tillfällig transvenös membranpacing vs. vårdstandard för avvänjning från mekanisk ventilation: studieprotokoll för en randomiserad studie

BY admin

| november 4, 2021

Studieinställning

denna prospektiva, multicenter, randomiserade, kontrollerade, öppna interventionsstudie utvärderar avvänjning från MV efter ttvdp (behandling) eller vårdstandard (kontroll). I behandlingsarmen, förutom vårdstandard, innefattar studien den perkutana införandet av den levande kazakiska katetern med hjälp av vänster subklavisk tillvägagångssätt i överlägsen vena cava, infångning av vänster och höger freniska nerver genom stimuleringselektroder och upprepade dagliga sessioner av membranpacing som utförs tills befrielse från MV. I kontrollarmen involverar studien endast standardvård, utan levande införande av en kateter i samband med användning av en kateter eller någon form av skenbehandling (öppen design). I försöket kommer patienterna att följas tills framgångsrik befrielse från MV eller i 30 dagar, beroende på vilket som kommer först. Alla studiepatienter kommer att övervakas i 48 timmar efter extubation (eller frånkoppling från MV för trakeotomiserade patienter) och avlägsnande av den levande kazakiska katetern. Om en studiepatient extuberas dag 29 eller 30 kommer 48 timmars uppföljning att förlänga studiedeltagandet till maximalt 32 dagar efter randomisering. Alla studiepatienter kommer att följas till dag 30 för alla allvarliga biverkningar (SAEs), ICU och sjukhusinläggningar, utsläpp och dödlighet.

trots dolda ändringar kommer denna studie att genomföras i 10 europeiska centra i Frankrike och Tyskland. Dessa universitet och akademiska institutioner utvärderar patienter i en mängd olika ICU: ER samt specifika avvänjningsenheter. Alla sjukhus har etablerat erfarna forskargrupper som är skickliga på att hantera patienter med kritisk vård på MV. Den fullständiga listan över deltagande centra finns i bilagan.

behörighetskriterier

före randomisering kommer alla deltagare i studien att genomgå screening för att bestämma behörighet. Screening utvärderingar kommer att omfatta fysisk undersökning, medicinsk historia, medicinhistoria, vitala tecken, vikt, elektrokardiografi (EKG), blodprov och arteriella blodgasbedömningar.

studiedeltagare kommer att inkluderas om de:

är minst 18 år gammal
och har varit på ”invasiv” MV i minst 7 dagar (patienter kan antingen intuberas eller trakeotomiseras; protokollet innebär inte någon störning av lokala förfaranden angående beslut och tidpunkt för trakeotomi)
och har misslyckats minst två försök till ventilatorbefrielse, hädanefter kallad” ventilatorbefrielseförsök ” (VLT); en VLT måste vara den studiespecifika VLT (se efterföljande avsnitt); självextubation eller oavsiktlig extubation med efterföljande återintubation inom 48 h anses vara en misslyckad VLT.

patienter kan inte inkluderas om de:

är för närvarande på extrakorporeal membran syresättning
har misslyckats med avvänjning från MV på grund av aktuell hypervolemi
har kända anatomiska egenskaper som förhindrar kateterisering av vänster subklavisk ven
har en historia av medfödd hjärtsjukdom
har kliniskt öppen hjärtsvikt
behandlas för närvarande med en neuromuskulär blockad
har redan existerande neuromuskulära sjukdomar som kan påverka andningsmuskler
har pleurala effusioner som upptar mer än en tredjedel av pleuralutrymmet på vardera sidan
ha ett kroppsmassindex 40 kg/m2
har känt eller misstänkt frenisk nervförlamning
har någon elektrisk anordning (implanterad eller extern) potentiellt benägna att interagera med eller störningar från det tillfälliga transvenösa membranpaceringssystemet, inklusive neurologiska pacing / stimulatoranordningar, hjärtpacemakers och defibrillatorer
har diagnostiserats med bakteremi (blodkulturer måste vara negativa i 48 timmar för att överväga inkludering)
har nuvarande hemodynamisk instabilitet, sepsis eller septisk chock
är terminalt sjuk med 6 månader eller mindre livslängd eller inte åtagit sig att full vård
är kända eller misstänkta för att vara gravida eller ammande
deltar aktivt i en annan klinisk prövning
kan inte samtycka till att delta eller tillhöra utsatta befolkningar.

