Rollen av orala läkemedel i optometri
för inte så länge sedan var det praktiskt taget otänkbart för optometrister att förskriva orala läkemedel. Men idag inser vi att flera klasser av mediciner, både aktuella och orala, är värdefulla vid behandling och hantering av okulär sjukdom.
som noterats i AOA 2004 Scope of Practice Survey antar optometrister en större roll i medicinsk ögonvård av patienter, och det finns värde i att vara medveten om rollerna för olika mediciner.1
här granskar vi de vanligaste orala antivirala medel, antibiotika, antihistaminer, analgetika, kortikosteroider och kolsyraanhydrashämmare som används för att hantera en mängd olika okulära tillstånd.
antivirala medel
orala antivirala medel (tabell 1) används främst för att behandla varicella zostervirus (VZV), som är ansvarigt för herpes zoster ophthalmicus. Oral antiviral terapi för VZV är särskilt effektiv om den tas inom tre dagar efter de initiala vesikulära hudutbrotten. Tidig användning av antivirala medel minskar viral utsöndring, vilket gör att patienten kan ha minskade tecken och symtom samt tidigare upplösning och en minskning av sekundära komplikationer, såsom postherpetisk neuralgi.
dessutom kan orala antivirala medel användas som tilläggsbehandling för keratit och uveit associerad med herpes simplexvirus (HSV). Oral antiviral terapi kan vara särskilt fördelaktig vid aktiva HSV-infektioner om patienten är allergisk mot topisk trifluridin eller har utvecklat trifluridinresistens, är en pediatrisk patient eller använder samtidiga topiska kortikosteroider. I synnerhet visade Herpetic Eye Disease Study (HEDS) fördelen med profylaktisk oral acyklovir mot återkommande okulär HSV, med en 50% minskning av återfall under en period av ett år.2
de primära biverkningarna av orala antivirala medel är relaterade till mag-tarmsystemet; illamående är den vanligaste. Dessutom ta särskild hänsyn till patienter som har njur-och leversjukdom.
Tabell 1: antivirala medel
verkningsmekanism (MOA): hämmar DNA-replikation
| Generisk | handel | formuleringar | skick | dosering |
| acyklovir | Zovirax (GlaxoSmithKline) |
200 mg kapsel; 400 mg och 800 mg tabletter; 200mg/5ml suspension |
VZV | 800mg 5x/d for 7 to 10 days |
| HSV | 400mg 5x/d for 7 days |
|||
| HSV (pediatric) | 20mg/kg/d divided q.i.d. for 7 days | |||
| HSV prophylaxis | 400mg b.i.d. | |||
| valacyclovir | Valtrex (GlaxoSmithKline) | 500mg, 1,000mg (1g) caplets |
VZV | 1g t.i.d. for 7 to 10 days |
| HSV | 500mg t.i.d. for 7 days |
|||
| HSV prophylaxis | 500mg b.i.d. | |||
| famciclovir | Famvir (Novartis) | 125mg, 250mg, 500mg tablets | VZV | 500mg t.i.d. for 7 to 10 days |
| HSV | 250mg t.i.d. för 7 dagar |
|||
| HSV-profylax | 250 mg b. i. d. | |||
informationen i tabellerna är avsedd som en guide och är avsedd för friska vuxna som inte har kontraindikationer för medicinen.
antibiotika
det finns många indikationer på orala antibiotika (tabell 2) i vården av patienter som har okulär sjukdom. Kanske är de vanligaste användningarna i optometrisk praxis behandling av locksjukdom och okulär ytsjukdom. För patienter med svår eller multipel intern hordeola krävs ofta orala antibiotika för att uppnå en klinisk upplösning. Försiktig användning av orala antibiotika kan också bidra till att förebygga allvarligare komplikationer, inklusive före septal cellulit och orbital cellulit. Oftast används cefalosporiner, såsom Keflex (cephalexin, Eli Lilly) för infektiös locksjukdom. Emellertid kan många antibiotika vara effektiva, inklusive fluorokinoloner, makrolider eller penicilliner. På grund av deras enastående effekt och önskvärda doseringsregim bör orala fluorokinoloner, såsom levofloxacin, gatifloxacin och moxifloxacin, övervägas när efterlevnad är ett problem eller resistens är ett problem.
