prevalens av CDKN2A-mutationer hos patienter med bukspottkörtelcancer: implikationer för genetisk rådgivning
vår studie fann att mönstret och platsen för mutationer i CDKN2A inte verkar skilja sig signifikant från det som ses i melanom kindreds,25, 26 även om frekvensen av mutationer som detekteras i probands i bukspottkörtelcancer (0.6%) är mindre än den som ses i en populationsbaserad serie melanompatienter (1.8%). Detta är också väsentligt lägre än 4% – frekvensen som rapporterats hos 120 omarkerade italienska patienter med bukspottkörtelcancer, även om en grundmutation vid G101W kan ha förhöjt denna frekvens.27 förutom tidigare beskrivna mutationer som påverkar P16-proteinkodning identifierade vi två varianter som förändrar en aminosyrabas i p14 men inte p16 (L64L/A120P och V106V/a162t). Den förstnämnda har inte tidigare rapporterats, medan den senare har rapporterats minst en gång hos en melanompatient.28
det är svårt att veta betydelsen av varianterna som uppenbarligen påverkar p14arf ensam förutom att båda patienterna hade unga sjukdom (åldrarna 58 och 45), medan ingen av dem hade ytterligare familjehistorier om bukspottkörtelcancer eller melanom. Deras närvaro ger emellertid ytterligare bevis på frågan om betydelsen av p14ARF i ärftlig risk för bukspottkörtelcancer. Tidigare rapporter har föreslagit att p14arf-mutationer är viktiga vid risk för bukspottskörtelcancer, som i en rapport identifierades två deletioner i exon 1b bland 66 sporadiska patienter i bukspottskörtelcancer, men ingen hittades bland 49 familjära melanompatienter.13 GenoMEL-rapporten om CDKN2A-screening i 466 melanomfamiljer rapporterade en högre frekvens av mutationer som påverkar både p16 och p14ARF (49%), snarare än P16 ensam (26%) i familjer med medlemmar som drabbats av bukspottkörtelcancer.25 en mindre studie av 23 familjer med familjär bukspottkörtelcancer avslöjade dock två stympande mutationer (båda i familjer som också drabbats av melanom) som påverkar p16 men ingen i p14ARF.3 När det gäller typen av mutation i CDKN2A antyder en tidigare rapport att skarvningsmutationer var vanligare i melanomfamiljer som drabbats av bukspottskörtelcancer än hos de utan (17 mot 5% av mutationerna),29 den bakomliggande orsaken till en individ som utvecklar bukspottkörtelcancer snarare än melanom är ännu inte helt förstådd.
de detekterade exon 1A-mutationerna L16R och R24P är kända för att förekomma i melanombenägna familjer.25 d153spl-mutationen i den sista nukleotiden av exon 2 har också tidigare rapporterats,25 och påverkar skarvning i både p16 och p14.30 intressant nog hade en av de två identifierade bärarna en personlig och familjehistoria av melanom, medan den andra bara hade bukspottkörtelcancer. De två frameshiftmutationerna (R80fs och V95fs) påverkar sannolikt väsentligt proteinfunktionen på grund av effekten på all kodning nedströms om deras plats. De båda är uppenbarligen nya, med den tidigare kodningen för ett hybrid P16/p14-protein efter frameshift. En av dessa patienter rapporterade en familjehistoria av bukspottkörtelcancer, men inget melanom rapporterades i någon familj. Slutligen har en mutation detekterad i 5 ’ utr, – 34g>T,tidigare rapporterats i melanom kindreds, 25 och skapar en för tidig startplats för översättning, vilket minskar översättningen av det infödda proteinet.31 patienten som bär denna mutation rapporterade en familjehistoria av bukspottkörtelcancer.
polymorfismen A148T har inkonsekvent associerats med melanomrisk, med ökad risk för melanom rapporterad i Polen (eller 2,53), 32 men inte Frankrike, Tyskland eller Island.20, 21, 24 Det har inte studerats väl i bukspottkörtelcancer. Vi upptäckte en allelfrekvens på 3, 1%, liknande den för andra null-studier, 20 även om vi inte testade en kontrollgrupp. Det är därför omöjligt att dra slutsatser, även om den låga allelfrekvensen tyder på att det högst finns en blygsam förening.
CDKN2A är etablerad som en orsakande gen i familjära pankreascancerfamiljer.3, 33, 34 denna studie representerar den största studien av denna gen i en omarkerad serie patienter med bukspottkörtelcancer. Som sådan finns det flera observationer i denna beskrivande studie. För det första finns det <1% prevalens av germline CDKN2A-mutationer bland patienter med bukspottkörtelcancer. Det är uppenbart att alla pankreascancerproband inte bör testas för CDKN2A-mutationer. Att ha en familjehistoria av melanom eller bukspottkörtelcancer, eller en personlig historia av melanom, ökar dock sannolikheten för att bära en mutation. Dessa resultat är inte förvånande med tanke på den befintliga kunskapen om CDKN2A-drabbade familjer, även om det också är anmärkningsvärt att mutationer endast förekommer hos en minoritet av dessa utvalda patienter i vår studie.
begränsningar av denna studie inkluderar det totala låga antalet upptäckta mutationer, vilket begränsar kraften i penetransestimat. Vi kunde inte heller direkt bekräfta många fall av bukspottkörtelcancer eller melanom i familjer—endast 33% av bukspottkörtelcancer och 23% av melanom har bekräftats av självrapport, journaler, dödsintyg eller patologi. Rökstatus för släktingar kunde också endast bestämmas av probandens rapport i de flesta fall också. Styrkor inkluderar storleken på studien, den omarkerade karaktären av fallbestämning bland bukspottkörtelcancerprobands och tillgängligheten av elektroniska register på alla patienter.