randomisering

patientallokering till kontroll-eller ttvdp-gruppen kommer att resultera från en 1: 1-randomisering med variabel blockstorlek inom varje studiecenter med hjälp av electronic data capture (EDC) – systemet Syncrony Bisexual (Version 2018.01.02, Syntactx Technologies, New York, NY, USA). Randomiseringsfunktionen i Syncrony EDC var utformad för att använda en randomiseringstabell skapad av en oberoende biostatistiker med SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) enligt kraven i studieprotokollet. För att säkerställa allokering är nästa randomisering okänd för studiecentret fram till den tidpunkt då en patient har undertecknat informerat samtycke, unik patientidentifierande information matas in i EDC och randomiseringsknappen trycks in av koordinatorn.

maskering

Detta är en öppen studie under vilken varken patienter eller utredare kommer att blindas till behandlingsarm, primärt resultat eller sekundära resultat.

diafragmatiska ultraljudstudier kommer att utföras för att ge membranmuskelegenskaper som sekundära resultat i en delmängd av de deltagande platserna. Analysen kommer att centraliseras vid ett kärnultraljudslaboratorium där ultraljudsgranskare kommer att blindas till behandlingsarmen (singelblind).

hantering av kontrollpatienter

patienter som randomiserats till kontrollgruppen får inte ttvdp och kommer att fortsätta att behandlas med vårdstandarden för patienter som har svårt att avvänjas från MV enligt de förfaranden som gäller vid studieplatserna. Patienterna kommer att genomgå en daglig bedömning av avvänjningsberedskap som, om den är positiv, kommer att följas av en protokollspecifik VLT utförd utan tryckstöd och utan positivt slututandningstryck .

förutom rutintester utförda enligt varje webbplats procedurer kommer följande bedömningar att utföras:

maximalt inspiratoriskt tryck (MIP) enligt den ”coachade versionen” av den enkelriktade ventilmetoden som beskrivs av Marini et al. och Caruso et al. ; identiska mätprocedurer och enheter kommer att användas vid alla centra; MIP kommer att mätas vid anmälan, före extubation, och eventuellt var 7: e dag
Rapid shallow breathing index (RSBI), beräknat som förhållandet mellan andningsfrekvens och tidvattenvolym i liter, som en del av det dagliga protokollspecifika VLT eller, när det är omöjligt, under MV inställd på ett assisterat andningsläge
Sekventiell organsvikt bedömning (SOFA) poäng vid tidpunkten för inskrivning och var 72: e timme tills avlägsnande av TTVDP
diafragmatiska ultraljudsmätningar på randomiseringsdagen, var 3: e dag och på dagen för extubation, för att mäta membrantjocklek och förtjockningsfraktion (TFdi) och maximal diafragmatisk utflykt (EXdi) ; dessa bildmätningar kommer att utföras enligt ett protokollspecifikt förfarande, och den utsedda Personalen på studieplatsen kommer att ha fått utbildning och vara kvalificerad att genomföra dessa bildstudier; en blindad granskning av alla diafragmatiska ultraljudsbilder kommer att utföras på ett kärnlaboratorium.

hantering av behandlingspatienter

deltagare randomiserade till membranpacinggruppen kommer att få TTVDP men kommer annars att hanteras exakt som patienterna randomiserade till kontrollgruppen.

Interventionsprotokoll

enhetsbeskrivning

det tillfälliga transvenösa membranpacingsystemet (Ttvdps, Lungpacer Medical Incorporated, Burnaby, BC, Kanada) omfattar:

den levande kazakiska katetern, en steril, storlek 9.5 fransk engångskateter för engångsbruk som liknar en typisk Central venekateter av polyuretan, vidare innefattande två matriser av elektroder riktade mot vänster (proximal array) och höger (distal array) freniska nerver, en enda vätskelumen och en primärkabel innehållande elektriska ledningar som slutar vid en elektrisk kontakt
en vagn monterad Lungpacer styrenhet (LCU) inklusive en pekskärm användargränssnitt
en mellankabel som ansluter den primära kabeln och styrenheten
en handhållen styrenhet som används för att leverera elektriska impulser enligt läkarens inställning på styrenheten (Fig. 2).

pulserna har en intensitet på upp till 13,5 mA och en varaktighet av 200-300 oc; de kan levereras med en frekvens på 4 Hz för kartläggningsproceduren (se nästa avsnitt) och 15 Hz för själva membranpacingterapin.