okulär ytsjukdom behöver inte vara smittsam för att motivera användning av ett oralt antibiotikum. Till exempel är torra ögonsyndrom ofta associerat med meibomisk körteldysfunktion (MGD), som svarar positivt på oral tetracyklin och dess derivat (t.ex. doxycyklin). Tetracyklinläkemedel har en distinkt terapeutisk mekanism; de minskar inte bara bakterietillväxten utan modifierar också meibomiska sekret.
ett annat viktigt okulärt tillstånd som motiverar oral antibiotikaanvändning är toxoplasmos retinit. Den klassiska behandlingsregimen för en immunkompetent patient är en kombination av pyrimetamin (en 50 till 100 mg p.O. laddningsdos i en till två dagar, följt av 25 mg p.O. b.i.d. i två till fyra veckor) och sulfadiazin (2 g laddningsdos, sedan 1 G p.O. q.i.d. i två till fyra veckor). Båda medicinerna hämmar folsyrametabolismen som är nödvändig för att Toxoplasmaorganismen ska överleva.
vuxeninklusionskonjunktivit sekundär till chlamydialinfektion är en absolut indikation för oral antibios. Medan vissa nya topiska medel (t.ex. moxifloxacin 0,5% lösning) har visat effekt mot Chlamydia trachomatis, den överväldigande sannolikheten för samtidig genital infektion i dessa fall kräver systemisk behandling. Behandlingen av val för chlamydialinfektion är oral azitromycin, 1000 mg i bolusform vid diagnostidpunkten.
de primära biverkningarna av orala antibiotika inkluderar vaginala jästinfektioner och gastrointestinal nöd och diarre eftersom dessa läkemedel tenderar att störa den normala tarmfloran. Att ta dessa mediciner med mat hjälper vanligtvis till att begränsa svårighetsgraden av dessa symtom. Tetracykliner är något ökända för sina potentiella negativa effekter. De är kontraindicerade hos gravida kvinnor, ammande mödrar och barn yngre än 8 år eftersom missfärgning av tänder och ben kan förekomma hos spädbarn och barn som utsätts för dessa läkemedel. Andra biverkningar av tetracykliner inkluderar ljuskänslighet, gastrointestinala störningar och sekundära jästinfektioner. Den terapeutiska effekten av tetracykliner kan också göras inert genom samtidig intag av laktos, så råda patienter att begränsa eller undvika mejeriprodukter när de tar dessa läkemedel.
om en patient rapporterar en allergi mot penicillin, undvik att använda cefalosporiner eftersom ett korsallergisvar på denna klass av läkemedel ofta uppstår. Slutligen, innan du förskriver antibiotika, var noga med att överväga pseudomembranös kolit hos patienter som har diarre. Pseudomembranös kolit varierar i svårighetsgrad från mild till livshotande och kan associeras med nästan alla antibiotika.
Tabell 2: antibiotika
tetracykliner
MOA: hämmar proteinsyntes, antikollagenolytisk aktivitet
| Generisk | handel | formuleringar | dosering |
| tetracyklin | Sumycin (Apothecon) |
250 mg, 500 mg tabletter/ kapslar; sirap 125 mg/tsk |
250 mg, 500 mg q.i.d. |
| doxycycline | Vibramycin (Pfizer) | 50mg, 100mg capsules; 100mg tablet; suspension 25mg/tsp syrup; 50mg/tsp |
50mg or 100mg b.i.d. |
| coated doxycycline hyclate pellets |
Doryx (Faulding Pharmaceuticals) |
75mg, 110mg coated pellets | 50mg or 100mg b.i.d. |
Macrolides
MOA: Inhibit protein synthesis
| erythromycin | E-Mycin (Pacific) | 250mg, 500mg tablets | 250mg to 500mg b.i.d-q.i.d. |
| azithromycin | Zithromax (Pfizer) | 250mg capsules; 500mg, 600mg tablets; suspension 100mg/5ml; 200mg/ml; Z-PAK: six 250mg capsules; TRI-PAK: three 500mg tablets | 1g one-dose administration for Chlamydia; 500mg q.d., followed by 250mg q.d. for 4 days for soft tissue infection. |
