Progeroid syndrom

en av de främsta orsakerna till progeroid syndrom är genetiska mutationer, vilket leder till defekter i de cellulära processer som reparerar DNA. DNA-skada teorin om åldrande föreslår att åldrande är en följd av ackumulering av naturligt förekommande DNA-skador. Den ackumulerade skadan kan uppstå från reaktiva syrearter (ROS), kemiska reaktioner (t.ex. med interkalerande medel), strålning, depurinering och deaminering.

mutationer i tre klasser av DNA-reparationsproteiner, RecQ-proteinliknande helikaser (RECQLs), nukleotid excisionsreparationsproteiner (NER) och nukleära kuvertproteiner LMNA (laminer) har associerats med följande progeroidsyndrom:

• Werner syndrom (WS)
• Bloom syndrom (BS)
• Rothmund–Thomson syndrom (RTS)
• Cockayne syndrom (CS)
• Xeroderma pigmentosum (XP)
• Trikotiodystrofi (TTD)

RecQ-associerad PSEdit

RecQ är en familj av konserverade ATP-beroende helikaser som krävs för att reparera DNA och förhindra skadlig rekombination och genomisk instabilitet. DNA-helikaser är enzymer som binder till dubbelsträngat DNA och tillfälligt separerar dem. Denna avlindning krävs vid replikering av genomet under mitos, men i samband med PS är det ett nödvändigt steg för att reparera skadat DNA. Således upprätthåller DNA-helikaser, såsom RecQ, integriteten hos en cell, och defekter i dessa helikaser är kopplade till en ökad predisposition mot cancer och åldrande fenotyper. Således visar individer med RecQ-associerad PS en ökad risk att utveckla cancer, vilket orsakas av genomisk instabilitet och ökade mutationshastigheter.

det finns fem gener som kodar för RecQ hos människor (RECQ1-5) och defekter i RECQL2/WRN, RECQL3/BLM och RECQL4 leder till Werner syndrom (WS), Bloom syndrom (BS) respektive Rothmund–Thomson syndrom (RTS). På cellnivå uppvisar celler av drabbade individer kromosomavvikelser, genomisk instabilitet och känslighet för mutagener.

Werner syndromredigera

Werners syndrom ärvs på ett autosomalt recessivt sätt, vilket innebär att båda föräldrarna måste bidra med en dysfunktionell allel för att en individ ska kunna utveckla sjukdomen.

Werner syndrom (WS) är en sällsynt autosomal recessiv sjukdom. Den har en global incidens på mindre än 1 av 100 000 levande födda, även om förekomsten i Japan och Sardinien är högre, där den påverkar 1 av 20 000-40 000 respektive 1 av 50 000. Från och med 2006 fanns det cirka 1 300 rapporterade fall av WS över hela världen. Berörda individer växer vanligtvis och utvecklas normalt fram till puberteten, när de inte upplever den typiska ungdomens tillväxtspurt. Medelåldern för diagnos är tjugofyra. Median-och medelåldern för döden är 47-48 respektive 54 år; den främsta dödsorsaken är hjärt-kärlsjukdom eller cancer.

drabbade individer kan uppvisa tillväxthämning, kortväxthet, för tidig grånande av hår, håravfall, rynkor, för tidigt åldrade ansikten, näbbade näsor, hudatrofi (slösa bort) med sklerodermiliknande lesioner, förlust av fettvävnader, onormal fettavsättning som leder till tunna ben och armar och svåra sår runt akillessenen och malleoli. Andra tecken inkluderar förändring i röst, vilket gör den svag, hes eller högfrekvent; atrofi av gonader, vilket leder till minskad fertilitet; bilaterala grå starr (grumling av linsen); för tidig arterioskleros (förtjockning och förlust av elasticitet hos artärer); kalcinos (kalciumavlagringar i blodkärl); ateroskleros (blockering av blodkärl); typ 2-diabetes; förlust av benmassa; telangiektasi; och maligniteter. Faktum är att förekomsten av sällsynta cancerformer, såsom meningiom, ökar hos individer med Werner syndrom.

cirka 90% av individer med Werner syndrom har någon av en rad mutationer i den eponymous genen, WRN, den enda genen som för närvarande är kopplad till Werner syndrom. WRN kodar WRNp-proteinet, ett 1432 aminosyraprotein med en central domän som liknar medlemmar av RecQ-helikaserna. WRNp är aktivt vid avveckling av DNA, ett steg som är nödvändigt vid DNA-reparation och DNA-replikation. Eftersom WRNp: s funktion beror på DNA är den endast funktionell när den är lokaliserad till kärnan.