diafragma pacing terapi

i behandlingsgruppen kommer den levande kazakiska katetern att sättas in i vänster subklavisk ven med Seldinger-tekniken. Korrekt placering av katetern kommer att verifieras enligt vårdstandarden i varje institution. Ett kartläggningsförfarande kommer att genomföras före varje terapisession för att säkerställa adekvat infångning av båda freniska nerverna och för att bestämma stimuleringströsklarna vid vilka synliga eller manuellt påtagliga membrankontraktioner uppträder som svar på de elektriska impulserna. Intensiteten ökas sedan upp till den maximala nivån som tolereras av patienten. Terapisessioner kommer att bestå av 4 uppsättningar med 10 stimuleringar som administreras manuellt av en utbildad teammedlem. Stimuleringsuppsättningarna separeras med en kort viloperiod efter behov. Tre terapisessioner (totalt 120 stimuleringar) kommer att genomföras dagligen (morgon, eftermiddag och kväll, med inte mindre än 3 timmar mellan sessionerna).

avbrytande av behandlingen

membranpaceringssessionerna kommer att stoppas när läkaren bestämmer att patienten har klarat det protokollspecifika VLT och kan separeras från ventilatorn. Om avbrytande av behandlingen sker före 30-dagars studiens slutförande, kommer den levande kazakiska katetern inte att tas bort förrän patienten har uppfyllt avvänjningskriteriet (48 timmar från ventilatorn).

resultat

det primära effektmåttet är tid till framgångsrik extubation utan återintubation inom 48 timmar. hos trakeotomiserade patienter är det primära effektmåttet tid till framgångsrik 24-timmars separation från ventilatorn utan återanslutning inom följande 48 timmar.

den primära statistiska analysen kommer att modellera tiden till händelse av intresse, dvs framgångsrik avvänjning, i närvaro av konkurrerande händelser som inkluderar död eller tillbakadragande av livsstöd. Slutpunkten utvärderas i en konkurrerande risköverlevnadsmodell. Dessutom kommer tillbakadragande av livsstöd och upphörande av avvänjning i ICU med urladdning från ICU till en specialiserad avvänjningsanläggning vid dag 30 att rapporteras.

de sekundära effektmåtten är:

tid till första framgångsrika VLT efter randomisering
skillnad i MIP-förändringar mellan studiegrupper från randomisering till framgångsrik avvänjning eller på dag 30, beroende på vilket som kommer först
skillnad i förändringar i diafragmatisk tjocklek (centraliserad blindad ultraljudsutvärdering) mellan studiegrupper från randomisering till framgångsrik avvänjning eller på dag 30, beroende på vilket som kommer först
skillnad i förändringar i membranförtjockningsfraktion (centraliserad blindad ultraljudsutvärdering) mellan studiegrupper från randomisering till framgångsrik avvänjning eller på dag 30, beroende på vilket som kommer först
daglig mätning av RSBI.

säkerhetsändpunkterna kommer att inkludera karakterisering av biverkningsprofilen och jämförelse av arten och frekvensen av biverkningar hos patienter randomiserade till ttvdp vs. Kontroll (standard för vård) behandling. Denna säkerhetsbedömning och studiens riskhanteringsplan beskrivs i detalj i studieprotokollet.

Observera att ytterligare observationsdatapunkter kommer att samlas in, inklusive (men inte begränsat till) tid till extubation, tid till återintubation, tid till ICU-urladdning, tid till sjukhusavladdning och 30-dagars dödlighet från randomisering.

Rekryteringskapacitet och samtycke

vi har beräknat en provstorlek på 88 patienter randomiserade 1: 1 med 44 patienter förväntade i varje grupp (se nedan), som ska registreras under 14 månader. Innan några studierelaterade aktiviteter börjar kommer varje patient (eller patientens juridiskt auktoriserade representant) att få detaljer om studien av en utredare och frågade om de är intresserade av att delta i denna studie. Om de samtycker kommer de att bli ombedda att underteckna formuläret för informerat samtycke. Deltagande är frivilligt och påverkar inte standardbehandling på något sätt. Studiepatienter kan när som helst besluta att avsluta sitt deltagande i studien.