våra resultat kan vara användbara för att informera genetisk rådgivning utöver andra tillgängliga källor i litteraturen, med riskuppskattningar av mutationsdetektering för givna scenarier i olika kombinationer av personlig och familjehistoria av melanom och bukspottkörtelcancer (tabell 3). Våra siffror för vissa grupper är mycket små, och därför uppskattningarna är sannolikt oprecisa, även om vi tror att de ger tidigare saknar information för familjer utanför inställningen av familjer konstateras främst för familjär melanom. Till exempel i denna studie hade patienter som rapporterar en personlig historia av melanom och bukspottkörtelcancer en 9.1% (2 / 22) (95% CI 0-22.1%) Sannolikhet för att ha en mutation i CDKN2A. de två mutationsbärarna hade emellertid också familjehistorier av melanom, medan de 20 patienterna med melanom och bukspottkörtelcancer utan familjehistorier av någon cancer inte hade mutationer i CDKN2A. bland patienter som rapporterade en personlig och familjehistoria av bukspottkörtelcancer, 4.2% genom mutationer i CDKN2A, vilket tyder på att familjer som bär mutationer i denna gen endast utgör en liten minoritet av familjär bukspottkörtelcancer.
vi har inte definitivt svarat på frågan om CDKN2A-mutationsbärare har en yngre ålder av bukspottkörtelcancer, eftersom våra mutationsbärare var något yngre än icke-bärare (medelvärde 61,3 mot 65,6 år) och skillnaden nådde inte statistisk signifikans (P=0,40). Minst en annan studie fann inte heller någon skillnad i ålder vid diagnos.35 Om ålder alls är yngre bland bärare är effekten blygsam. Vi begränsade också vår rapport till icke-spansktalande vita patienter. Det kommer att vara till hjälp i framtida studier att utvidga dessa analyser till andra populationer för att avgöra om de uppskattningar vi har härlett kan tillämpas på patienter av alla raser.
penetrationen av bukspottkörtelcancer hos CDKN2A-bärare-nästan 60% vid 80 års ålder (95% CI 8-86%)—är högre än tidigare uppskattningar av 15-25% i melanomfamiljstudier.8, 14 Det finns flera potentiella förklaringar till denna skillnad. En rapporterande bias kan existera (överrapportering i pankreatiska kindreds eller underrapportering i melanom kindreds), och vår studie är begränsad genom att förlita sig på probandrapport om cancer bland släktingar. Det kan också helt enkelt vara variation i vårt studieprov jämfört med andra, särskilt när det gäller miljörisker (t.ex. hög frekvens av rökning). Faktum är att skillnaden i risk för bärare endast upptäcktes bland rökare. Det är emellertid också möjligt att specifika genetiska skillnader i antingen CDKN2A-locus eller en modifieringsgen kan associeras med skillnader i penetrans som manifesteras av bukspottkörtelcancer. Såvitt vi vet är detta den första studien som rapporterar penetrance som innehåller rökstatus; denna information är relevant ur genetisk rådgivningssynpunkt, eftersom det är en potentiellt modifierbar riskfaktor. Eftersom det finns ett litet antal fall i familjer av bärare, kunde mer djupgående studier inte utföras, till exempel om rökavvänjning förändrade risken för bukspottskörtelcancer. Skillnaden mellan ever-rökare i kombination med den höga livstidsrisken är emellertid tillräcklig enligt vår bedömning för att främja rekommendationer om rökavvänjning/undvikande bland CDKN2A-bärare.
publicerade rekommendationer för CDKN2A-screening inkluderar patienter med flera primära melanom (20-40) eller familjer med minst ett melanom och två andra fall av melanom eller bukspottkörtelcancer i familjen, med mutationsdetekteringshastigheter på 20-40% i denna inställning.36, 37, 38 enligt dessa rekommendationer var två av de sju (29%) familjer som uppfyllde kriterierna fast beslutna att bära en mutation i denna studie, och vi tror att detta är en rimlig andel för att diskriminera kandidater för genetisk testning. Det bör emellertid också noteras att majoriteten av mutationerna inte skulle ha identifierats med detta tillvägagångssätt. Rollen av klinisk genetisk testning för risk för bukspottskörtelcancer är fortfarande kontroversiell i avsaknad av beprövade screening-eller förebyggande metoder. Tobaksundvikande / upphörande är emellertid sannolikt motiverat baserat på dess väletablerade inverkan på risken för bukspottskörtelcancer,39, 40 förutom de vanliga rekommenderade regelbundna hudundersökningarna och solundvikande för att sänka melanomrisken.37
slutsatser
Germlinmutationer av CDKN2A bland patienter med bukspottkörtelcancer är sällsynta. De som bär sådana mutationer är mer benägna att rapportera en personlig eller familjehistoria av melanom och en familjehistoria av bukspottkörtelcancer. Sannolikhet för mutationsdetektering genom personlig och familjehistoria av melanom och bukspottkörtelcancer rapporteras för genetiska rådgivningsändamål. Ålder vid diagnos av bukspottkörtelcancer kan vara något yngre för mutationsbärare, även om den inte nådde statistisk signifikans. Penetrationen av bukspottkörtelcancer och melanom ökade bland mutationsbärare, med riskberäkningar för bukspottkörtelcancer på 58% (95% ki 8-86%) vid 80 års ålder och melanomrisk på 39% (95% ki 0-80) vid 80 års ålder hos mutationsbärare. Penetrance för bärare var högre bland någonsin rökare. Bärare av bakteriemutationer i CDKN2A bör därför undvika tobaksbruk och bör riktas mot förebyggande och screeningstudier.