PMC
diskussion
takrolimus allograft nefrotoxicitet är allmänt erkänd, men så vitt vi vet har endast en studie försökt att uppskatta dess förekomst hos njurtransplantatmottagare (6). Den undersökningen baserade diagnosen nefrotoxicitet på patientens kliniska förlopp och transplantatbiopsi, men de faktiska kriterier som användes var inte uttryckligen angivna. Det visade sig att njurtoxicitet var beroende av doseringsregimen och tidigare klinisk erfarenhet av läkemedlet. Således registrerade denna studie en 44% incidens av nefrotoxicitet när takrolimus administrerades i en dos av 0,3 mg / kg / d. därefter observerades med ytterligare erfarenhet av användning av takrolimus en minskning av incidensen till 20,5% (6).
i den aktuella studien har vi observerat en 17% förekomst av nefrotoxicitet i njurtransplanterade biosier. Den faktiska förekomsten av nefrotoxicitet är förmodligen högre, eftersom dosreduktion av takrolimus ibland utförs utan biopsi. Den initiala underhållsdosen av takrolimus hos våra patienter var 0,15 mg / kg två gånger dagligen. Den ultimata underhållsdosen, som finjusterades genom seriella bestämningar av plasma-eller helblodsnivåer av takrolimus, varierade hos olika patienter. Det är viktigt att betona att förekomsten av nefrotoxicitet som rapporteras här hänvisar till användningen av takrolimus som ett primärt immunsuppressivt medel efter njurtransplantation. Hos patienter som får intravenös takrolimus som ”rescue” – behandling för refraktär njur-eller levertransplantatavstötning, ses initial nefrotoxicitet hos nästan alla patienter (19-21). Definitionen av nefrotoxicitet som användes i denna studie krävde en minskning av kreatinin som svar på minskning av underhållsdosen av takrolimus. Därför identifierades endast reversibla episoder av takrolimus nefrotoxicitet. Andra utredare har beskrivit patienter med uppenbarligen ihållande nefrotoxicitet (6, 10). Det är emellertid inte alltid klart om de kliniskt icke-responsiva Fallen upprätthöll ytterligare biverkningar såsom uttorkning, akut tubulär nekros, läkemedelsreaktioner eller transplantation glomerulopati för att förklara den ihållande transplantatdysfunktionen. Progressiv läkemedelsinducerad njursvikt kan förekomma hos patienter som får kontinuerlig takrolimus immunsuppression, eftersom de nefrotoxiska och antirejektionsåtgärderna för detta läkemedel är mekanistiskt relaterade (22). Emellertid är erkännande och åtskillnad av sådan lumskt utvecklande toxicitet från kronisk avstötning svår av kliniska skäl. Kronisk takrolimus nefrotoxicitet kunde studeras bättre hos levertransplantationsmottagare utan det förvirrande inflytandet av kronisk avstötning. Dessa patienter är dock predisponerade för nedsatt njurfunktion orsakad av sepsis, hypotoni, hepato-renalt syndrom och glomerulopati associerad med leversjukdom, som alla skulle behöva skiljas från takrolimus nefrotoxicitet. Studier av kronisk takrolimustoxicitet hos hjärt-och lungtransplantationsmottagare bör också kontrollera för förhöjningar av serumkreatinin på grund av nefrotoxiska antibiotika och kongestiv hjärtsvikt som föreligger vid tidpunkten för transplantationen eller utvecklas därefter.