Penicillins
MOA: Inhibit bacterial cell wall formation
| amoxicillin and clavulanate |
Augmentin (GlaxoSmithKline) |
250mg, 500mg, 875mg + 125mg tablets | 500mg + 125mg b.i.d./t.i.d |
| amoxicillin and clavulanate extended release |
Augmentin XR (GlaxoSmithKline) |
1,000mg + 62.5mg extended-release tablets | two tablets b.i.d. |
Cephalosporins
MOA: Inhibit bacterial cell wall formation
| cephalexin | Keflex (Eli Lilly) | 250mg, 500mg capsules | 500mg b.i.d. |
| cefaclor | Ceclor (Eli Lilly) | 250mg, 500mg capsules | 250 to 500mg t.i.d. |
Fluoroquinolones
MOA: Inhibit bacterial DNA synthesis
| levofloxacin | Levaquin (Ortho-McNeil) |
250mg, 500mg and 750mg tablets; 25mg/ml oral solution |
250 to 750mg q.d. |
| ciprofloxacin | Cipro (Bayer) | 100mg, 250mg, 500mg, 750mg and 1,000mg tablets | 500 to 750mg b.i.d. |
| gatifloxacin | Tequin (Bristol-Myers Squibb) |
200mg, 400mg tablets | 400mg q.d. |
| moxifloxacin | Avelox (Bayer) | 400mg tablet | 400mg q.d. |
Sulfonamides
MOA: Hämma folsyrasyntes
| trimetoprim och sulfametoxazol |
Bactrim DS (Roche) | 160 mg + 800 mg (dubbel styrka) tabletter | 160 mg + 800 mg b.i.d. |
antihistaminer
eftersom dagens aktuella allergimediciner är effektiva och snabbverkande för allergisk konjunktivit, indikeras orala antihistaminer (tabell 3) i allmänhet endast när flera komponenter och icke-okulära uttryck för allergisk sjukdom är närvarande. Överväg att använda orala antihistaminer hos en patient som har signifikant allergisk rinit, urtikaria eller kontaktdermatit, svårt eksem eller atopisk astma i samband med okulära symtom.
användning av första generationens antihistaminer är begränsad på grund av deras negativa lugnande och antikolinerga effekter. Andra generationens medel har samma effekt som första generationens antihistaminer men passerar inte blod-hjärnbarriären i samma grad. Därför är de relativt icke-lugnande.3 dessutom är andra generationens antihistaminer att föredra på grund av ett enklare doseringsschema.
många av de orala antihistaminerna finns också i kombination med pseudoefedrin eller andra avsvällande medel för att lindra sinustryck och nästäppa. Namnet på ett sådant läkemedel har vanligtvis – D efter antihistamin.
anmärkningsvärda biverkningar av orala antihistaminer inkluderar huvudvärk, yrsel, sömnighet, ryggsmärta och hosta. De är också kända för att minska exokrina sekret, vilket ofta resulterar i torr mun eller torra ögon. Vid användning av oral antihistaminbehandling är okulära smörjmedel ofta nödvändiga för att mildra mot minskad tårvolym och okulär yttorkning. Av historisk anmärkning: Seldane (terfenadin, Hoechst Marion Roussel) och Hismanal (astemizol, Janssen) avlägsnades från den amerikanska marknaden på grund av allvarliga hjärtbiverkningar i kombination med vissa mediciner. Koncentrationen av Seldan i blodet ökar när den används samtidigt med erytromycin eller ketokonazol, vilket resulterar i allvarliga eller dödliga fall av hjärtarytmier. Ett nytt läkemedel för att konkurrera med antihistaminerna, Singulair (montelukast, Merck), har nyligen marknadsförts som en antiallergimedicin en gång om dagen som fungerar som en leukotrienreceptorantagonist. Montelukast användes traditionellt för profylax och kronisk behandling av astma. Läkemedelsinteraktioner kan förekomma mellan montelukast och fenobarbital och rifampin.