populationsstorlek

provstorleken som behövs för att visa en statistiskt signifikant skillnad mellan behandlingen beror på andelen patienter som framgångsrikt avvanda och andelen som ger efter för en konkurrerande risk före framgångsrik avvänjning dag 30 (Se föregående avsnitt ”resultat”). Eftersom TTVDP är en ny, förstklassig terapi både i allmänhet och i populationen av patienter som upplever svår avvänjning från MV, fanns inga uppskattningar av effektstorleken eller de konkurrerande händelserna tillgängliga. Följaktligen användes ett urval av bekvämlighet för att möjliggöra inskrivning och randomisering av upp till 88 studiepatienter (44 per arm).

med hjälp av en konkurrerande riskmodell med ett log rank-test (PASS 14, NCSS Statistical Software, LLC, Kaysville, UT, USA) ger denna populationsstorlek studien en 70% effekt för att hitta en statistiskt signifikant skillnad i händelse av en dramatiskt stor behandlingseffekt (dvs. cirka 50% av patienterna avvanda med 34% upplever en av de konkurrerande riskerna i kontrollgruppen, vs. 80% avvanda med 11% upplever en av de konkurrerande riskerna i ttvdp-gruppen).

som ett resultat förväntas totaliteten av bevis indikera en trend till förmån för TTVDP (med en biverkningsprofil som inte skiljer sig signifikant mellan grupperna) snarare än att visa definitiv överlägsenhet.

Observera att Revision F av protokollet som beskrivs i detta manuskript ändras för att ta hänsyn till ett högre än förväntat antal uttag på grund av oförmåga att infoga styrtråden: målstorlekspopulationen kommer att föras från 88 till 110, med möjlighet för webbplatser att inkludera två inlämningsämnen för träningsändamål. Följaktligen kommer antalet deltagande centra att ökas från 14 till 22.

databehandling

procedurer

RESCUE 2-studien överensstämmer med Helsingforsdeklarationen och kommer att genomföras i enlighet med principerna för god klinisk praxis. Standardiserade procedurer och specifik utbildning kommer att krävas när utredare väljer deltagare, får informerat samtycke och utför protokollspecifika åtgärder och mätningar, inklusive till exempel värdeautomater, MIP-mätningar, diafragmatisk ultraljudsavbildning, biverkningsrapportering, datainspelning och statistiska analyser.

datahantering

datahantering kommer att tilldelas en dedikerad kontraktsforskningsorganisation (Cro), nämligen Syntactx Ltd., Bryssel, Belgien. Den webbaserade EDC-databasen Syncrony Macau Tillverkad av Syntactx Technologies (New York, NY, USA) används för att registrera och hantera studiedata och för att tillhandahålla en verifieringskedja. Det elektroniska kliniska datasystemet validerades före första användningen i enlighet med CRO: s standardrutiner. Ecrf (Electronic case report form) kompletteringsriktlinjer och instruktioner för elektronisk datainmatning utvecklades i samarbete med sponsorn och CRO. EDC-data kan exporteras till olika filformat för statistisk analys. Patientdata är fullständigt anonymiserade och alla studienummer för att identifiera studiepatienter lagras separat och säkert med begränsad åtkomst av forskare och monitorer. Alla datafrågor kommer att lösas innan databasen är låst för analys i slutet av rättegången.

säkerhet

omfattande prekliniska tester av live-katetersystemet för ACC har utförts i enlighet med harmoniserade standarder och internationella direktiv om medicintekniska produkter. Före testning av människor säkerställde bänk-och djurförsök att enheten uppfyllde minimikraven för olika åtgärder, inklusive (men inte begränsat till) systemintegritet, biokompatibilitet, sterilitet och förpacknings – /lagringsintegritet. Systemets säkerhet testades initialt i en först-i-människa-studie, och denna RESCUE 2-studie kommer att optimera risk/nytta-balansen genom att (1) utesluta patienter med tillstånd som tros öka procedurrisker eller minska sannolikheten för Effekt; (2) välja erfarna utredare och erfarna kliniska forskargrupper; (3) utbilda utredare om protokollimplementeringsmetoderna; och (4) utnyttja erfarna läkare för att kontinuerligt övervaka studiepatienter under kateterplaceringsprocedurerna och under terapisessioner.

