Savaysa
klinisk farmakologi
verkningsmekanism
Edoxaban är en selektiv hämmare av FXa. Det kräver inte antitrombin III för antitrombotisk aktivitet. Edoxaban hämmar fri FXa och protrombinasaktivitet och hämmar trombininducerad trombocytaggregation. Inhibering av FXa i koagulationskaskaden minskar trombingenerering och minskar trombbildning.
farmakodynamik
som ett resultat av FXA-hämning förlänger edoxaban koagulationstidstester såsom protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT). Förändringar som observerats i PT, INR och aPTT vid den förväntade terapeutiska dosen är emellertid små, föremål för hög grad av variation och inte användbara vid övervakning av den antikoagulerande effekten av edoxaban. Efter oral administrering observeras maximala farmakodynamiska effekter inom 1-2 timmar, vilket motsvarar maximala edoxabankoncentrationer (Cmax).
Hjärtelektrofysiologi
i en grundlig QT-studie på friska män och kvinnor i åldern 19-45 år observerades ingen QTc-intervallförlängning med edoxaban (90 mg och 180 mg).
effekt av PCC på farmakodynamiken för SAVAYSA
det finns ingen systematisk utvärdering av blödningsåterföring med 4-faktor protrombinkomplexkoncentrat (PCC) produkter hos patienter som har fått SAVAYSA.
effekter av PCC (50 IE/kg) på farmakodynamiken för edoxaban studerades hos friska försökspersoner efter en punchbiopsi. Efter administrering av en engångsdos av edoxaban återgick endogen trombinpotential (ETP) till utgångsnivåerna före edoxaban 0, 5 timmar efter initiering av en 15-minuters infusion på 50 IE/kg PCC, jämfört med mer än 24 timmar med placebo. Genomsnittliga ETP-nivåer fortsatte att öka och överskred baslinjen före edoxaban och nådde maximala höjningar (~40% över nivåerna före edoxaban) 22 timmar efter initiering av PCC-dos, vilket var den sista observationen av ETP. Den kliniska relevansen av denna ETP-ökning är okänd.
farmakodynamiska interaktioner
Aspirin
samtidig administrering av aspirin (100 mg eller 325 mg) och edoxaban ökade blödningstiden i förhållande till den som ses med båda läkemedlen ensam.
NSAID (Naproxen)
samtidig administrering av naproxen (500 mg) och edoxaban ökade blödningstiden i förhållande till den som ses med båda läkemedlen ensam.
farmakokinetik
edoxaban visar ungefär dosproportionell farmakokinetik för doser på 15 till 150 mg och 60 till 120 mg efter enstaka respektive upprepade doser hos friska försökspersoner.
Absorption
efter oral administrering observeras maximala plasmakoncentrationer av edoxaban inom 1-2 timmar. Absolut biotillgänglighet är 62%. Föda påverkar inte total systemisk exponering för edoxaban. SAVAYSA administrerades med eller utan mat i studierna ENGAGE AF-TIMI 48 och Hokusai VTE.
administrering av en krossad 60 mg tablett, antingen blandad i äppelmos eller suspenderad i vatten och ges genom ett nasogastriskt rör, visade liknande exponering jämfört med administrering av en intakt tablett.
Distribution
Disposition är bifasisk. Distributionsvolymen vid steady state (vdss) är 107 (19,9) L . Plasmaproteinbindningen in vitro är cirka 55%. Det finns ingen kliniskt relevant ackumulering av edoxaban (ackumuleringsförhållande 1, 14) vid dosering en gång dagligen.
steady-state-koncentrationer uppnås inom 3 dagar.