tabell 3: antihistaminer
första generationen
MOA: blockera histamin
| Generisk | handel | formuleringar | dosering |
| difenhydramin | Benadryl (Warner Lambert) |
25 mg, 50 mg tabletter/kapslar; 12.5mg/5ml elixir | 25 to 50mg q6 to 8h |
| chlorpheniramine | Chlor-Trimetron (Schering-Plough) | 4mg, 8mg, 12mg tablets |
4mg q6 to 8h |
Second Generation
MOA: Block histamine
| desloratidine | Clarinex (Schering-Plough) |
5mg tablets, 0.5mg/1ml syrup | 5mg q.d., 5mg/10ml q.d. |
| loratidine | Claritin (Schering-Plough) |
10mg tablets, 1mg/ml syrup | 10mg q.d. |
| fexofenadin | Allegra (Aventis) |
30 mg, 60 mg, 180 mg tabletter; 60 mg kapsel; 60 mg, 120 mg tabletter med förlängd frisättning | 60 mg b. i.d., 120 mg eller 180 mg q. d. |
| cetirizin | Zyrtec (Pfizer) | 5 mg, 10 mg tabletter, tuggbara tabletter; 5 mg/5 ml sirap | 5 till 10 mg q.d. |
analgetika
målet att förskriva orala analgetika (tabell 4) är att använda det svagaste medlet för att uppnå önskad effekt. Både behovet av smärtstillande medel och effekten av smärtstillande medel varierar mellan patienter. Vanliga okulära tillstånd som kräver smärtstillande medel inkluderar hornhinneskador, hornhinnerosioner, ultraviolett keratit, uveit, okulärt trauma och postkirurgiskt obehag.
terapeutiska medel, såsom icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), hämmar perifera smärtreceptorer genom att blockera metaboliska vägar. Däremot fungerar narkotika centralt på opioidreceptorerna för att blockera signalen från de perifera smärtreceptorerna.
Aspirin är den äldsta och mest använda av de kommersiellt tillgängliga smärtstillande medel. Reyes syndrom är en sällsynt men allvarlig sjukdom i samband med aspirin. Barn och tonåringar ska inte använda aspirin för kycklingpox eller influensasymtom sekundärt till föreningen med Reyes syndrom och salicylatinnehållande läkemedel. Av de återstående OTC-medicinerna anses acetaminophen vara det säkraste, men det saknar de antiinflammatoriska effekterna av andra läkemedel. Dessutom är kroniska alkoholmissbrukare i riskzonen för levertoxicitet med acetaminophen användning. En primär biverkning av OTC-analgetika och antiinflammatoriska läkemedel är gastrointestinala störningar.
COX – 2-hämmarna utropades som säkrare analgetika än de äldre NSAID: erna med en upplevd fördel att vara lika effektiv som OTC-medicinerna, men med färre biverkningar.4 Det har emellertid nyligen varit mycket kontrovers med denna klass av medicinering. Vioxx (rofecoxib, Merck) togs bort från marknaden på grund av en ökad relativ risk för hjärtinfarkt och stroke. Senast drogs Bextra (valdecoxecib, Pfizer) också tillbaka från den amerikanska marknaden på grund av liknande problem. Även om Celebrex (celecoxib, Pfizer) finns kvar på marknaden, ta allvarlig hänsyn innan du förskriver denna klass av medi-Katering, även för kortvarig behandling.
Ultram (tramadol, Ortho-McNeil) är ett unikt läkemedel eftersom det är ett icke-narkotiskt icke-NSAID. Tramadol är ett bra val när en stark analgetisk effekt önskas utan användning av narkotisk. Verkningsmekanismen är som en opioidagonist och en svag noradrenalin-och serotoninåterupptagshämmare. Tramadol är kontraindicerat hos patienter med en historia av anfallsstörning.
narkotiska analgetika indikeras endast för kortvarig användning på grund av deras beroendeframkallande natur. Före förskrivning av narkotiska analgetika, fråga patienter om tidigare missbruk eller beroende, samt användning av andra depressiva medel i centrala nervsystemet, inklusive antihistaminer. Personer som tar narkotika bör varnas för att undvika alkohol. När en enda dos kodin överstiger 60 mg börjar ökningen av dessa biverkningar uppväga fördelarna. Vid förhöjda doser kan narkotika leda till andningssvikt eller dödsfall. Tecken på överdosering inkluderar anfall, förvirring, rastlöshet, överdriven sömnighet, överdriven yrsel, pupillär Mios, överdriven svaghet och ansträngd andning.
läkemedelsvalet och dosen kommer att dikteras av patientens mängd smärta och tolerans för den smärtan. Återigen är målet att effektivt behandla patienten på kort sikt med det svagaste medlet för att uppnå önskad effekt.