mutationer som orsakar Werner syndrom förekommer endast i regionerna i genen som kodar för protein och inte I icke-kodande regioner. Dessa mutationer kan ha en rad effekter. De kan minska stabiliteten hos det transkriberade budbärar-RNA (mRNA), vilket ökar hastigheten med vilken de bryts ned. Med färre mRNA finns färre tillgängliga att översättas till WRNp-proteinet. Mutationer kan också leda till trunkering (förkortning) av WRNp-proteinet, vilket leder till förlusten av dess nukleära lokaliseringssignalsekvens, som normalt skulle transportera den till kärnan där den kan interagera med DNA. Detta leder till en minskning av DNA-reparation. Dessutom är muterade proteiner mer benägna att brytas ned än normalt WRNp. Förutom att orsaka defekter i DNA-reparation, reglerar dess avvikande förening med p53 ned funktionen av p53, vilket leder till en minskning av p53-beroende apoptos och ökar överlevnaden för dessa dysfunktionella celler.

celler av drabbade individer har minskad livslängd i odling, fler kromosombrott och translokationer och omfattande borttagningar. Dessa DNA-skador, kromosomavvikelser och mutationer kan i sin tur orsaka mer RecQ-oberoende åldrande fenotyper.

Bloom syndromredigera

Bloom syndrom (BS) är en mycket sällsynt autosomal recessiv sjukdom. Förekomsten är okänd, även om det är känt att det är högre hos personer med Ashkenazi judisk bakgrund, som presenteras i cirka 1 av 50 000. Ungefär en tredjedel av individer som har BS är av Ashkenazi judisk härkomst.

det finns inga bevis från Blooms Syndromregister eller från den peer-reviewed medicinska litteraturen att BS är ett progeroidtillstånd associerat med avancerad åldrande. Det är emellertid associerat med tidig cancer och diabetes av vuxen typ och även med Werner syndrom, som är ett progeroidsyndrom, genom mutation i RecQ-helikaserna. Dessa föreningar har lett till spekulationer om att BS kan associeras med åldrande. Tyvärr är den genomsnittliga livslängden för personer med Bloom syndrom 27 år; följaktligen finns det otillräcklig information för att helt utesluta möjligheten att BS är förknippad med vissa åldrande egenskaper.

människor med BS börjar sitt liv med låg vikt och längd när de föds. Även som vuxna förblir de vanligtvis under 5 meter långa. Individer med BS kännetecknas av låg vikt och höjd och onormala ansiktsdrag, särskilt ett långt, smalt ansikte med en liten underkäke, en stor näsa och framträdande öron. De flesta utvecklar också ljuskänslighet, vilket gör att blodkärlen utvidgas och leder till rodnad i huden, vanligtvis presenterad som en ”fjärilformad lapp av rodnad hud över näsan och kinderna”.Andra egenskaper hos BS inkluderar inlärningssvårigheter, en ökad risk för diabetes, gastroesofageal reflux (GER) och kronisk obstruktiv lungsjukdom (kol). GER kan också leda till återkommande infektioner i övre luftvägarna, öronen och lungorna under spädbarn. BS orsakar infertilitet hos män och minskad fertilitet och tidig menopaus hos kvinnor. I linje med alla RecQ-associerade PS har personer med BS en ökad risk att utveckla cancer, ofta mer än en typ.

BS orsakas av mutationer i BLM-genen, som kodar för Bloom syndrome-proteinet, ett RecQ-helikas. Dessa mutationer kan vara frameshift, missense, non-sense eller mutationer av andra slag och kommer sannolikt att orsaka raderingar i genprodukten. Bortsett från helikasaktivitet som är gemensam för alla RecQ-helixer, verkar det också för att förhindra olämplig homolog rekombination. Under replikering av genomet hålls de två kopiorna av DNA, kallade systerkromatider, samman genom en struktur som kallas centromeren. Under denna tid är de homologa (motsvarande) kopiorna i nära fysisk närhet till varandra, så att de kan ’korsa’ och utbyta genetisk information, en process som kallas homolog rekombination. Defekt homolog rekombination kan orsaka mutation och genetisk instabilitet. Sådan defekt rekombination kan införa luckor och raster i genomet och störa genernas funktion, eventuellt orsaka tillväxtnedgång, åldrande och förhöjd risk för cancer. Det introducerar luckor och raster i genomet och stör genernas funktion, vilket ofta orsakar retardation av tillväxt, åldrande och förhöjda risker för cancer. Bloom syndrome-proteinet interagerar med andra proteiner, såsom topoisomeras IIIa och RMI2, och undertrycker olagliga rekombinationshändelser mellan sekvenser som skiljer sig från strikt homologi, vilket upprätthåller genomstabilitet. Individer med BS har en funktionsförlustmutation, vilket innebär att den olagliga rekombinationen inte längre undertrycks, vilket leder till högre mutationshastigheter (~10-100 gånger över det normala, beroende på celltyp).