Metabolism
oförändrat edoxaban är den dominerande formen i plasma. Det finns minimal metabolism via hydrolys (medierad av karboxylesteras 1), konjugering och oxidation av CYP3A4.
den dominerande metaboliten M-4, som bildas genom hydrolys, är humanspecifik och aktiv och når mindre än 10% av exponeringen av modersubstansen hos friska försökspersoner. Exponeringen för de andra metaboliterna är mindre än 5% av exponeringen för edoxaban.
eliminering
edoxaban elimineras huvudsakligen som oförändrat läkemedel i urinen. Renalt clearance (11 L/timme) står för cirka 50% av det totala clearance av edoxaban (22 L/timme). Metabolism och biliär/intestinal utsöndring står för återstående clearance. Den terminala eliminationshalveringstiden för edoxaban efter oral administrering är 10 till 14 timmar.
specifika populationer
nedsatt leverfunktion
i en särskild farmakokinetisk studie uppvisade patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (klassificerad som Child-Pugh A eller Child-Pugh B) liknande farmakokinetik och farmakodynamik som deras matchade friska kontrollgrupp. Det finns ingen klinisk erfarenhet av edoxaban hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion .
nedsatt njurfunktion
i en särskild farmakokinetisk studie ökade den totala systemiska exponeringen för edoxaban för försökspersoner med CrCL > 50 till < 80 mL/min, CrCL 30 till 50 mL/min, CrCL < 30 mL/min eller som genomgick peritonealdialys med 32%, 74%, 72% respektive 93% jämfört med försökspersoner med crcl 80 ml/min .
hemodialys
en 4-timmars hemodialyssession minskade den totala exponeringen för edoxaban med mindre än 7%.
ålder
i en populationsfarmakokinetisk analys, efter att ha tagit hänsyn till njurfunktion och kroppsvikt, hade ålder ingen ytterligare kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken för edoxaban.
vikt
i en populationsfarmakokinetisk analys ökade den totala exponeringen hos patienter med median låg kroppsvikt (55 kg) med 13% jämfört med patienter med median hög kroppsvikt (84 kg).
kön
i en populationsfarmakokinetisk analys, efter redovisning av kroppsvikt, hade kön ingen ytterligare kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken för edoxaban.
Race
i en populationsfarmakokinetisk analys var exponeringen för edoxaban hos asiatiska patienter och icke-asiatiska patienter likartade.
läkemedelsinteraktioner
in vitro Läkemedelsinteraktionsstudier
in vitro studier indikerar att edoxaban inte hämmar de huvudsakliga cytokrom P450-enzymerna (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A4) och inte inducerar CYP1A2, CYP3A4 eller P-gp-transportören (MDR1). In vitro-data tyder också på att edoxaban inte hämmar följande transportörer vid kliniskt relevanta koncentrationer: P-gp, de organiska anjontransportörerna OAT1 eller OAT3, de organiska katjontransportörerna OCT1 eller OCT2 eller de organiska jontransporterande polypeptiderna OATP1B1 eller OATP1B3. Edoxaban är ett substrat för P-gp-transportör.
påverkan av andra läkemedel på SAVAYSA
effekten av samtidig administrering av amiodaron, cyklosporin, dronedaron, erytromycin, ketokonazol, kinidin, verapamil och rifampin på edoxabanexponering visas i Figur 12.1.
figur 12.1: sammanfattning av studieresultat för läkemedelsinteraktioner
påverkan av Edoxaban på andra läkemedel
edoxaban ökade Cmax för samtidigt administrerat digoxin med 28%; AUC påverkades dock inte. Edoxaban hade ingen effekt på Cmax och AUC för kinidin.
edoxaban minskade Cmax och AUC för samtidig administrering av verapamil med 14% respektive 16%.
kliniska studier
icke-valvulär förmaksflimmer
ENGAGE AF-TIMI 48-studien
ENGAGE AF-TIMI 48 (nct00781391) – studien var en multinationell, dubbelblind, icke-underlägsen studie som jämförde effekt och säkerhet för två SAVAYSA-behandlingsarmar (60 mg och 30 mg) med warfarin (titrerad till INR 2,0 till 3.0) för att minska risken för stroke och systemiska emboliska händelser hos patienter med NVAF. Non-inferiority marginal (graden av underlägsenhet av SAVAYSA till warfarin som skulle uteslutas) sattes till 38%, vilket återspeglar den väsentliga effekten av warfarin för att minska stroke. Den primära analysen inkluderade både ischemiska och hemorragiska stroke.