Tabell 4: analgetika / antiinflammatoriska medel
över disk
MOA: Inhibit the synthesis of prostaglandins
| Generic | Trade | Formulations | Dosage |
| acetylsalicylic acid | Aspirin (Bayer) | multiple | 2400 to 4000mg/d (divided doses) |
| acetaminophen | Tylenol (McNeil) | 325mg tablets; 500mg, 650mg capsules/tablets; 160mg, 325mg/5ml syrups | 325 to 650mg q4 to 6h; maximum 4,000mg/d |
| naproxen sodium | Aleve (Bayer) | 220mg, 250mg, 275mg, 375mg, 500mg, 550mg tablets | 550mg b.i.d. |
| ibuprofen | Advil (Wyeth) | 100mg caplet; 200mg capsule; 200mg, 400mg 600mg, 800mg tablets | 200 to 400mg q4 to 6h; maximum 3,200mg/d |
Non-narcotic NSAIDs
MOA: Inhibits the synthesis of prostaglandins. One set of enzymes involved is cyclooxgenase (COX-1 and COX-2). (Celecoxib is selective for COX-2)
| ketorolac | Toradol (Roche) | 10mg tablet | 20mg starting, then 10mg q.i.d.; maximum 40mg/d for no more than 5 days |
| celecoxib | Celebrex (Pfizer) | 100mg, 200mg, 400mg capsules | 400mg starting, then 200mg b.i.d. |
Non-narcotic non-NSAIDs
MOA: Opioid agonist; weak noradrenaline and serotonin reuptake inhibitor
| tramadol | Ultram (Ortho-McNeil) |
50mg tablet | 50 to 100mg q4 to 6h; maximum 400mg/d (300mg/d in elderly patients) |
Narcotics
MOA: Stimulate opioid receptors in the brain
| acetaminophen and codeine | Tylenol No. 3 (OrthoMcNeil) | 300mg + 60mg tablets | 300 to 1,000mg + 15-60mg q.i.d. Maximum 24-hour dose is 4,000mg of acetaminophen and 360mg of codeine |
| acetaminophen and oxycodone |
Percocet (Endo Pharmaceuticals) | 325mg + 2.5, 5, 7.5 or 10mg; 500mg + 7.5mg; 10mg + 650mg tablets | one tablet q.i.d. |
Corticosteroids
MOA: Glucocorticoid receptor agonist
| prednisone | Deltason (Pfizer) |
2.5mg, 5mg, 10mg, 20mg and 50mg tablets; 5 mg/5 ml lösning / sirap | varierar beroende på tillstånd |
| metylprednisolon | Medrol Dosepak (Pfizer) | 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg, 24 mg och 32 mg tabletter Medrol dos Pak 21 4 mg tabletter |
varierar beroende på tillstånd |
antiinflammatoriska medel
NSAID är utmärkta analgetika som kan hjälpa till vid hantering av patienter som har mindre allvarliga okulära inflammatoriska tillstånd. Tänk dock på orala kortikosteroider (tabell 4) när okulär inflammation är djup, associerad med systemiska tillstånd eller när topikala kortikosteroider är ineffektiva. Vanliga tillstånd som kan kräva användning av orala kortikosteroider inkluderar sklerit, recalcitrant episklerit, uveit, periokulära insektsbett, akut allergisk blepharodermatoconjunctivitis, inflammatorisk orbital pseudotumor, jättecellsarterit och pseudotumor cerebri. En retrospektiv studie visade att cirka 17% av patienterna med episklerit krävde kompletterande behandling med orala NSAID för att uppnå upplösning, medan 30% av patienterna med sklerit behövde orala NSAID. Totalt 32% behövde oral prednisolon och 26% krävde systemiska immunsuppressiva läkemedel som definitiv behandling.5 även om kliniska studier inte har varit avgörande är orala kortikosteroider ofta effektiva när de används tillsammans med antivirala medel, eftersom de hjälper till att hantera smärtan i samband med herpes zoster ophthalmicus hos patienter äldre än 50.
i akuta, kortvariga situationer kan en avsmalnande behandling för orala kortikosteroider inte vara nödvändig. Men när okulära kortikosteroider används under längre perioder och en avsmalning indikeras beror avsmalningen på dosering och behandlingstid.
