triglycerider och HDL–kolesterol

nuvarande terapier som syftar till att minska TG och öka HDL-kolesterolnivåerna

Peroxisomproliferatoraktiverad receptor-kazakiagonister

fibrater är bland de äldsta medlen som används för att behandla patienter med lipidstörningar, men även efter mer än 5 decennier av användning är deras roll för att förebygga CAD fortfarande ifrågasatt.

aktivering av peroxisomproliferatoraktiverad receptor (PPAR)-Macau har många effekter som leder till en förbättring av dyslipidemi. Dessa inkluderar induktion av enzymer som medierar fettsyraoxidation, stimulering av lipidimport i cellen delvis genom induktion av lipoproteinlipas och undertryckande av apoC-III, vilket stör clearance av TG-innehållande lipoproteiner. Resultatet är en minskning av TG-nivåer, ökning av HDL-kolesterolnivåer och minskning av små täta LDL-nivåer. Dessa förändringar har en gynnsam effekt på endotelfunktionen och hemorrheologiska parametrar. Fibrater ökar också adiponektinnivåerna och kan minska förekomsten eller fördröja uppkomsten av diabetes hos patienter med nedsatt fasteglukos.

data om effekten av fibrater på markörer för inflammation, celladhesion och oxidation är emellertid kontroversiella: i en studie minskade fenofibrat inte plasmanivåerna av C-reaktivt protein, löslig intercellulär vidhäftningsmolekyl – 1 (sICAM)-1, vaskulär celladhesionsmolekyl-1 (sVCAM-1), matrismetalloproteinas-9 (MMP-9), sekretoriskt fosfolipas A2 (sPLA2) och oxiderat LDL (22), medan i andra studier minskade ppar-aktivera-aktivering nivåer av endotelin-1, vävnadsfaktor och Vcam-1 (23) och cytokinfrisättning (24).

i Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) var fenofibratbehandling associerad med mindre angiografisk progression av aterosklerotiska lesioner hos diabetespatienter utan känd kranskärlssjukdom. Denna effekt verkade förmedlas, åtminstone delvis, av förändringar i LDL-partikelstorlek (25).

i Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT), behandling med gemfibrozil hos män med CHD, en HDL-kolesterolnivå på 40 mg/dl (medelvärde 32 mg/dl) och en tg-nivå på 300 mg/dl (medelvärde 160 mg/dl) resulterade i en 22% minskning av den relativa risken för icke-fatal hjärtinfarkt eller död från koronära orsaker. Risken minskade med 34% hos patienter med diabetes eller en hög fasteinsulinnivå i plasma (26).

post hoc-analyser från andra studier har visat effekten av fibrater för att förebygga kardiovaskulära händelser hos patienter med diabetes eller metabolisk dyslipidemi. I Helsinki Heart Study resulterade behandling med gemfibrozil i en 71% lägre incidens av CHD-händelser i subgruppen av patienter utan CHD vid baslinjen, med LDL-kolesterol / HDL-kolesterolförhållandet över 5 och TG-nivå >200 mg/dl (27). I bezafibrat infarkt Prevention (BIP) studie, även om bezafibrat inte hade någon effekt på alla orsaker och hjärtdödlighet i hela studiepopulationen, var det associerat med en 31% relativ minskning av risken för hjärtinfarkt hos patienter med metaboliskt syndrom (28).

den största studien utformad för att testa effekten av fibrater för att förebygga sjuklighet och dödlighet var Fenofibratintervention och Händelsesänkning i Diabetes (fält) studie (29). I denna studie misslyckades fenofibrat att signifikant minska risken för det primära resultatet av koronarhändelser. Möjliga förklaringar till detta resultat inkluderar en högre än förväntad frekvens av patienter som får statiner, en lägre än förväntad ökning av HDL-kolesterolnivåer och ogynnsamma icke-lipidseffekter, inklusive ökningar i nivåerna av homocystein, kreatinin och hemoglobin A1C (29). Effekten av fenofibrat på lipoproteinpartikelunderklasser verkade också något ogynnsam: medan det fanns en ökning av LDL-partikelstorleken minskade HDL2 och små täta HDL3 ökade, utan effekt på apoA-I-nivåer.

ansträngningar för att utveckla mer potenta och selektiva ppar-Macau-agonister har mött säkerhetsproblem, inklusive en ökning av LDL-kolesterol och kreatininnivåer.

eftersom nästan alla diabetespatienter ska få statiner, och effekterna av statiner och fibrer kan vara komplementära, är kombinationen av statiner och fibrer av stort intresse. Kliniska studier med fibrat-statinkombinationer har visat överlägsen lipidmodifierande effekt jämfört med statin monoterapi för att minska TG, VLDL-kolesterol, icke-HDL-kolesterol och LDL-kolesterolnivåer, samt höja HDL-kolesterolnivåerna. En större effekt vid minskning av små täta LDL-nivåer, liksom markörer för inflammation (C–reaktivt protein och lipoproteinassocierat fosfolipas A2) (30), hittades också. Även om det finns säkerhetsproblem rapporterades inga fall av rabdomyolys hos cirka 1000 patienter som fick fenofibrat plus statin i fältstudien (29). Den lipidsänkande armen av studien Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), som involverade cirka 5 500 patienter med typ 2-diabetes, jämför effekten av simvastatin plus fenofibrat med simvastatin enbart på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet (30). Data från ACCORD förväntas under 2009.