för att komma in i studien måste patienterna ha en eller flera av följande ytterligare riskfaktorer för stroke:
- en tidigare stroke (ischemisk eller okänd typ), transitorisk ischemisk attack (TIA) eller icke-CNS systemisk emboli, eller
- 2 eller fler av följande riskfaktorer:
- ålder 75 år,
- hypertoni,
- hjärtsvikt, eller
- diabetes mellitus
totalt 21 105 patienter randomiserades och följdes under en median på 2,8 år och behandlades under en median på 2,5 år. Patienterna i savaysa-behandlingsarmarna fick sin dos halverad (60 mg halverad till 30 mg eller 30 mg halverad till 15 mg) om en eller flera av följande kliniska faktorer var närvarande: CrCL 50 ml/min, låg kroppsvikt (60 kg) eller samtidig användning av specifika P-gp-hämmare (verapamil, kinidin, dronedaron). Patienter på antiretroviral behandling (ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir) samt cyklosporin uteslöts från studien. Cirka 25% av patienterna i alla behandlingsgrupper fick en reducerad dos vid baslinjen och ytterligare 7% dosreducerades under studien. Den vanligaste orsaken till dosreduktion var en CrCL 50 ml/min i randomisering (19% av patienterna).
patienterna var välbalanserade med avseende på demografiska och baslinjeegenskaper. Andelen patienter i åldern 75 år och 80 år var cirka 40% respektive 17%. Majoriteten av patienterna var kaukasiska (81%) och manliga (62%). Cirka 40% av patienterna hade inte tagit en vitamin K-Antagonist (VKA) (dvs tog aldrig en VKA eller hade inte tagit en VKA i mer än 2 månader).
den genomsnittliga patientens kroppsvikt var 84 kg (185 kg) och 10% av patienterna hade en kroppsvikt på 60 kg. Samtidiga sjukdomar hos patienter i denna studie inkluderade hypertoni (94%), hjärtsvikt (58%) och tidigare stroke eller övergående ischemisk attack (28%). Vid baslinjen var cirka 30% av patienterna på aspirin och cirka 2% av patienterna tog en tienopyridin.
patienter randomiserade till warfarinarmen uppnådde en genomsnittlig TTR (tid i terapeutiskt intervall, INR 2,0 till 3,0) på 65% under studiens gång.
studiens primära slutpunkt var förekomsten av första stroke (antingen ischemisk eller hemorragisk) eller av en systemisk embolisk Händelse (se) som inträffade under behandlingen eller inom 3 dagar från den sista dosen som togs. I de övergripande resultaten av studien, som visas i tabell 14.1, var båda behandlingsarmarna av SAVAYSA inte sämre än warfarin för det primära effektmåttet för stroke eller SEE. Behandlingsarmen på 30 mg (15 mg dosreducerad) var dock numeriskt mindre effektiv än warfarin för den primära slutpunkten och var också markant sämre när det gäller att minska frekvensen av ischemisk stroke. Baserat på den planerade överlägsenhetsanalysen (ITT, som krävde p < 0,01 för framgång), fastställdes statistisk överlägsenhet för 60 mg (30 mg dosreducerad) behandlingsarm jämfört med warfarin inte i den totala studiepopulationen, men det var en gynnsam trend .
tabell 14.1: Stroke och systemiska emboliska händelser i ENGAGE AF-TIMI 48-studien (mITT, on Treatmenta)
| händelser | SAVAYSA 30 mgb (n = 7002) n (%/år)c |
SAVAYSA 60 mgb (n = 7012) n (%/år)c |
Warfarin (n = 7012) n (%/år)c |
savaysa 30 mg mot warfarin hr (ci)d p-värde | savaysa 60 mg mot warfarin hr (ci)d p-värde |
| första Stroke eller se | 253 (1.6) | 182 (1.2) | 232 (1.5) | 1.07 (0.87, 1.31) p = 0.44 | 0.79 (0.63, 0.99) p = 0.017 |
| Ischemic Stroke | 225 (1.4) | 135 (0.9) | 144 (0.9) | 1.54 (1.25, 1.90) | 0.94 (0.75, 1.19) |
| Hemorrhagic Stroke | 18 (0.1) | 39 (0.3) | 75 (0.5) | 0.24 (0.14, 0.39) | 0.52 (0.36, 0.77) |
| Systemic Embolism | 10 (< 0.1) | 8 (< 0.1) | 13 (< 0.1) | 0.75 (0.33, 1.72) | 0.62 (0.26, 1.50) |
| Abbreviations: HR = Hazard Ratio kontra Warfarin, CI = konfidensintervall, n = antal händelser, mITT = modifierad Intent-to-Treat, N = antal patienter i mITT-populationen, se = systemisk embolisk Händelse, yr = år. A inkluderar händelser under behandlingen eller inom 3 dagar efter avslutad studiebehandling B inkluderar patienter dosreducerade till 15 mg för 30 mg-behandlingsgruppen och 30 mg för 60 mg-behandlingsgruppen C händelsefrekvensen (%/år) beräknas som antal händelser/ämnesårsexponering. d 97, 5% CI för primär endpoint för första Stroke eller SEE. 95% CI för ischemisk Stroke, hemorragisk Stroke eller systemisk emboli |
|||||
figur 14.1 är en plot av tiden från randomisering till förekomsten av den första primära slutpunkten hos alla patienter randomiserade till 60 mg SAVAYSA eller warfarin.