biverkningar av orala kortikosteroider inkluderar minskat immunsvar, binjurinsufficiens, inducerad sekundär diabetes, Cushings syndrom, försenad sårläkning, viktökning och humörsvängningar. Var noga med att rådgöra med patientens primärvårdsläkare innan du börjar orala kortikosteroider. Blodtrycksövervakning, blodglukos eller urinanalys för glykosuri och bedömning av osteoporosrisk är viktiga vid hanteringen av alla patienter som kroniskt använder systemiska steroider.
kolsyraanhydrashämmare
kolsyraanhydrashämmare (Cai) (tabell 5) minskar produktionen av extracellulära vätskor i ögat och cerebralt ventrikulärt system. Därför kan de ha en djupgående roll för att minska intraokulärt och intrakraniellt tryck. Även om orala Cai kan minska IOP med så mycket som 50%, har deras roll vid behandling av glaukom minskat de senaste åren på grund av bättre aktuella och kirurgiska behandlingsalternativ. Cai är dock fortfarande värdefulla vid hanteringen av akut vinkelförslutningsglaukom och pseudotumor cerebri.
Cai är kontraindicerade hos patienter med sulfaallergier eftersom dessa läkemedel är sulfonamidföreningar. Dessutom rekommenderas Cai inte för patienter som diagnostiserats med kronisk obstruktiv lungsjukdom, leversjukdom, njursjukdom, Addisons sjukdom, dåligt kontrollerad diabetes och sicklecellsjukdom eller drag.
biverkningarna av CAIs kan vara signifikanta och inkluderar njursten (dvs njursten), frekvent urinering, diarre, illamående, tinnitus, depression, bloddyskrasier, trötthet, metallisk smak och parestesier. Metazolamid tenderar att tolereras bättre än acetazolamid, även om liknande biverkningar kan uppstå. För personer med kroniska sjukdomar (t. ex., pseudotumor cerebri), Diamox Sequels (acetazolamid, Wyeth) är en tidsfrisatt formulering som erbjuder liknande terapeutisk effekt, men med reducerade biverkningar. Denna produkt rekommenderas dock inte för akuta okulära tillstånd, såsom glaukom med vinkelförslutning.
Tabell 5: kolsyraanhydrashämmare
MOA: minska cerebrospinalvätska och vattenproduktion
| Generisk | handel | formuleringar | dosering |
| acetazolamid | Diamox (Wyeth) | 125 mg, 250 mg tabletter; 500mg uppföljare |
spetsig vinkel stängning: 500mg, ytterligare 250mg p.r.n.kronisk användning: 500mg b. i. d. |
| metazolamid | Neptazan (Wyeth) | 25 mg, 50 mg tabletter | kronisk användning: 25 till 50 mg b. i. d. |
nu när 45 stater tillåter optometrister att förskriva någon typ av orala läkemedel har arsenalen för att behandla våra patienter expanderat avsevärt. Men tillsammans med denna nyfunna myndighet kommer stort ansvar. Innan du skriver ett recept måste optiker känna till biverkningar, läkemedelsinteraktioner, kontraindikationer och korrekt doseringsregim för att uppnå önskat resultat på det säkraste sättet.
Drs Black och Tyler är biträdande professorer och chefer för sina respektive primärvårdskliniker vid Nova Southeastern University College of Optometry. Dr. Kabat är docent vid Nova Southeastern och en bidragande redaktör för Review of Optometry. Författarna har inget ekonomiskt intresse för några nämnda produkter.
1. AOA nyheter 2005 februari; 43 (14).
2. Sudesh S, Laibson PR. Effekterna av Herpetic Eye Disease Studies på hanteringen av herpes simplex virus okulära infektioner. Curr Opin Oftalmol 1999 Augusti;10 (4): 230-3.
3. Simons FE. Framsteg i H1-antihistaminer. N Engl J Med 2004 November 18; 351 (21): 2203-17.
4. Sunshine A. en jämförelse av de nyare COX-2 droger och äldre nonnarcotic orala analgetika. J Smärta 2000 September; 1 (3 Suppl 1):10-3.
5. Jabs DA, Mudun A, Dunn JP, Marsh MJ. Episklerit och sklerit: kliniska egenskaper och behandlingsresultat. Am J Oftalmol 2000 Oktober;130 (4): 469-76.