Niacin

niacin monoterapi eller i kombination med andra medel var i klinisk användning under slutet av 1970-och 1980-talet, men lipidsänkande behandlingar skiftade till stor del till statiner. Nya misslyckanden med att utveckla HDL-kolesterolhöjande läkemedel har återupplivat intresset för detta läkemedel. Högdos niacin (1-3 g) minskar VLDL, ökar HDL och har en blygsam effekt på LDL. Bland lipidmodifierande medel är niacin det mest potenta medlet som för närvarande är tillgängligt för att öka HDL-kolesterol och det enda som minskar lipoprotein(A) – koncentrationerna.

mycket av VLDL-produktionen styrs av tillförsel av fettsyror till levern. Niacin tros minska cirkulerande fettsyror genom att hämma frisättningen av fettsyror i fettvävnad medierad av hormonkänsligt lipas. Den underliggande mekanismen är okänd, men nya data tyder på att en föräldralös g–proteinkopplad receptor kan vara nikotinsyrareceptorn och förmedla de antilipolytiska effekterna av detta vitamin.

i Koronarläkemedelsprojektet minskade niacin dödligheten bland överlevande av hjärtinfarkt, men i motsats till den relativt snabba effekten av statiner var dödligheten nästan identisk under de första 68 månaderna av uppföljningen och började inte avvika förrän månad 72 (31). I HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS) var kombinationen av niacin och simvastatin associerad med regression av ateroskleros, som bedömts genom koronarangiografi (32). Simvastatin-niacinkombinationen var också associerad med en 90% reduktion i den sammansatta slutpunkten för större kardiovaskulära händelser (32). I Artärbiologin för undersökning av behandlingseffekterna av reducerande kolesterol-2 (ARBITER-2) studie, tillsatsen av niacin till statinbehandling bromsade progressionen av ateroskleros som bedömts av intima-media tjocklek bland individer med känt CHD och måttligt lågt HDL-kolesterol (33). Förutom de positiva effekterna på intima-media-tjockleksprogression noterades också en stor, men statistiskt obetydlig, minskning av återkommande CHD-händelser (33).

även om det finns oro för effekten av niacin på kontrollen av diabetes, visade de flesta studier att niacinbehandling endast har en mindre effekt på glukosnivåerna hos diabetespatienter.

alla studier som undersökte effekterna av niacin på morbiditet och mortalitet var relativt småskaliga. Två stora kliniska resultatstudier, behandlingen av HDL för att minska förekomsten av vaskulära händelser (HPS2-THRIVE) och Aterotrombosinterventionen i metaboliskt syndrom med låg HDL/höga triglycerider och påverkan på globala hälsoutfall (AIM-HIGH) studier pågår och förväntas kasta mer ljus över niacins Roll.

3-3-fettsyror

3-fettsyror har gynnsamma effekter vid sänkning av TG-nivåer, särskilt i postprandialt tillstånd, inklusive hos patienter med aterogen dyslipidemi associerad med metaboliskt syndrom och diabetes.

mekanismen genom vilken fettsyrorna i 3-fettsyror utövar sin effekt är inte helt förstådd. De omvandlas till en mängd olika bioaktiva eikosanoider och fungerar som ligander för flera nukleära transkriptionsfaktorer och förändrar därmed genuttryck. Andra föreslagna fördelaktiga effekter av fettsyror av typ 3 inkluderar effekter på arytmi, trombocytaggregation, inflammation, endotelfunktion och blodtryck.

ett antal små studier har undersökt kombinationen av en statin-och XXL-3-fettsyror som terapi hos patienter med blandad dyslipidemi. I en studie minskade tillsatsen av fettsyror av typ 3 av fettsyror till simvastatin signifikant TG, VLDL och icke-HDL-kolesterolnivåer jämfört med enbart simvastatin (34). Hos överviktiga insulinresistenta män med dyslipidemi, i överensstämmelse med det metaboliska syndromet, minskade kombinationen av fettsyror av typ 3 och atorvastatin VLDL-apoB-sekretion och ökade fraktionerad katabolisk hastighet av VLDL-apoB och omvandling av VLDL till LDL (35). I en annan studie, en kombination av atorvastatin-3-fettsyror ökade HDL2 nivåer, vilket korrigerar den funktionella defekten i HDL karakteristisk för det metaboliska syndromet (36).

data om klinisk effekt av fettsyror i form av sjukdomen och mortaliteten är fortfarande kontroversiell. Tre stora studier-Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell ’ Infartio miocardico (GISSI)-Prevenzione (GISSI-Prevenzione) (37), Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) (38), och GISSI—hjärtsvikt (39)-har visat kliniska resultat fördelar med kosttillskott med fettsyror i 2-3, men en nyligen systematisk granskning visade inte en tydlig effekt på total mortalitet eller kombinerade kardiovaskulära händelser (40). Det bör dock noteras att patienter i dessa studier inte var dyslipidemiska, och dosen av använda fettsyror av typ 3 gav inte någon signifikant förändring av triglycerider eller HDL-kolesterol. URSPRUNGSSTUDIEN (Resultatreduktion med en Initial Glarginintervention) ser ut att avgöra om syra-etylestrar av syra av typ 3 minskar kardiovaskulär död jämfört med placebo hos >12 000 patienter med dysglykemi (41).