Spinal muskelatrofi
orsaker / arv
Vad orsakar spinal muskelatrofi (SMA)?
SMA kännetecknas av förlusten av motorneuroner, nervceller i ryggmärgen. Det klassificeras som en motorneuronsjukdom.
vilka är de genetiska orsakerna till SMA?
den vanligaste formen av SMA (typ 1-4) orsakas av en defekt (mutation) i SMN1-genen på kromosom 5. (Människor har två SMN1-gener-en på varje kromosom 5). I 94% av alla SMA-fall innebär denna mutation en radering i ett segment som kallas exon 7. Detta område ligger i kromosomens långa arm 5, i 5q13.2-regionen (kromosomer har två ”armar”: en kort, identifierad med bokstaven ”p” och en lång, identifierad med bokstaven ”q”).
en mutation i SMN1-genen leder till en brist på ett motorneuronprotein som kallas SMN, vilket står för ”överlevnad av motorneuron.”Som namnet antyder är detta protein ansvarigt för genuttryck som är nödvändigt för normal motorneuronfunktion.
mer sällan orsakar en mutation i en X-kromosomgen som kallas UBE1 X-länkad SMA. Ube1-genen bär instruktioner för ubiquitinaktiverande enzym 1, vilket normalt hjälper till att fästa en molekylär tagg till proteiner för att markera dem för förstörelse.
brister i cytoplasmatisk dynein 1 tung kedja 1 (DYNC1H1) gen på kromosom 14 har visat sig leda till en annan sällsynt form av SMA som kallas SMA-LED.
Vad orsakar den stora variationen i symptom svårighetsgrad ses i SMA?
normalt producerar SMN1-gener Full längd och fullt fungerande SMN-protein. Men när SMN1-genen har mutationer, som i kromosom 5-relaterad form av SMA, produceras otillräckliga nivåer av SMN-protein.
en angränsande gen på kromosom 5, kallad SMN2, producerar också SMN-protein. Det mesta av proteinet från instruktioner som bärs av SMN2-gener är inte funktionellt, men en liten procentandel, cirka 10 till 15% är funktionell.
människor kan ha flera kopior av SMN2-genen. Normalt varierar antalet mellan noll och åtta kopior. I den kromosom 5-relaterade formen av SMA, ju mer SMN2-genkopior en person har, desto mer funktionellt SMN-protein är tillgängligt. Som ett resultat är den mildare sjukdomsförloppet sannolikt att vara. Att ha tre eller flera kopior av SMN2-genen är associerad med en mindre allvarlig sjukdomsmanifestation.
genetisk testning kan berätta hur många SMN2-gener en person har och grovt förutsäga förloppet av SMA som sannolikt kommer att resultera.
SMA-svårighetsgrad kan också bero på sjukdomsmodifierare, som inte orsakar sjukdom men kan påverka (modifiera) debut och svårighetsgrad genom att påverka olika biologiska vägar. Nivåer av både plastin 3-protein och ZPR1-protein har identifierats som modifierare av SMN-relaterad SMA och kan bli terapeutiska mål. Dessutom kan testning för dessa proteinnivåer hjälpa till att förutsäga sjukdomens svårighetsgrad, och insikt i aktiviteterna hos dessa proteiner kan kasta nytt ljus på sjukdomsprocesser.
genetisk information flyttar från sin lagringsform som DNA till en uppsättning instruktioner som kallas RNA, från vilka proteinmolekyler tillverkas. De flesta av RNA-instruktionerna från SMN1-genen berättar för cellen att göra SMN-protein i full längd. De flesta instruktionerna från SMN2-genen berättar för cellen att göra kort SMN-protein.
Vad är arvsmönstret för SMA?
kromosom 5-relaterad SMA (typ 1 till 4) följer ett arvsmönster som kallas autosomalt recessivt. (Autosomerna är de numrerade kromosomerna – det vill säga alla kromosomer utom X och Y, som bestämmer kön.)
sjukdomar som är recessiva kräver två genfel-vanligtvis en från varje förälder, men ibland en från en förälder och en som uppstår som ett foster bildas. Människor som bara har en genfel för en recessiv sjukdom sägs vara bärare och visar vanligtvis inga symtom. Ofta har en familj ingen aning om att vissa medlemmar är bärare tills ett barn föds med en recessiv sjukdom.
om båda föräldrarna är bärare av kromosom 5-genfel är risken för att varje graviditet producerar ett barn med sjukdomen 25%. Denna risk förändras inte oavsett hur många barn ett par har.
genetisk testning för kromosom 5-relaterad SMA är tillgänglig för dem som misstänks ha sjukdomen, inklusive ofödda barn, och för bärare av sjukdomen. Genetisk testning expanderar och förändras snabbt, men dess konsekvenser kan vara komplexa. Det är bäst att prata med en genetisk rådgivare innan man börjar testa. (En genetisk rådgivning remiss kan erhållas genom din MDA vårdcentral eller din primärvårdsläkare).
det är absolut nödvändigt att diagnostisera SMA så tidigt som möjligt, helst före symptomstart, eftersom fördröjning i behandlingen kan förvärra sjukdomsförloppet och skapa permanent skada på motorneuroner. Det bästa sättet att identifiera SMA innan symtom uppträder är att screena alla nyfödda för SMN1 exon 7-raderingen. Eftersom Spinraza (Nusinersen), en sjukdomsmodifierande terapi, godkändes 2016 av US Food and Drug Administration (FDA) och tidig behandling visade positiva resultat, godkände sekreteraren för US Department of Health tillägget av SMA till nyfödda screeningpaneler.1. för mer information, besök hyperlink ” https://strongly.mda.org/sma-added-national-list-disorders-to-screen-for…”SMA läggs till i nationell lista över störningar för att screena för vid födseln.
X-länkad SMA ärvs via X-kromosomen. Kvinnor har två X-kromosomer, och de med en genfel på en X-kromosom anses vanligtvis vara bärare av en X-länkad sjukdom. Män har emellertid ingen andra X för att skydda dem från de fulla effekterna av en genfel på X-kromosomen och visa de fulla effekterna av en sådan fel.
Dessutom kan SMA orsakas av mutationer i DYNC1H1-genen på kromosom 14. Denna form ärvs dominerande, vilket innebär att endast en DYNC1H1-genmutation, ärvd från en förälder, är tillräcklig för att orsaka sjukdomen.
för att läsa mer om genetiken för SMA och genetisk testning för denna sjukdom, se även:
- mda genetisk rådgivning Webinar svarar på viktiga frågor, Quest Nyheter på nätet, Februari. 28, 2012
- fakta om genetik och neuromuskulära sjukdomar, mda, December 2009
- Anden är ur flaskan: genetisk testning i det 21: a århundradet, Quest Magazine (mda), November 2008
- smärtan och löftet om Prenatal och nyfödd genetisk diagnos, Quest Magazine (MDA), juli 2007