figur 14.1: Kaplan-Meier kumulativa Händelsefrekvensuppskattningar för Primär slutpunkt (första förekomsten av stroke eller se) (mITT*)
incidensen av det primära effektmåttet för stroke eller SEE hos patienter (N = 1776) behandlade med 30 mg reducerad dos av SAVAYSA på grund av en CrCL-nivå 50 ml/min, låg kroppsvikt 60 kg, eller samtidig användning av ett P-gp-hämmare, var 1,79% per år. Patienter med någon av dessa egenskaper som randomiserades till att få warfarin hade en incidens av den primära slutpunkten på 2,21% per år .
hos alla randomiserade patienter under den totala studieperioden var frekvensen av CV-död med SAVAYSA och warfarin 2,74% per år respektive 3,17% per år .
resultaten i ENGAGE AF-TIMI 48-studien för det primära effektmåttet för de flesta större subgrupper visas i Figur 14.2.
figur 14.2: engagera AF-TIMI 48 studie: Primär effekt Endpoint av undergrupper (ITT Analysis Set)
Obs: figuren ovan presenterar effekter i olika undergrupper som alla är baslinjeegenskaper och de flesta var förutbestämda. De konfidensgränser på 95% som visas tar inte hänsyn till hur många jämförelser som gjordes och återspeglar inte heller effekten av en viss faktor efter justering för alla andra faktorer. Tydlig homogenitet eller heterogenitet mellan grupper bör inte övertolkas.
resultaten av ENGAGE AF-TIMI 48-studien visar ett starkt samband mellan blodnivåerna av edoxaban och dess effektivitet för att minska graden av ischemisk stroke. Det var en 64% ökning av den ischemiska strokefrekvensen hos patienter i behandlingsarmen på 30 mg (inklusive patienter med reducerad dos till 15 mg) jämfört med behandlingsarmen på 60 mg (inklusive patienter med reducerad dos till 30 mg). Ungefär hälften av SAVAYSA-dosen elimineras av njurarna, och edoxaban-blodnivåerna är lägre hos patienter med bättre njurfunktion, i genomsnitt cirka 30% mindre hos patienter med CrCL på > 80 mL/min och 40% mindre hos patienter med CrCL > 95 mL/min jämfört med patienter med en CrCL på > 50 till 80 ml/min. Med tanke på det tydliga förhållandet mellan DOS och blodnivåer till effektivitet i ENGAGE AF-TIMI 48-studien kunde det förväntas att patienter med bättre njurfunktion skulle visa en mindre effekt av SAVAYSA jämfört med warfarin än patienter med lätt nedsatt njurfunktion, och detta observerades faktiskt.
tabell 14.2 visar resultaten för studiens primära effekt endpoint av första stroke eller se samt effekterna på ischemisk och hemorragisk stroke i pre-randomisering CrCL-undergrupper för SAVAYSA 60 mg (inklusive 30 mg dosreducerad) och warfarin. Det fanns en minskad frekvens av ischemisk stroke med SAVAYSA 60 mg jämfört med warfarin hos patienter med CrCL > 50 till 80 ml/min . Hos patienter med CrCL > 80 till 95 ml/min av 90 till 95 ml / min till följd av ischemisk stroke något gynnar warfarin med ett konfidensintervall som passerar 1,0 . Frekvensen av ischemisk stroke var högre i förhållande till warfarin hos patienter med CrCL > 95 mL/min . Farmakokinetiska data tyder på att patienter med CrCL > 95 mL/min hade lägre plasmakoncentrationer av edoxaban, tillsammans med en lägre blödningshastighet i förhållande till warfarin än patienter med CrCL 95 ml/min. Följaktligen ska SAVAYSA inte användas till patienter med CrCL > 95 mL/min .
