utnyttja tidig HIV-diagnos och behandling i Thailand för att bedriva HIV-botningsforskning
i Thailand finns det uppskattningsvis 440 000 personer som lever med HIV (PLWH) och 15 000 dör av AIDS-relaterade sjukdomar årligen . Trots att ha den högsta förekomsten av HIV i Asien har Thailand fått berömmelse för oerhört effektiv utplacering av HIV-förebyggande program som minskade antalet årliga nya HIV-infektioner från 115,000 1992 till 6400 2016 . Dessa folkhälsointerventioner var mest framgångsrika för att minska HIV-överföringen bland vuxna populationer i reproduktiv ålder och personer som injicerar droger (PWID) .
baserat på denna framgång har Thailand satt det ambitiösa målet att stoppa AIDS år 2030 . Som en del av strategin för att uppnå detta mål avser landet att öka HIV-testtäckningen för nyckelpopulationer, inklusive män som har sex med män (MSM), transpersoner, PWID och sexarbetare. PLWH identifierad via denna utvidgade screening kommer att hänvisas omedelbart för antiretroviral terapi (ART) för att minska HIV-överföring, förbättra kliniska resultat och uppnå snabb virussuppression. Sedan 2014 har Thailand HIV-riktlinjerna rekommenderat ART-initiering så snart som möjligt, oavsett CD4-cellantal , vilket ger upphov till liknande rekommendationer från Världshälsoorganisationen (WHO) . Samma nationella riktlinjer rekommenderade också preexponeringsprofylax (PrEP) som en del av kombinationspaket för HIV-förebyggande för personer som är HIV-oinfekterade och med hög risk för HIV-förvärv.
Thailand går mot ett konkret förverkligande av tidig diagnos och behandling, som spelar en roll inte bara för att förebygga vidare överföring av HIV utan också för att minimera storleken på HIV-reservoaren och bevara immunfunktionen . Dessa framsteg i hanteringen av HIV-infektion bekräftar Thailand som ett nyckelland för att utveckla och genomföra potentiella strategier för att uppnå ett HIV-botemedel .
storlek och effektivitet av HIV-screeningprogram
för att diagnostisera HIV strax efter att infektionen förvärvats måste screeningprogram vara tillgängliga för populationer med högsta risk för infektion. I Asien förekommer nästan 65% av nya infektioner hos MSM, klienter av sexarbetare och andra sexpartners i nyckelpopulationer . HIV-screeningprogram bland MSM är dock fortfarande knappa i Asien och det finns en låg frekvens av regelbunden HIV-testning . Enligt de senaste uppgifterna från Thailand var HIV-testtäckningen, definierad som mottagande av ett test under de senaste 12 månaderna, endast 29% bland MSM, jämfört med 58% bland kvinnliga sexarbetare och 61% bland PWID . Jämfört med data från 2008 till 2009 förblev testtäckningen stabil i PWID (59.7%) och hade ökat i både MSM och sexarbetare (21.3% respektive 35.2%). Förebyggande program är mer omfattande och effektiva i huvudstaden Bangkok än i resten av Thailand . Ihållande hinder för HIV-screening inkluderar människors oförmåga att själv identifiera eller erkänna HIV-risk, HIV-relaterade stigma, och oro biverkningar av ART .
Thailand har framgångsrikt pilotat ett antal strategier för att öka tillgången till HIV-testning för nyckelpopulationer, inklusive MSM. HIV-prevalensen i MSM är nästan tio gånger högre än hos vuxna i reproduktiv ålder rikstäckande och är en svindlande 28.6% i Bangkok . Incitament för att motivera nyckelpopulationer att få tillgång till HIV-testning inkluderar att tillhandahålla gratis tester och snabba resultat. Fördröjda testresultat har kopplats till ökad förlust för uppföljning efter testning . HIV snabb diagnostisk testning kan utföras av välutbildade lekmän med testnoggrannhet som liknar dem som utförs av vårdpersonal, vilket är en implementeringsstrategi som kan göra screeningprogram mer utbredda och förbättra HIV-testtäckningen .
