Parasympathomimetics

Areca frukter och frön innehåller olika biokemiska ämnen inklusive polyfenoler, fetter, vitaminer och parasympathomimetic alkaloider. Polyfenoler består huvudsakligen av flavonoider och tanniner såsom katekin, epikatekin, leucocyanidin, quercetin och dess metabolit isorhamnetin, liquiritigenin, resveratrol och 5,7,4′-trihydroxi-3′, 5′-dimetoxiflavon. Fats mainly include myristic acid, lauric acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, dodecanoic acid, decanoic acid, tetradecanoic acid and hexadecanoic acid, vanillic acid, gallic acid, ferulic acid, de-O-methyllasiodiplodin, beta-sitosterol, cycloartenol, stigmasta-4-en-3-one, and 5,8-epidioxiergosta-6-22-dien-3beta. Minerals include calcium, phosphorus, and iron while vitamins include B6 and C. Alkaloider inkluderar arekolin, arecaidin, guvacolin, guvacin, isoguvacin och kolin (arecaidin och guvacin härrör från arekolin respektive guvacolin genom hydroxylering i närvaro av kalk) (Figur 1 och Tabell 1) (Chandak, Chandak, & Rawlani, 2013; Senthil Amudhan, Hazeena Begum, & Hebbar, 2012; Yang et al., 2012). Arecolin, den vanligaste alkaloid av areca, fungerar som en icke-selektiv muskarin-och nikotinreceptoragonist. Det är ansvarigt för de parasympatomimetiska effekterna av areca-preparat (Coppola & Mondola, 2012). Till skillnad från arekolin och guvakolin fungerar arecaidin och guvacin som konkurrerande gamma-aminosmörsyra (GABA) upptagshämmare. De transporteras över membranet av enterocyter via H + – kopplad aminosyratransportör 1 (PAT1, SLC36A1), som uttrycks i tarmepitelet. Arecaidin verkar vara huvudansvarig för de psykotropa effekterna som produceras av areca. I motsats till detta har isoguvacin visat sig vara en GABA-receptoragonist (Voigta et al., 2013). Dessutom har isoguvacin, gallinsyra, garvsyra och diosgenin visat acetylkolinesterashämmande aktivitet in vitro (Tabell 2) (Ghayur et al., 2011). Studier utförda i djurmodeller av depression har visat att alkoholhaltiga och vattenhaltiga fraktioner av areca kan ge antidepressiva effekter genom både monoaminoxidas a-hämning och frisättning av serotonin och noradrenalin. Men med tanke på att areca-alkaloider som testades inte kunde producera dessa effekter är det troligt att antidepressiv aktivitet är relaterad till polyfenolernas aktivitet (Figur 2 och 3) (Abbas et al., 2013; Dar & Khatoon, 2000). Många bevis har visat att etanoliskt extrakt av areca utövar antioxidativ, fri radikal rensning och trombocytaggregationshämmande aktivitet (Ghayur et al., 2011; Jeng et al., 2002; Senthil Amudhan et al., 2012). Antioxidativ aktivitet verkar likna den som produceras av tokoferol och är högre än den som produceras av askorbinsyra (Kim, Kim, Kim, & Heo, 1997). Dessutom har antiinflammatoriska och analgetiska effekter av areca-extrakt också testats i prekliniska studier (Khan et al., 2011). Å andra sidan har studier utförda på mononukleära celler i perifert blod funnit att areca-extrakt kan producera inflammation som ökar utsöndringen av prostaglandin E2, tumörnekrosfaktor-XXL, interleukin-1 XLG, interleukin-1 XLG, interleukin-6 och interleukin-8 samt ökar uttrycket av både cyklooxygenas-2 och nukleär redoxkänslig faktor NF-kB. Med tanke på att inflammation dämpas av antioxidanter såsom curcumin, är det troligt att denna effekt är relaterad till oxidativ stress (Chang et al., 2009, 2013). En studie på möss behandlade med en intraperitoneal administrering av areca-extrakt visade en signifikant dosberoende minskning av tymocytviabilitet. Möss behandlade med en dos av areca-extrakt på 25 mg/kg gav en markant minskning av det totala antalet tymocyter och andelen tymiska CD4+CD8+ – celler. Omvänt ökade andelen CD4 – och CD8−singelpositiva och CD4− CD8-celler signifikant. Dessutom undertryckte areca-extrakt produktionen av interleukin-2 och inducerade apoptos i tymiska T-celler genom aktivering av casapase-3 och apoptosinducerande faktor (Lee, Lin, Liu, Jan, & Wang, 2014). Denna motsägelse kan förklaras av det faktum att fenolfraktion och alkaloider utövar motsatta effekter på inflammation och oxidativ aktivitet. I linje med denna hypotes fann studier utförda i både humana navelvenendotelceller och råttkortikala neuroner att arekolin kan producera cytotoxicitet som ökar oxidativ stress (Hung et al., 2011; Shih et al., 2010). Dessutom framhöll studier på humana keratinocyter att oral cancer och submukös fibros relaterad till kronisk tuggning av areca beror på inflammation och oxidativ stress inducerad av arekolin och andra