Nefrotoxicitetsepisoder var associerade med förhöjd plasma eller helblod i takrolimusnivåer hos 18/22 patienter. I andra undersökningar har god korrelation mellan takrolimusnivåer i blodet och transplantatdysfunktion observerats av vissa författare (23, 24), men inte av andra (11, 25). Den procentuella dosreduktion som krävs för att återställa allograftfunktionen varierade, vilket återspeglar den kända variationen i takrolimus farmakokinetik hos enskilda patienter (26). Läkemedelsinteraktioner tycktes modifiera ytterligare dispositionen av takrolimus i tre fall. Således fick fall 8, som krävde den största dosreduktionen (89%), itrakonazol, ett läkemedel som är känt för att konkurrera med takrolimus för metabolism genom det hepatiska mikrosmala cytokrom P450-systemet (27). Hämning av takrolimus-avgiftning med itrakonazol skulle förklara varför denna patient krävde en så drastisk dosreduktion och visade en fördröjningsperiod på 14 d innan reversering av nefrotoxicitet kunde observeras kliniskt. Diltiazem, ett annat läkemedel biotransformerat av levermikrosomerna (28), användes hos patient # 10, som krävde en 66% dosreduktion i takrolimus. En extremt hög nivå av helblods takrolimus (50, 5 ng/ml) registrerades i fall 5, som fick klaritromycin, ett makrolidantibiotikum som är strukturellt relaterat till både erytromycin och takrolimus. Interaktioner mellan klaritromycin och takrolimus har inte tidigare observerats så vitt vi vet, men erytromycin är känt för att hämma konkurrenskraftigt metabolismen av takrolimus av cytokrom P-450-systemet. Vi har tidigare rapporterat en njurtransplantationsmottagare i vilken takrolimusnivån i plasma ökade från 1,3 till 8,5 ng/ml inom 4 d efter start av erytromycin (29).
den rapporterade förekomsten av hyperkalemi hos Takrolimusbehandlade njurtransplanterade patienter varierar från 27 till 67% (6, 10, 19, 30-32). Dess specifika förekomst hos patienter med nefrotoxicitet nämns inte i dessa studier. I den aktuella studien inträffade ett eller flera värden av förhöjt serumkalium i 9/22 (41 %) fall med nedsatt njurfunktion. Hyperkalemi som ett isolerat fynd utan andra tecken på nedsatt njurfunktion har beskrivits hos 9% av patienterna (31). Mekanismerna som är ansvariga för hyperkalemi är inte väl förstådda, men en effekt av takrolimus på mineralokortikoidsekretion och förändrad mineralokortikoidaktivitet vid njurtubulerna har föreslagits. Kliniskt svarar hyperkalemi inducerad av takrolimus vanligtvis lätt på kostbegränsning, kaliumbindande hartser och fludrokortison.
förändrad glukosmetabolism är en annan erkänd toxicitet för takrolimus. Förändringar i perifer känslighet för insulin och / eller respons av öceller till blodglukos leder till hyperglykemi hos 25-35% av transplanterade personer (24, 30). Diabetes mellitus efter transplantation definierad som ihållande högt blodsocker med ett onormalt glukostoleranstest ses hos 4-22% av patienterna (2, 30, 33, 34). Utvärdering av denna biverkning var svår i 11 av våra fall med känd insulinberoende diabetes mellitus, eftersom dessa personer per definition var hyperglykemiska redan innan de fick takrolimus. Med tanke på endast patienter transplanterade för andra sjukdomar än diabetes hade 4/11 patienter med takrolimus nefrotoxicitet hyperglykemi definierad som blodglukos överstigande 7, 7 mmol/l (140 mg/dl) vid minst tre tillfällen (35). Intravenös metylprednisolon hade administrerats empiriskt till en patient medan resultatet av en allograftnålbiopsi väntade. De återstående 3 patienterna stod på stabila underhållsdoser av steroider, och hyperglykemin var sannolikt en manifestation av takrolimus toxicitet.
Sammanfattningsvis har denna studie visat att reversibel takrolimus nefrotoxicitet står för 17% av njur-allograftdysfunktionsepisoder undersökta med nålbiopsi. Diagnosen av takrolimus nefrotoxicitet baserades på rigorösa kriterier, nämligen en ökning av serumkreatinin som krävde biopsi, frånvaro av histopatologiska förändringar av akut avstötning och kliniskt svar på minskning av dosen av takrolimus. Det noterades att takrolimus-toxicitet kan uppstå både tidigt och sent efter transplantation. Takrolimusnivåerna i Plasma eller helblod var vanligtvis höga vid tidpunkten för klinisk diagnos, och toppnivån för takrolimus föregick toppen i serumkreatinin. En minskning av dosen ledde till ett förbättrat serumkreatinin inom 1-14 d. Hyperkalemi och hyperglykemi noterades i flera fall under episoderna av nefrotoxicitet.