hos patienter med CrCL 95 ml/min, minskade BEHANDLINGSARMEN SAVAYSA 60 mg (30 mg dosreducerad) risken för stroke eller se jämfört med warfarin .
i den angivna populationen (CrCL 95 ml/min), under den totala studieperioden, var frekvensen av CV-död med SAVAYSA och warfarin 2, 95% per år respektive 3, 59% per år .
tabell 14.2: Primär Endpoint, ischemisk och hemorragisk Stroke resulterar i som en funktion av kreatininclearance vid baslinjen( mittpopulation, under behandling)
| STROKE typ njurfunktion Subgroupsa | Behandlingsarm | n (N) |
Händelsefrekvens (%/år) |
SAVAYSA 60 mg jämfört med Warfarin HR (95% CI) |
| primär ENDPOINT (STROKE / se) |
||||
| ≤ 95 (indikerad Population) | Warfarin | 211 (5485) |
1.8 | 0.68 (0.55, 0.84) |
| SAVAYSA 60 mg | 142(5417) | 1.2 | ||
| ≤ 50B | Warfarin | 50 (1356) |
2.0 | 0.90 (0.60, 1.34) |
| SAVAYSA 60 mg | 45 (1372) |
1.8 | ||
| > 50 betygsätt 80 | Warfarin | 135 (3053) |
2.0 | 0.53 (0.40, 0.70) |
| SAVAYSA 60 mg | 71 (3020) |
1.1 | ||
| > 80 betygsätt 95 | Warfarin | 26 (1076) |
1.0 | 1.05 (0.61, 1.82) |
| SAVAYSA 60 mg | 26(1025) | 1.1 | ||
| > 95* | Warfarin | 21 (1527) |
0.6 | 1.87 (1.10, 3.17) |
| SAVAYSA 60 mg | 40 (1595) |
1.0 | ||
| ischemisk STROKE | ||||
| ≤ 95 (indikerad Population) | Warfarin | 129 (5485) |
1.1 | 0.80 (0.62, 1.04) |
| SAVAYSA 60 mg | 102 (5417) |
0.9 | ||
| ≤ 50B | Warfarin | 28 (1356) |
1.1 | 1.11 (0.66, 1.84) |
| SAVAYSA 60 mg | 31 (1372) |
1.2 | ||
| > 50 till 80 | warfarin | 83 (3053) |
1.2 | 0.63 (0.44, 0.89) |
| SAVAYSA 60 mg | 52 (3020) |
0.8 | ||
| > 80 till 95 | warfarin | 18 (1076) |
0.7 | 1.11 (0.58, 2.12) |
| SAVAYSA 60 mg | 19 (1025) |
0.8 | ||
| > 95* | Warfarin | 15 (1527) |
0.4 | 2.16 (1.17, 3.97) |
| SAVAYSA 60 mg | 33 (1595) |
0.9 | ||
| hemorragisk STROKE | ||||
| ≤95 (indikerad Population) | Warfarin | 70 (5485) |
0.6 | 0.50 (0.33, 0.75) |
| SAVAYSA 60 mg | 34 (5417) |
0.3 | ||
| ≤50B | Warfarin | 18 (1356) |
0.7 | 0.66 (0.32, 1.36) |
| SAVAYSA 60 mg | 12 (1372) |
0.5 | ||
| > 50 till 80 | warfarin | 45 (3053) |
0.7 | 0.38 (0.22, 0.67) |
| SAVAYSA 60 mg | 17 (3020) |
0.3 | ||
| > 80 till 95 | warfarin | 7(1076) | 0.3 | 0.76 (0.24, 2.38) |
| SAVAYSA 60 mg | 5(1025) | 0.2 | ||
| > 95* | Warfarin | 6(1527) | 0.2 | 0.98 (0.31, 3.05) |
| SAVAYSA 60 mg | 6(1595) | 0.2 | ||
| förkortningar: HR = Hazard Ratio kontra Warfarin, CI = konfidensintervall, n = antal händelser, mITT = modifierad Intent-to-Treat, N = antal patienter i mittpopulationen, yr = år. * se varning i rutan en undergrupp med njurfunktion baseras på uppskattat kreatininclearance i mL / min beräknat med Cockcroft-Gault-formeln. b 83% av patienterna med Pre-randomisering CrCL 50 ml/min i SAVAYSA 60 mg-gruppen dosreducerades och fick följaktligen SAVAYSA 30 mg dagligen. Alla patienter i warfaringruppen med CrCL 50 ml / min för crcl-behandling behandlades på samma sätt som de med högre nivåer av CrCL. |
||||
övergång till andra antikoagulantia i ENGAGE AF-TIMI 48-studien
i ENGAGE AF-TIMI 48-studien var systemen för övergång från studiemedicin till öppen warfarin i slutet av studien associerad med liknande hastigheter av stroke och systemisk emboli i SAVAYSA 60 mg och warfarin-grupperna . I SAVAYSA 60 mg-gruppen fick 7 (0, 2%) av 4529 patienter stroke eller SEE jämfört med 7 (0, 2%) av 4506 patienter i warfarinarmen.