alkaloider (Jeng et al., 2003; Thangjam & Kondaiah, 2009). En studie i B16 melanomceller har visat att areca-extrakt kan hämma syntesen av melanin (Lee & Choi, 1999). Precancerösa tillstånd förvärras av aktiveringen av lysyloxidas, ett kopparaktiverat enzym som är kritiskt för kollagenkorsbindning och organisering av den extracellulära matrisen. Areca innehåller en stark mängd koppar som kan aktivera detta enzym (Shieh et al., 2009). Dessutom har hämning av hyaluronidas, elastas och tyrosinasaktivitet såväl som ökningen av både kollagensyntes och fibroblastproliferation också visats. På grund av dessa egenskaper har fenolfraktionen av areca föreslagits som ett potentiellt antiagingmedel för kosmetika (Lee & Choi, 1999; Lee, Cho, Park, & Choi, 2001). En in vitro-studie utförd på Schwann-celler visade att arecolin gynnade överlevnad och utväxt av celler jämfört med kontroller behandlade med medium. Författarna utvärderade också effekterna av arecolin på perifer nervregenerering in vivo. De visade att arecolin ökade antalet och densiteten hos myeliniserade axoner, vilket tyder på en potentiell tillämpning vid behandling av allvarliga perifera nervskador (Lee, Yao, Hsu, Chen, & Wu, 2013). Arecas antimikrobiella effekt har undersökts i ett flertal prekliniska studier. En studie på salivmikroorganismer fann att garvsyra närvarande i tanninfraktionen av areca inhiberade tillväxten av Streptococcus salivarius, Streptococcus mutans och Fusobacterium nucleatum på ett dosberoende sätt (de Miranda, van Wyk, van der Biji, & Basson, 1996). Vidare hämmade den fenoliska fraktionen av areca tillväxten av S. mutans via 5 ’ – nukleotidashämning (Iwamoto et al., 1991). Tillväxten av S. mutans hämmades också från vissa fettsyror närvarande i areca, såsom myristinsyra och oljesyra. Procyanidiner kunde istället hämma glukosyltransferas närvarande i S. mutans (Hada, Kakiuhi, Hattori, & Namba, 1989). Slutligen har preliminära arbeten funnit att areca-extrakt kan producera hypoglykemi, minskning av kolesterol-och triglyceridabsorption, antihypertensiv aktivitet och en kärlavslappnande effekt. I synnerhet fann en studie i en djurmodell av diabetes att en subkutan administrering av alkaloidextrakt av areca bestämde hypoglykemi som varade i 4-6 timmar (Chempakam, 1993). Vidare framhöll studier i djurmodeller att kosttillskott med areca minskade absorptionen av kolesterol och triglycerid via hämning av både pankreatisk kolesterolesteras och acyl-CoA-kolesterolacyltransferas (Byun, Kim, Jeon, Park, & Choi, 2001; Jeon et al., 2000; Parkera, Jeon, Byun, Kim, & Choi, 2002). Omvänt visade en studie i mus 3T3-L1 preadipocyter att arekolin inhiberade adipogen differentiering och inducerad adenylylcyklasberoende lipolys som orsakade hyperlipidemi, hyperglykemi och insulinresistens (Hsu et al., 2010). Den dosrelaterade antihypertensiva effekten av areca-extrakt har påvisats hos råttor. Denna effekt var cirka fem gånger så potent som den för kaptopril som användes som ett jämförande läkemedel. In vitro har tanniner extraherade från areca producerat en potent angiotensinkonverterande enzymhämmande aktivitet (Inokuchi et al., 1986). Dessutom har arekolin visat sig kunna producera avslappnande effekt på mänskliga navelkärl via aktivering av kväveoxidproduktion (Kuo et al., 2005). Arekolin kan emellertid också hämma endotelcellstillväxt och orsaka en endoteldysfunktion som är potentiellt associerad med allvarliga kärlsjukdomar (Kuo et al., 2005).

Figur 1. Areca alkaloider.

Areca innehåller följande alkaloider: arekolin, arecaidin, guvakolin, guvacin, isoguvacin och kolin. Arecaidin och guvacin härrör från arecolin respektive guvacolin genom hydroxylering i närvaro av kalk (Chandak et al., 2013; Senthil Amudhan et al., 2012; Yang et al., 2012).

Figure 2. Neurobiological targets of all phytochemical compounds of the areca plant.

areca-växten innehåller olika fytokemikalier såsom polyfenoler, fetter, vitaminer och parasympatomimetiska alkaloider som verkar på olika neurobiologiska mål. Figuren listar alla mål (Abbas et al., 2013; Chandak et al., 2013; Coppola & amp; Mondola, 2012; Dar & amp; Khatoon, 2000; Ghayur et al., 2011; Senthil Amudhan et al., 2012; Voigta et al., 2013; Yang et al., 2012).

Figur 3. Neurobiologiska mål som förmedlar de antidepressiva effekterna av areca i en djurmodell.

Areca-extrakt utövar antidepressiva effekter i en djurmodell. Dessa effekter verkar vara relaterade till fytokemikaliernas aktivitet på de ovan rapporterade målen (Abbas et al., 2013; Dar & Khatoon, 2000).