ner proteinassocierad PSEdit

Nucleotide excision repair är en DNA-reparationsmekanism. Det finns tre excisionsreparationsvägar: nucleotide excision repair (NER), base excision repair (BER) och DNA mismatch repair (MMR). I NER avlägsnas den skadade DNA-strängen och den oskadade strängen hålls som en mall för bildandet av en komplementär sekvens med DNA-polymeras. DNA-ligas förenar strängarna tillsammans för att bilda dsDNA. Det finns två undervägar för NER, som endast skiljer sig åt i deras mekanism för erkännande: global genomic NER (GG-NER) och transkription kopplad NER (TC-NER).

defekter i ner-vägen har kopplats till progeroidsyndrom. Det finns 28 gener i denna väg. Individer med defekter i dessa gener har ofta utvecklingsfel och uppvisar neurodegeneration. De kan också utveckla CS, XP och TTD, ofta i kombination med varandra, som med kombinerat xeroderma pigmentosa-Cockayne syndrom (XP-CS). Varianter av dessa sjukdomar, såsom DeSanctis–Cacchione syndrom och Cerebro-oculo-facio-skelett (COFS) syndrom, kan också orsakas av defekter i NER-vägen. Men till skillnad från RecQ-associerade PS har inte alla individer som drabbats av dessa sjukdomar ökad risk för cancer. Alla dessa störningar kan orsakas av mutationer i en enda gen, XPD eller i andra gener.

Cockayne syndromredigera

Cockayne syndrom (CS) är en sällsynt autosomal recessiv PS. Det finns tre typer av CS, som kännetecknas av svårighetsgrad och ålder av början. Det förekommer med en hastighet av cirka 1 i 300,000-500,000 i USA och Europa. Medelåldern för döden är ~12 år, även om de olika formerna skiljer sig avsevärt. Individer med typ I (eller klassisk) form av sjukdomen visar vanligtvis först symtom mellan ett och tre år och har livslängd mellan 20 och 40 år. Typ II Cockayne syndrom (CSB) är svårare: symtom som förekommer vid födseln och individer lever i ungefär 6-7 år. Typ III har de mildaste symtomen, presenteras först senare i barndomen, och dödsorsaken är ofta allvarlig försämring av nervsystemet och luftvägsinfektioner.

individer med CS verkar för tidigt åldrade och uppvisar allvarlig tillväxtnedgång som leder till kort statur. De har ett litet huvud (mindre än -3 standardavvikelsen), misslyckas med att gå upp i vikt och misslyckas med att trivas. De har också extrem kutan ljuskänslighet (känslighet för solljus), neurodevelopmental abnormiteter och dövhet, och uppvisar ofta lipoatrofi, atrofisk hud, svår tandförfall, gles hår, kalciumavlagringar i neuroner, grå starr, sensorineural hörselnedsättning, pigmentär retinopati och benavvikelser. De har dock inte en högre risk för cancer.

typ I och II är kända för att orsakas av mutation av en specifik gen. CSA orsakas av mutationer i den korskomplementära genen 8 (ERCC8), som kodar för CSA-proteinet. Dessa mutationer tros orsaka alternativ skarvning av pre-mRNA som leder till ett onormalt protein. CSB orsakas av mutationer i ercc6-genen, som kodar för CSB-proteinet. CSA och CSB är involverade i transkriptionskopplad NER (TC-NER), som är involverad i att reparera DNA; de ubiquitinerar RNA-polymeras II, vilket stoppar dess framsteg så att TC-ner-mekanismen kan utföras. Den ubiquitinerade RNAP II dissocierar sedan och bryts ned via proteasomen. Mutationer i ERCC8, ERCC6 eller båda medel-DNA repareras inte längre genom TC-NER, och ackumuleringen av mutationer leder till celldöd, vilket kan bidra till symtomen på Cockayne-syndrom.

Xeroderma pigmentosumredigera

en åttaårig tjej från Guatemala med xeroderma pigmentosum. Barn med XP kallas ofta i allmänhet nattens barn.