huvudutredaren vid varje deltagande centrum ansvarar för att övervaka aktuell och adekvat rapportering av biverkningar, negativa enhetseffekter och enhetsbrister enligt motsvarande definitioner i studieprotokollet. Utredarna kommer att rapportera SAEs och allvarliga negativa enhetseffekter till studiesponsorn inom 24 timmar efter deras första kunskap om händelsen. Varje rapporterad biverkning kommer att kvalificeras som förväntat (en lista över förväntade händelser finns i studieprotokollet) eller oväntat. Händelsen kommer att bedömas av utredaren för dess förhållande till enheten eller proceduren (inte relaterad, okänd, möjlig, sannolik, bestämd) och för dess svårighetsgrad. Biverkningar kommer att rapporteras på eCRF så snart som praktiskt möjligt. Vid dödsfall kommer dödsförhållandet till den medicinska enheten och/eller studien att dokumenteras så exakt som möjligt. Studien övervakas av en klinisk Evenemangsutskott samt en data-och Säkerhetsövervakningsnämnd.

studiesponsorn kommer att rapportera SAE, allvarliga negativa enhetseffekter och enhetsbrister som kan ha lett till en SAE till de nationella behöriga myndigheterna i varje land där studien äger rum.

statistisk analys

efter att databasen har granskats och låsts kommer den statistiska analysen att utföras av en statistiker oberoende av sponsorn och CRO. Den statistiska planen som beskrivs i studieprotokollet innehåller detaljer om hantering av saknade data, bedömning av jämförbarhet för randomiserade grupper och utvärdering av de sammanslagna data som samlats in vid de olika centren.

data från studien kommer endast att analyseras en gång i slutet av studien, och inga formella statistiska stoppregler tillåter tidig uppsägning av denna studie.

analysgrupperna inkluderar (1) intent-to-treat (ITT)-populationen, definierad som alla patienter som randomiserades med en studiegrupp definierad av randomiseringen; (2) modifierad intent-to-treat (mITT) population, definierad som den fullständiga kontrollgruppen och en delmängd av ITT-terapigruppen med framgångsrik kanylering av vänster subklavisk ven; och (3) per protokoll (PP) population, dvs en delmängd av mITT-populationen definierad som de patienter som slutförde minst 75% av av protokollet-krävs stimuleringar i minst en phrenic nerv. Sidedness av phrenic nervstimulering kan förändras från vänster till höger eller kan förekomma i båda phrenic nerver.

beskrivande statistik för kontinuerliga variabler inkluderar antalet observationer, medelvärde, standardavvikelse, minimum, median och maximum. Beskrivande statistik för kategoriska variabler kommer att inkludera antalet och procent i varje kategori av det totala antalet observerade svar. P-värdena kommer att betraktas som statistiskt signifikanta om det tvåsidiga p-värdet är 0,05 0,05 om inte annat anges. När det aritmetiska medelvärdet inte visar sig vara ett lämpligt mått på central tendens kommer alternativ Statistik att övervägas (t.ex. median, interkvartilintervall). När fördelningen av en variabel inte stöder användningen av parametrisk statistik kan icke-parametriska tillvägagångssätt eller datatransformationer implementeras. Om datatransformationer används kommer de att specificeras i den slutliga kliniska studierapporten.

när det gäller det primära effektmåttet (tid till framgångsrik extubation utan återintubation under de närmaste 48 timmarna) anger nollhypotesen den kumulativa förekomsten av dag 30 för framgångsrik avvänjning är densamma hos patienter randomiserade till behandlings-eller kontrollgrupper. Den primära statistiska analysen kommer att genomföras på mittpopulationen och kommer att modellera tiden till händelsen av intresse i närvaro av konkurrerande händelser som inkluderar död och tillbakadragande av livsstöd. Dessutom kommer upphörande av avvänjning i ICU med urladdning från ICU till en specialiserad avvänjningsanläggning att utvärderas. Patienter som inte uppfyller någon av slutpunkterna i slutet av sin studieuppföljning kommer att censureras vid tidpunkten för studiens avbrytande eller slutförande. Den primära statistiska modellen kommer att använda den kumulativa incidensfunktionen. Händelsen av intresse, framgångsrik avvänjning, kommer att jämföras mellan randomiserade grupper med Greys test. Sannolikheterna kommer att sammanfattas för framgångsrik avvänjning och varje konkurrerande händelse under studiens varaktighet. 95% konfidensintervall kommer att tillhandahållas för sannolikheterna vid 30 dagar. Dessutom kommer beskrivande statistik att utarbetas av randomiserad grupp för tiden till framgångsrik avvänjning i dagar.

alla ITT-patienter kommer att inkluderas i den primära säkerhetsändpunktsanalysen. Fishers exakta test kommer att användas för att jämföra antalet patienter med en händelse eller i en kategori av händelser av det totala antalet patienter randomiserade mellan grupper som ett verktyg för att förstå biverkningsprofilen associerad med TTVDP jämfört med kontroll.