lekmän, som själva kan vara medlemmar i eller arbeta nära nyckelpopulationer, kan utforma och leverera hälsovårdstjänster som är väl anpassade och lyhörda för de specifika behoven hos nyckelpopulationer med icke-diskriminering och kvalitetsstandarder. I 2016 bidrog dessa nyckelpopulationsleverantörer under key population-led health services (KPLHS) – modellen till 42% av all HIV-testning och 35% av alla HIV-diagnoser som ställts bland MSM och transgender kvinnor (TGW) i Thailand .
mobila kliniker och peer-ledda HIV-testtjänster har visat sig öka både tillgången till HIV-screening och HIV-kunskap, särskilt bland yngre deltagare . För övrigt, framsteg inom teknik som HIV-testtjänster online hjälper till med både kvantitet och kvalitet av HIV-screening för MSM och TGW i riskzonen . Andra strategier för att uppmuntra upptag av HIV-förebyggande insatser kan omfatta tillhandahållande av tilläggstjänster såsom screening för andra sexuellt överförbara infektioner , erbjuda självtestning som ett komplement eller alternativ till klinikbaserad HIV-screening och garantera tillgång till könsbekräftande hormonbehandling bland TGW .
HIV PrEP-upptag bland nyckelpopulationer
Thailand har inkluderat PrEP i sina nationella HIV-riktlinjer som en förebyggande metod för personer med hög risk för infektion sedan 2014 . Ett antal program har sedan dess gjort PrEP tillgängligt för nyckelpopulationer, inklusive MSM, TGW, och individer i serodiscordant par. PrEP-30, som lanserades i Thai Red Cross Anonymous Clinic i December 2014, var den första tillgängliga PrEP-tjänsten i Thailand och tillhandahöll icke-subsidiserad PrEP mot en avgift på 30 THB ($1 USD) per dag . I November 2016 lanserade det thailändska ministeriet för folkhälsa PrEP2START, ett program för kapacitetsuppbyggnad för folkhälsa som ger gratis PrEP till alla i riskzonen i åtta provinser . Princess PrEP-programmet, som stöds av Princess Soamsawali HIV Prevention fund vid Thai Red Cross AIDS Research Center, var det första viktiga befolkningsledda PrEP-programmet för MSM, transgenderpopulationer, sexarbetare och personer som använder droger, vilket ger PrEP genom åtta samhällsbaserade kliniker i fyra provinser . I slutet av 2018 var det över 6000 personer i Thailand som fick tillgång till PrEP, och Thai National Health Security Office meddelade att PrEP skulle göras tillgängligt via national health insurance system redan i slutet av 2019 .
minskande tid från diagnos till ART-initiering
när HIV-infektion inträffar integreras proviralt HIV-DNA snabbt i vila och minne CD4-celler, där det förblir transkriptionellt tyst . Denna latenta reservoar representerar det största hindret för HIV-botemedel. Att starta ART under akut HIV-infektion (AHI) minskar HIV-reservoaren väsentligt jämfört med ART-initiering under kronisk HIV-infektion . En studie utförd i Pattaya och Bangkok visade att ART-initiering inom 5 dagar efter HIV-infektion ökade sannolikheten för att inte ha något detekterbart HIV-DNA i centrala minne CD4-celler . Därför kan förkortning av tiden mellan diagnos och ART-initiering underlätta HIV-botemedel i kombination med andra nya ingrepp.
test-and-treat-metoden kombinerar periodisk HIV-testning och omedelbar ART-initiering. Riskpopulationer som screenas inom denna interventionsstrategi är motiverade att initiera ART så snart som möjligt och därigenom uppnå en förväntad livslängd som liknar HIV-oinfekterade människor . I 2012 var 810 Thai MSM och TGW inskrivna i en test-and-treat studie i Bangkok, Ubon Ratchathani, Lampang och Mahasarakam som nyligen diagnostiserats 134 (16.5%) PLWH . Omedelbar ART-initiering rekommenderades till alla deltagare som diagnostiserades med HIV och acceptansgraden var 83% .
mellan 2015 och 2016 genomfördes en annan test-and-treat-studie på fem sjukhus som betjänade MSM och TGW i fyra Thailändska provinser . Många deltagare fick HIV-testning för första gången, avslöjar att en tidigare ouppnådd nyckelpopulation screenades . Bland dem med incident HIV-infektion initierade 86.1% ART och 58.6% av ART-initiativtagarna gjorde det inom 2 veckor efter diagnosen . Även om konstupptagningen i detta program var högre än vad som rapporterats från andra områden i Thailand , föll det fortfarande under UNAIDS 90-90-90-målet.
