translationell forskning

6.1 Inledning

den exakta definitionen av translationell forskning är fortfarande en fråga om debatt. Om vi skulle be 10 forskare att definiera konceptet skulle vi förmodligen få 10 olika definitioner. Ett papper med titeln ”betydelsen av translationell forskning och varför det är viktigt” av S. H. Woolf, definierar translationell forskning inom medicinska vetenskaper, som ”bänk till säng” – företaget för att utnyttja kunskap från grundläggande vetenskaper för att producera nya läkemedel, enheter och behandlingsalternativ för patienter . Som en relativt ny forskningsdisciplin innehåller translationell forskning aspekter av både grundvetenskap och klinisk forskning, vilket kräver färdigheter och resurser som inte är tillgängliga i ett grundläggande laboratorium eller klinisk miljö. Det är av dessa skäl att translationell forskning är effektivare i specialiserade akademiska avdelningar eller i dedikerade forskningscentra. Translationell forskning omfattar två områden av översättning. Den ena är processen att tillämpa upptäckter som genereras under forskning i laboratoriet och i prekliniska studier på utveckling av försök och studier på människor. Det andra området rör forskning som syftar till att förbättra antagandet av bästa praxis för folkhälsan. Translationell forskning kännetecknas av steg (T1 till T4): T1, översättning till människor; T2, översättning till patienter; T3, översättning till övning; T4, översättning till befolkningshälsa.

grundforskning, som skiljer sig från translationell forskning, är den systematiska studien riktad mot ökad kunskap om fenomenens grundläggande aspekter och utförs utöver praktiska konsekvenser. Dess mål är att förbättra vår förståelse för naturen och dess lagar. Kritiker av translationell forskning pekar på exempel på viktiga medicinska läkemedel som uppstod som slumpmässiga upptäckter inom grundforskningens huvudfåran, såsom penicillin och bensodiazepiner. Därför kommer grundforskning först för att förbättra vår förståelse av grundläggande biologiska fakta (t. ex. DNAENS funktion och struktur), som sätter grunden för utvecklingen av tillämpad medicinsk forskning, som kan eller inte kan leda till upptäckten av nya botemedel. Exempel på misslyckad translationell forskning inom läkemedelsindustrin inkluderar misslyckandet av anti-a-ozi-läkemedel vid Alzheimers sjukdom. Andra problem har härrört från den utbredda irreproducibility tros existera i translationell forskningslitteratur .

även med dessa reservationer i åtanke är vikten av translationell medicin vid behandling av cancer verklig och dess framgång med att utveckla riktad terapi för vissa typer av tumörer är obestridlig. Bland Mendeliska störningar var den första tillämpningen av detta tillvägagångssätt i fenylketonuri (PKU), ett autosomalt recessivt medfödd fel i ämnesomsättningen på grund av fenylalaninhydroxylas (PAH) – brist, vilket orsakade hyperfenylalaninemi och dess kliniska konsekvenser. Den nuvarande primära behandlingen av PKU är begränsningen av proteinintag i kosten, vilket på lång sikt kan vara förknippat med dålig efterlevnad och andra hälsoproblem på grund av undernäring. Den enda alternativa terapin som för närvarande är godkänd och effektiv hos cirka 30% av PKU-patienterna är tillskottet av tetrahydrobiopterin (BH4), kofaktorn för PAH. Det finns fortfarande behov av att bedöma den faktiska toleransen för fenylalanin hos PKU-patienter för att förbättra livskvaliteten, förbättra näringsstatus, undvika onödigt begränsade dieter och att tolka effekterna av nya terapier (för en översyn se Ref. ). Men ingen kan förneka att historien om PKU-behandling är en framgångsrik historia.