Xeroderma pigmentosum (XP) är en sällsynt autosomal recessiv sjukdom som påverkar ungefär en per miljon i USA och autochthonic Europe populationer men med en högre incidens i Japan, Nordafrika och Mellanöstern. Det har varit 830 publicerade fall från 1874 till 1982. Störningen presenterar vid spädbarn eller tidig barndom.

Xeroderma pigmentosum påverkar mest ögat och huden. Personer med XP har extrem ljuskänslighet i det ultravioletta området från ett till två års ålder och orsakar solbränna, fräkning av huden, torr hud och pigmentering efter exponering. När ögat utsätts för solljus blir det irriterat och bloodshot, och hornhinnan blir grumligt. Cirka 30% av de drabbade individerna utvecklar också neurologiska avvikelser, inklusive dövhet, dålig samordning, minskade intellektuella förmågor, svårigheter att svälja och prata och kramper; dessa effekter tenderar att bli gradvis sämre med tiden. Alla drabbade individer har en 1000 gånger högre risk att utveckla hudcancer: hälften av den drabbade befolkningen utvecklar hudcancer vid 10 års ålder, vanligtvis i områden som är mest utsatta för solljus (t.ex. ansikte, huvud eller nacke). Risken för andra cancerformer som hjärntumörer, lungcancer och ögoncancer ökar också.

det finns åtta typer av XP (XP-A till XP-G), plus en varianttyp (XP-V), alla kategoriserade baserat på den genetiska orsaken. XP kan orsakas av mutationer i någon av dessa gener: DDB2, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, XPA, XPC. Dessa gener är alla involverade i ner-reparationsvägen som reparerar skadat DNA. Variantformen, XP-V, orsakas av mutationer i POLH-genen, som till skillnad från resten inte kodar för komponenter I NER-vägen utan producerar ett DNA-polymeras som möjliggör exakt translesionssyntes av DNA-skada som härrör från UV-strålning; dess mutation leder till en total ökning av UV-beroende mutation, vilket i slutändan orsakar symtomen på XP.

Trikotiodystrofiredigera

Trikotiodystrofi (TTD) är en sällsynt autosomal recessiv sjukdom vars symtom spänner över flera system och kan variera kraftigt i svårighetsgrad. Incidensen av TTD beräknas vara 1, 2 per miljon i Västeuropa. Mildare fall orsakar gles och sprött hår, vilket beror på bristen på svavel, ett element som ingår i matrisproteinerna som ger håret sin styrka. Mer allvarliga fall orsakar försenad utveckling, betydande intellektuell funktionsnedsättning och återkommande infektion; de allvarligaste fallen ser död i spädbarn eller tidig barndom.

TTD påverkar också mamman till det drabbade barnet under graviditeten, när hon kan uppleva graviditetsinducerat högt blodtryck och utveckla HELLP-syndrom. Barnet har en hög risk att födas för tidigt och kommer att ha en låg födelsevikt. Efter födseln fördröjs barnets normala tillväxt, vilket resulterar i en kort statur.

andra symtom inkluderar fjällande hud, avvikelser i naglarna och tånaglarna, grumling av ögonlinsen från födseln (medfödda grå starr), dålig samordning och okulära och skelettavvikelser. Hälften av de drabbade individerna upplever också ljuskänslighet mot UV-ljus.

TTD orsakas av mutationer i en av tre gener, ERCC2, ERCC3 eller GTF2H5, varav de två första också är kopplade till xeroderma pigmentosum. Patienter med TTD visar emellertid inte en högre risk att utveckla hudcancer, i motsats till patienter med XP. De tre generna associerade med TTD kodar för XPB, XPD och p8/TTDA av den allmänna transkriptionsfaktorn IIH (TFIIH) – komplexet, som är involverat i transkription och reparation av DNA-skador. Mutationer i en av dessa gener orsakar minskning av gentranskription, vilket kan vara involverat i utveckling (inklusive placentautveckling) och kan således förklara retardation i intellektuella förmågor, i vissa fall; dessa mutationer leder också till minskning av DNA-reparation, vilket orsakar ljuskänslighet.

en form av TTD utan ljuskänslighet finns också, även om dess mekanism är oklar. Mplkip-genen har associerats med denna form av TTD, även om den endast står för 20% av alla kända fall av den icke-ljuskänsliga formen av TTD, och funktionen hos dess genprodukt är också oklar. Mutationer i ttdn1-genen förklarar ytterligare 10% av icke-ljuskänslig TTD. Funktionen hos genprodukten av TTDN1 är okänd, men könsorganen hos individer med denna form av TTD producerar ofta inga hormoner, ett tillstånd som kallas hypogonadism.