittorfrisättning.

hämning av adenylatcyklas
adenylatcyklas är ett enzym som bryter ner adenosintrifosfat (ATP) för att bilda cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP). Alla 3 typer av opioidreceptorer par till adenylatcyklas. Hämning av adenylatcyklas kan leda till hämning av neurotransmittorfrisättning.

tolerans och beroende
tolerans och beroende induceras av kronisk exponering för morfin och andra opioider mer än någon annan grupp av läkemedel. Tolerans innebär att högre doser av opioider krävs för att ge en effekt. När graden av tolerans är mycket markerad reduceras också det maximala svaret som kan uppnås med opioiden. Tolerans beror främst på receptordesensibilisering inducerad genom funktionell frikoppling av opioidreceptorer från G-proteiner, och därmed frikoppling av receptorerna från deras effektorsystem. Mekanismen för denna desensibilisering är dock fortfarande inte helt förstådd.

även om beroende vanligtvis följer tolerans, är de distinkta fenomen. Beroende maskeras tills opioidläkemedlet avlägsnas från dess receptorer, antingen genom att stoppa läkemedlet eller genom att ge en opioidreceptorantagonist såsom naloxon. Ett tillbakadragande eller abstinenssvar inträffar då. Tillbakadragningssvaret är mycket komplext och involverar många hjärnregioner. Beroende sker mycket snabbare än tolerans, och naloxon-utfällt uttag kan ses efter en enda dos morfin hos människor. Adenylatcyklas har länge varit inblandad i opioiduttag och ökad adenylatcyklasaktivitet efter kronisk morfinbehandling har observerats i locus ceruleus, en central noradrenerg cellgrupp som anses spela en viktig roll vid opioiduttag. De mekanismer som är involverade i andra hjärnregioner återstår emellertid att belysas.

slutsats
hämning av neurotransmittorfrisättning anses vara den huvudsakliga verkningsmekanismen som är ansvarig för de kliniska effekterna av opioider. Trots omfattande undersökning är förståelsen av morfin och andra opioids cellulära åtgärder ofullständig. Detta är förvånande för en grupp läkemedel med så kraftfulla effekter och är en återspegling av komplexiteten hos de mekanismer som är involverade i neurotransmittorfrisättning. Bekräftelse av nuvarande hypoteser angående mekanismer för opioidhämning av neurotransmittorfrisättning måste vänta på tillämpningen av mer raffinerade tekniker. De senaste framstegen inom molekylärbiologin hos opioidreceptorer lovar betydande framsteg inom opioidfarmakologi och bör underlätta upptäckten av opioider med mer selektiva åtgärder.

vidare läsning
Akil H, Simon EJ, redaktörer. Opioider i och II. handbok för experimentell farmakologi. Berlin: Springer-Verlag, 1993; vol. 104.

Reisine T, klocka GI. Molekylärbiologi av opioidreceptorer. Trender Neurosci 1993; 16: 506-10.

Dickenson AH. Var och hur fungerar opioider? Proceedings av den 7: e världskongressen om smärta. I: Gebhart GF, Hammond DL, Jensen TS, redaktörer. Framsteg inom smärtforskning och hantering, Vol. 2. Seattle: IASP Press, 1994: 525-52.