för att komplicera detta scenario måste man också överväga komplexiteten hos genuttrycksmekanismer, till stor del realiserade genom epigenetiska modifieringar. Även om den unika sekvensen av de fyra nukleotiderna i den genetiska koden är ritningen som skiljer en person från en annan, kan den epigenetiska informationen ses som raderbara anteckningar penciled mellan linjerna i DNA-sekvensen och tillåter att skilja en celltyp från en annan under olika stadier av embryogenes och differentiering. Den första artikeln som indikerar rollen av epigenetisk ignorering (dvs avvikande DNA-metylering) under tumörutveckling och progression publicerades för mer än 30 år sedan . Medan epigenetikens roll i cancer nu är väletablerad, vilket leder till nya terapeutiska strategier som riktar sig till epigenetiska förändringar, är dess engagemang i intellektuell funktionsnedsättning (ID) mindre väldefinierad, med några anmärkningsvärda undantag. Ett exempel är Rett syndrom (RTT), där en störning av MeCP2-protein orsakar en allvarlig neurologisk störning med egenskaper hos autism. Det visades nyligen att MECP2 undertrycker genuttryck genom att binda till metylerade CA-platser inom långa gener, och att i neuroner som saknar MECP2 minskar uttrycket av långa gener RTT-associerade cellulära underskott. Dessa fynd tyder på att mutationer i MECP2 kan orsaka neurologisk dysfunktion genom att specifikt störa långt genuttryck i hjärnan .

från och med idag finns det 14 719 publikationer citerade i Pubmed, varav 4 867 är recensioner, för sökningen ”epigenetik”, medan endast 119, varav 58 är recensioner, Citeras för sökningen ”epigenetik och intellektuell funktionsnedsättning.”Ingen av dessa senare artiklar är mer än 10-årig, vilket visar att intresset för epigenetikens roll i patogenesen av ID fortfarande är i sin linda, men ökar, tack vare införandet av ny teknik med hög genomströmning (NGS, etc.), av vilka några är specifikt avsedda för studier av epigenetiska förändringar (metylom, ChIP-on-chip, etc.). I en betydande andel av patienter med medfödda sjukdomar löst orsakande DNA-mutation har inte hittats, vilket tyder på att ännu andra mekanismer kan spela viktiga roller i deras etiologi. Förändringar av det” inhemska ” epigenetiska avtrycket kommer sannolikt att representera en sådan mekanism. Epigenetik, det vill säga ärftliga förändringar överlagda på nukleotidsekvensen, har redan visat sig spela en nyckelroll i embryonal utveckling, X-inaktivering och celldifferentiering hos däggdjur. Det finns till exempel växande bevis för ett bidrag från epigenetik till minnesbildning och kognition , vilket tyder på en roll i etiologin för mental nedsättning. Störning av den epigenetiska profilen på grund av direkta förändringar i specifika genomiska regioner, eller misslyckande av den epigenetiska maskinen på grund av fel på en av dess komponenter, har visats i kognitiva störningar i ett antal neurologiska störningar . Det är därför frestande att spekulera i att det kognitiva underskottet hos en betydande andel patienter med oförklarlig ID är resultatet av epigenetiska modifieringar. Dessutom är ett antal störningar i den epigenetiska maskinen Mendeliska störningar där det finns störningar i de olika komponenterna i den epigenetiska maskinen (författare, raderare, läsare och ombyggare) och förväntas därför ha omfattande epigenetiska konsekvenser nedströms . I dessa fall verkar neurologisk dysfunktion och i synnerhet ID vara en vanlig fenotyp, i samband med andra funktioner som är typiska för varje störning. Specificiteten hos några av dessa funktioner väcker frågan om specifika celltyper är särskilt känsliga för förlusten av epigenetisk reglering. De flesta av dessa störningar visar doskänslighet, eftersom förlust av en enda allel verkar vara tillräcklig för att orsaka de observerade fenotyperna. Även om den patogena sekvensen är okänd i de flesta fall finns det flera exempel där stört uttryck av nedströms målgener står för en väsentlig del av fenotypen. Intressant, i två av dessa störningar, Rubinstein–Taybi och Kabuki syndrom postnatal räddning av markörer för neurologisk dysfunktion av histon deacetylashämmare tyder på att i vissa fall kan den intellektuella försämringen vara behandlingsbar .

vi kommer att fokusera vår uppmärksamhet på bräckligt X-syndrom som ett paradigmatiskt tillstånd där epigenetiska mekanismer inducerar gentystning och där detaljerad kunskap om dessa mekanismer kan leda till upptäckten av molekylära mål för nya specifika läkemedel.