behandling av djup ventrombos och lungemboli
Hokusai VTE-studien
SAVAYSA för behandling av patienter med djup ventrombos (DVT) och lungemboli (PE) studerades i en multinationell, dubbelblind studie (Hokusai VTE) (NCT00986154) som jämförde effekten och säkerheten för SAVAYSA 60 mg oralt en gång dagligen med warfarin (titrerad till INR 2,0 till 3,0) hos patienter med akut symtomatisk venös tromboembolism (VTE) (DVT eller le med eller utan DVT). Alla patienter hade VTE bekräftat genom lämplig diagnostisk avbildning vid baslinjen och fick initial heparinbehandling med lågmolekylärt heparin (LMWH) eller ofraktionerat heparin i minst 5 dagar och tills INR (sham eller real) var 2,0 i två mätningar. Blindad läkemedelsbehandling i warfarin-armen startades samtidigt med initial heparinbehandling och i SAVAYSA-armen efter avbrytande av initial heparin. Patienter randomiserade till SAVAYSA fick 30 mg en gång dagligen om de uppfyllde ett eller flera av följande kriterier: CrCL 30 till 50 mL/min, kroppsvikt 60 kg, eller samtidig användning av specifika P-gp-hämmare (verapamil och kinidin eller kortvarig samtidig administrering av azitromycin, klaritromycin, erytromycin, oral itrakonazol eller oral ketokonazol). Edoxaban-doseringsregimen skulle återföras till den vanliga dosen på 60 mg en gång dagligen när som helst patienten inte tar samtidig medicinering förutsatt att inga andra kriterier för dosreduktion är uppfyllda. Andra P-gp-hämmare var inte tillåtna i studien. Patienter som fick antiretroviral behandling (ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir) samt cyklosporin exkluderades Från Hokusai VTE-studien. Samtidig användning av dessa läkemedel med SAVAYSA har inte studerats hos patienter. Behandlingstiden var från 3 månader upp till 12 månader, bestämd av utredaren baserat på patientens kliniska egenskaper. Patienter uteslöts om de krävde trombektomi, införande av ett kavalfilter, användning av ett fibrinolytiskt medel eller användning av andra P-gp-hämmare, hade kreatininclearance < 30 mL/min, signifikant leversjukdom eller aktiv blödning. Det primära effektresultatet var symtomatisk VTE, definierad som sammansatt av återkommande DVT, ny icke-dödlig symtomatisk le och fatal Le under 12-månadersperioden.
totalt 8292 patienter randomiserades till att få SAVAYSA eller warfarin och följdes under en genomsnittlig behandlingstid på 252 dagar för SAVAYSA och 250 dagar för warfarin. Medelåldern var cirka 56 år. Befolkningen var 57% manlig, 70% kaukasisk, 21% Asiatisk och cirka 4% svart. Den presenterande diagnosen var PE (med eller utan DVT) hos 40,7% och DVT endast hos 59,3% av patienterna. Vid baslinjen, 27.6% av patienterna hade endast tillfälliga riskfaktorer (t.ex. trauma, kirurgi, immobilisering, östrogenbehandling). Totalt hade 9, 4% en historia av cancer, 17, 3% av patienterna hade en ålder av 75 år och/eller en kroppsvikt 50 kg och/eller en CrCL < 50 mL/min och 31, 4% av patienterna hade NT-ProBNP 500 pg/mL.