vid Thai Red Cross AIDS Research Center (TRCARC) i Bangkok erbjuder läkare samma dag ART till deltagare som uppfyller behörighetskriterier, såsom uteslutning av aktiv tuberkulos, kryptokock meningit och andra opportunistiska infektioner. Samma dag Art accepterades och initierades av 89,5% av 3443 individer med nydiagnostiserad HIV mellan juli 2017 och April 2019 . Framgångar med att distribuera test-and-treat-program i Thailands stora städer måste emuleras i andra delar av landet för att fullt ut inse potentialen i denna HIV-förebyggande strategi.
diagnos och behandling vid akut HIV-infektion
ahi definieras som de första veckorna efter HIV-överföring, innan HIV-antikroppssvaret har utvecklats fullt ut. AHI kan diagnostiseras genom närvaron av HIV-RNA i blodet i frånvaro av HIV-antikroppar eller genom detektion av HIV-antikroppar genom känsliga tredje eller fjärde generationens antikroppstester medan mindre känsliga andra generationens antikroppstester och Western blot förblir icke-reaktiva eller obestämda . Användningen av nyare generationens HIV-testsatser som upptäcker både HIV-antigener och antikroppar har ökat känsligheten för att upptäcka de tidigaste faserna av HIV-infektion . I en studie i Thailand ökade tillsatsen av nukleinsyratestning till en HIV-screeningsalgoritm baserad på 4: e generationens enzymimmunanalys antalet ahi-diagnos från 12 till 17 per 10 000 testade prover .
sedan 2009 har den anonyma kliniken vid TRCARC screenat för AHI hos över 300 000 personer som presenterar för frivillig HIV-testning och över 600 har registrerat sig för omedelbar ART och longitudinell uppföljning i rv254/SEARCH010-kohorten (NCT00796146). Mediandurationen sedan uppskattad HIV-exponering var 19 (intervall: 3-61) dagar och 99% initierade ART inom 1 vecka efter ahi-diagnos .
Art-initiering under AHI, har visat sig begränsa storleken på HIV-reservoaren och för att bevara immunfunktionen . Studier utförda i rv254 / SEARCH010-kohorten har belyst andra fördelar med tidig behandling, såsom potentialen att förhindra eller begränsa tarminflammation och neurologisk försämring .
Virussuppressionshastigheter på ART
PLWH som är viralt undertryckta på ART erfarenhet förbättrade kliniska resultat jämfört med viremiska individer och kan inte överföra HIV. Av dessa skäl är att uppnå viral undertryckning en hörnsten i HIV-hanteringen och den tredje ”90” i UNAIDS 90-90-90-målen för att avsluta AIDS. Hoenigl et al. visade att virussuppression var snabb efter tidig ART-initiering i antingen AHI eller kronisk HIV-infektion, med mediantid till odetekterbar viremi 12 veckor (interkvartilt intervall, IQR: 4-24 veckor) i varje grupp . Vid TRCARC var PLWH som startade ART på dagen för HIV-diagnos 2,2 gånger mer benägna att undertryckas viralt jämfört med PLWH som startade ART senare efter diagnos . I rv254 / SEARCH010-kohorten nådde deltagare som startade ART under Fiebig stage i viral suppression i en median på 8 veckor (IQR: 4-12), medan alla andra Fiebig-stadier uppnådde virussuppression i en median på 12 veckor (IQR: 8-16), vilket visar en statistiskt signifikant skillnad i tid till virussuppression som gynnade tidigare ART-initiering även inom inställningen av akut infektion . Eftersom HIV är en kronisk sjukdom måste virusundertryckning upprätthållas livslångt, vilket för de flesta PLWH innebär att man tar daglig medicinering med strikt vidhäftning i årtionden. När ART startas under kronisk HIV-infektion har virologisk svikt rapporterats vara 10-20% vid 24 veckor . Virologiskt misslyckande är mindre vanligt hos individer som initierar ART under AHI, observerat hos endast 1,1% av 264 Thailändska PLWH vid 24 veckor .
mellan juli 2017 och April 2019, vid TRCARC i Bangkok 89.8% av HIV-infekterade personer på ART som fick virusbelastningstest undertrycktes viralt .
dessa resultat belyser framgångar för att uppnå virussuppression i Thailand när HIV har diagnostiserats, men det finns utrymme att förbättra. I Thailand visade de senaste uppgifterna att mer än 95% av PLWH kände till deras status, 72% var på ART och 62% undertrycktes viralt . Framgångsrika program för att främja HIV-testning och tidigare ART-initiering måste skalas upp rikstäckande för att uppnå UNAIDS 90-90-90-målen.