övervakning, revision och strategi för att förbättra efterlevnaden av protokollet

biverkningar granskas av en medicinsk monitor för att avgöra om biverkningen är allvarlig och för att identifiera de SAE som är oförutsedda. SAE prövas vidare av en oberoende klinisk Händelseutskott med avseende på förhållandet till enheten eller förfarandet. Dessutom kommer en data-och Säkerhetsövervakningsnämnd regelbundet att granska studiedata och kan rekommendera att försöket avslutas tidigt för säkerhetsproblem. En rutinrevision genomfördes av CRO vid inledandet av studien, och en andra kommer att genomföras före slutförandet.

datahantering, övervakning och revision kommer att tillhandahållas av en oberoende CRO. ecrf kommer att granskas av en klinisk monitor utsedd av CRO som kommer att bestämma acceptans med avseende på dataintegritet, fullständighet och noggrannhet. Frågor kommer att genereras för utelämnanden, orsaker till saknade data, korrigeringar och förtydliganden. Övervakarna kommer att utföra källdataverifiering och en översyn av processer för informerat samtycke och studieprocedurer. Förutom CRO kan studiesponsorn genomföra tillkännagivna eller oanmälda övervakningsbesök eller revisioner av undersökningsplatserna.

Sponsorrepresentanter ansvarar för löpande support på webbplatsen som innebär omskolning om ett mönster uppstår när det gäller att följa protokollet. Utredarmöten hålls en gång om året och rutinmässiga nyhetsbrev ges till utredningsplatserna. Mini pocket protokoll har lämnats till platserna samt utbildningsverktyg om gemensamma förfaranden. Sponsorrepresentanter genomför också recensioner av patientfall med platsutredarna för att ta itu med eventuella problem. Genom övervakningsprocessen underrättas sponsorn om eventuella protokollavvikelser och utvärderar orsaken till avvikelsen och beslutar om en ändring av protokollet behövs eller om korrigerande åtgärder behövs för att förhindra att dessa upprepas. Omskolning utförs av sponsorn om det är motiverat eftersom sponsorrepresentanterna engagerar sig med varje utredningsplats.

etik, ändringar och spridning

RESCUE 2-studien har etiskt godkänts av behöriga institutionella organ i de två deltagande länderna. I Frankrike har ett globalt tillstånd som är relevant för alla studieplatser beviljats av Comit Bisexual de Protection des Personnes Sud-Est VI, Clermont-Ferrand, Frankrike (beslutsnummer daterat den 9 November 2017) och av den behöriga myndigheten (Agence Nationale de S Exceptioncurit Ukrainian du m Exceptiondicament et des produits de Sant Ukrainian) den 3 juni 2017. I Tyskland har studien godkänts av central Ethics Committee RWTH Aachen (14 augusti 2017), som är relevant för varje deltagande centrum, och den behöriga myndigheten (Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)) den 1 September 2017 .

RESCUE 2-studien är offentligt registrerad på ClinicalTrials.gov databas (NCT03096639) och den europeiska databasen för medicintekniska produkter (Eudamed CIV-17-06-020004).

efter datagranskning, upplösning av alla frågor och slutförande av databasgranskningsspåret enligt protokolldatahanteringsplanen kommer databasen att låsas och den förplanerade statistiska analysen genomförs. Resultaten kommer att presenteras på nationella och internationella konferenser och skickas till peer-reviewed tidskrifter. Pressmeddelanden efter publicering är möjliga.

understudier

deltagande centra får genomföra understudier, förutsatt att (1) ingen störning med det primära protokollet inträffar; (2) godkännande av den lokala institutionella Granskningsnämnden erhålls; och (3) styrgruppen och sponsorn accepterar förslaget enligt dess originalitet, genomförbarhet och betydelse. För närvarande utvärderas understudier med elektrisk impedanstomografi, magnetisk frenisk nervstimulering, andningsmekanik och variabler och transpulmonala tryckmätningar. Publicering av understudier, i någon form, kommer inte att ske förrän resultaten av den primära studien har publicerats.