Aspirin togs som vid behandling samtidig antitrombotisk medicinering av cirka 9% av patienterna i båda grupperna.
i warfaringruppen var median TTR (tid i terapeutiskt intervall, INR 2, 0 till 3, 0) 65, 6%.
totalt 8240 patienter (n = 4118 för SAVAYSA och n = 4122 för warfarin) fick studieläkemedel och inkluderades i den modifierade intent-to-treat-populationen (mITT). SAVAYSA visade sig vara icke-sämre än warfarin för det primära effektmåttet för återkommande VTE (tabell 14.3, figur 14.3).
tabell 14.3: primär sammansatt effekt Endpoint resultat i Hokusai VTE (mITT övergripande studieperiod)
| primär Endpoint | SAVAYSAa n/n (%) | Warfarin n / n (%) | SAVAYSA vs. Warfarin HR (95% ki) |
| alla patienter med symtomatisk återkommande VTEb | 130/4118 (3.2) | 146/4122 (3.5) | 0.89 (0.70,1.13) |
| PE med eller utan DVT | 73/4118 (1.8) | 83/4122 (2.0) | – |
| dödlig PE och död där PE inte kan uteslutas | 24/4118 (0.6) | 24/4122 (0.6) | – |
| icke-dödlig PE | 49/4118 (1.2) | 59/4122 (1.4) | – |
| endast DVT | 57/4118 (1.4) | 63/4122 (1.5) | – |
| Index Pec patienter med symtomatisk återkommande VTE | 47/1650 (2.8) | 65/1669 (3.9) | – |
| Index DVTd-patienter med symtomatisk återkommande VTE | 83/2468 (3.4) | 81/2453 (3.3) | – |
| förkortningar: mITT = modifierad intent-to-treat; HR =hazard ratio vs. warfarin; CI =konfidensintervall; N = antal patienter i mITT-populationen; n = antal händelser A inkluderar patienter dosreducerade till 30 mg. Bland de 1452 (17.6%) patienter med låg kroppsvikt (60 kg kg), måttligt nedsatt njurfunktion (CrCL 50 ml/min) eller samtidig användning av P-gp-hämmare i Hokusai VTE-studien hade 22 (3,0%) av SAVAYSA-patienterna (30 mg en gång dagligen, n = 733) och 30 (4,2%) av warfarin-patienterna (n = 719) en symptomatisk recidiverande VTE-händelse B primärt effektmått: symtomatisk recidiverande VTE (dvs. icke-dödlig PE och dödlig PE) c-Index PE avser patienter vars presenterande diagnos var PE (med eller utan samtidig DVT) d-Index DVT avser patienter vars presenterande diagnos endast var DVT |
|||
figur 14.3: Kaplan-Meier kumulativa Händelsehastighetsuppskattningar för bedömd återkommande VTE (mITT-analys XHamster ” om behandling)
Hokusai VTE Cancer Study
i Hokusai VTE Cancer study (NCT02073682) randomiserades 1050 patienter till att få SAVAYSA 60 mg en gång dagligen efter minst 5 dagars lågmolekylär heparinbehandling eller dalteparin (200 IE/kg dag 1-30; 150 IE/kg dag 31 till slutet av behandlingen). Behandlingstiden var i minst 6 månader och upp till 12 månader.
effekten av SAVAYSA baserades på frekvensen av återkommande VTE (mITT) under den totala studieperioden. SAVAYSA var inte sämre än dalteparin för frekvensen av återkommande VTE. Återkommande VTE inträffade hos 7,9% (41/522) respektive 11,3% (59/524) av patienterna i SAVAYSA-respektive dalteparingrupperna .