HIV-botemedel i Thailand
den pågående rv254/SEARCH010-kohorten i Bangkok har visat sig vara bördig grund för utveckling och genomförande av HIV-remissionsstudier, vilket visar att den lägre reservoarstorleken och bevarad immunfunktion hos individer som startar ART under akut infektion kan underlätta viral kontroll i frånvaro av ART. Studien har visat att genomförandet av observations-och interventionell forskning under perioden kring akut HIV-infektion är säker, genomförbar och acceptabel för deltagarpopulationer . Detta inkluderar forskning som involverar invasiva procedurer som ländryggspunktur och lymfkörtelbiopsi . Hittills har fyra kliniska prövningar av HIV-remission slutförts med kohorten som källpopulation (Tabell 1 och 2).
RV411 var en studie av analytisk behandlingsavbrott (ati) hos 8 deltagare som startade ART under det tidigaste stadiet av Ahi (Fiebig I) och behandlades i en median på 2,8 år. Efter ATI upplevde alla deltagare viral rebound över 20 kopior/mL vid en median av 26 (intervall 13-48) dagar. Denna enarmsstudie visade att mycket tidig ART ensam inte var tillräcklig för att kontrollera eller utrota HIV .
RV397 var en randomiserad, placebokontrollerad klinisk studie som utvärderade säkerheten och effekten av en i stort sett neutraliserande human monoklonal antikropp (VRC01) riktad mot HIV CD4-bindningsstället hos 18 vuxna som initierade ART under AHI . Deltagarna övervakades noggrant och startade om ART när plasma HIV RNA var över 1000 kopior/mL på två separata mätningar. VRC01 försenade blygsamt tiden till viral rebound, som inträffade vid en median på 14 dagar efter ATI i placebogruppen och 26 dagar efter ati i VRC01-gruppen (p = 0, 051). En VRC01-mottagare upprätthöll odetekterbart perifert HIV-RNA till och med Vecka 42. Denna randomiserade studie visade att VRC01 monoterapi var otillräcklig för att upprätthålla virussuppression hos de flesta individer, även i denna noggrant utvalda population .
i ett test av ”kick and kill”-strategin randomiserades 15 akutbehandlade deltagare för att få antingen ART ensam eller i kombination med vorinostat (ett latensomvandlingsmedel), maravirok (en inträdeshämmare) och hydroxiklorokin (en immunmodulator) . Vid vecka 10 stoppades alla mediciner och ATI började. Tid till viral rebound > 1000 kopior/mL, som inträffade vid en median på 22 dagar, skilde sig inte signifikant mellan interventions-och placebogrupperna. Inga förändringar observerades både i totalt HIV-DNA i perifera mononukleära blodceller (Pbmc), i T-celler och lösliga immunaktiveringsmarkörer. Dessutom förutsåg ART-varaktighet, totalt HIV-DNA i Pbmc, singelkopia HIV-RNA och CD4/CD8-förhållande inte tid till viral belastning.
RV405 var en randomiserad, placebokontrollerad studie av ett terapeutiskt vaccin med en Adenovirus typ 26 vector prime och modifierad vaccinia Ankara boost-kombination med mosaikinsatser hos HIV-infekterade vuxna som initierade ART under AHI. Totalt 26 deltagare inkluderades i det aktiva vaccinet (n = 17) och placebo (n = 9). Som i alla ati-studier övervakades deltagarna ofta och ART återupptogs när viral rebound upptäcktes . Studien visade att vaccinregimen var säker, väl tolererad och inducerade ett robust immunologiskt svar; men att det resulterade i endast en liten fördröjning i tiden till viral rebound efter ATI. Framtida studier kan undersöka terapeutiska vaccinregimer med tillsats av immunmodulatorer och olika immunogener.