verkningsmekanism för acetylkolin i hjärtat Hartzell, H. Criss Emory University, Atlanta, GA, USA

ryggradshjärtat kontraherar spontant, men kraften och frekvensen av contration ökas genom noradrenalin (NE) frisättning från sympatiska nerver och acetylkolin (ACh) släppt från parasympatiska nerver. Dessa sändare verkar på flera olika effektorsystem inklusive flera olika typer av jonkanaler i plasmamembranet, sarkoplasmatisk retikulum och proteiner i den kontraktila apparaten. Verkningsmekanismen för NE är relativt väl förstådd: ne ökar kontraktiliteten genom att stimulera adenylatcyklas som i sin tur aktiverar det cAMP-beroende proteinkinas som fosforylerar lämpliga effektorproteiner. De molekylära verkningsmekanismerna för ACh är å andra sidan mindre väl förstådda. Det övergripande målet med denna forskning kommer att fortsätta att vara att belysa de molekylära mekanismer som ligger till grund för neurala (särskilt parasympatiska) och hormonell kontroll av hjärtat. Vi skulle vilja förstå hur bindningen av ACh till receptorer överförs till olika effektorsystem, arten av ””””””””andra budbäraren”””””””” system invovled och rollen för vart och ett av effektorsystemen vid reglering av sammandragning. Under denna nästa 5-årsperiod planerar vi att fokusera starkt på reglering av trans-sarkolemmal kalciumström (ICA), eftersom denna ström spelar en central roll för att bestämma kraften i hjärtkontraktion. Dessutom kommer vi att fortsätta experiment på fosforylering av C-protein. Forskningen kommer att ta upp 4 specifika frågor. (1) Vilka är mekanismerna för cGMP-åtgärder på ICa? Vi har tidigare visat att intracellulär perfusion med cGMP minskar i Ca under vissa förhållanden, och vi har antagit att denna minskning medieras av ett cGMP-stimulerat fosfodiesteras. Denna hypotes kommer att testas i stor utsträckning. (2) Vilka är mekanismerna för ACH-åtgärder på ICa? Verkar ACh endast genom att hämma adenylatcyklas, eller finns det andra sätt att ach-verkan? (3) producerar ACh sina positiva inotropa effekter på hjärtat genom att stimulera fosfoinositidmetabolism och öka ICA? (4) kontrolleras ICA och C-protein och troponin-1 fosforylering samordnat? Förhoppningen är att dessa studier kommer att ge nya insikter i neural kontroll av hjärtfunktionen.